一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗皮肤病的药物组合物，尤其涉及一种含有盐酸萘替芬与选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索之一组分的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸萘替芬(简称萘替芬，Naiffifine)为丙烯胺类抗真菌药物，其特征是有较高的杀真菌治愈率和短期内较低的复发率，但在临床上有些皮肤真菌病常与皮炎和湿疹等分不清，造成误诊，影响治疗。
氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索等，均为肾上腺皮质激素类药，具有抗炎等作用，但无抑杀真菌作用，临床使用副作用较大，如降低其含量(或减少药剂用量)，副作用也明显减少。
我们发现盐酸萘替芬(简称萘替芬，Naiftifine)，加入一定量的选自氯氟舒松(哈西奈德，Halcincnide)、醋酸曲安奈德(简称曲安奈德，Triamcinoloni)、倍他米松(Betamethasone)、丙酸倍他米松(Beclometasone Dipropionate)、戊酸倍他米松(Beclometasone Valerate)和丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)之一的组分后，对大多数试验真菌有不同程度的增效作用，并且降低上述激素含量或减少药剂用量后，对皮炎和湿疹等仍有较好的作用或疗效更好。

发明内容
本发明的目的是提供一种治疗皮肤病药物复方盐酸萘替芬组合物，尤其是提供一种含盐酸萘替芬和选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一组分的药物组合物，克服了上述单一组分不能更有效治疗皮肤真菌感染、皮肤过敏、皮炎或湿疹等或真菌感染与皮肤过敏、皮炎和湿疹等同时患病的缺点，减轻了单独大量使用激素治疗皮炎和湿疹等较多较重的副作用。该组合物配制成各种临床使用的外用制剂，疗效显著，无明显副作用。
本发明的目的还在于提供上述药物组合物的制备方法及其应用。
本发明是通过以下技术方案来实现的一种治疗皮肤病的药物组合物，该药物组合物含有以下重量配比的成分0.3-3.0份盐酸萘替芬和0.005-0.50份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、含丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一组分。
优选含有0.5-2.0份盐酸萘替芬和0.01-0.20份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一组分。
最优选含有1.0份盐酸萘替芬和0.025份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一组分。
该药物组合物可以包括药物学上可用的辅料，如液体石蜡、凡士林、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、卡波姆、甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温80、聚乙二醇-400、司盘80、EDTA-2Na、乙醇和纯化水等皮肤外用药的常用辅料。
该药物组合物可以制备任何一种药剂学上所说的外用给药剂型，尤其是指软膏剂、乳膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、油剂、喷剂、洗剂、擦剂、涂剂或搽剂。
该药物组合物还可以包括药剂学上可用的杀菌抑菌防腐剂，如苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素或环丙沙星，以提高保存时间或增加抗细菌的效果。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤按上述重量比例称取盐酸萘替芬和氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索之一，并加入辅料，还可加入杀菌抑菌防腐剂，再依常规皮肤用药制备方法制备而成。
本发明有以下的效果和优点1)发明具有明显的协同作用和增效作用，利用二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在抗真菌方面具有协同作用和增效作用，并保留了醋酸曲安奈德、倍他米松和氯氟舒松的抗炎等作用。
2)疗效好，经过不同浓度配方抗菌作用的筛选，还发现盐酸萘替芬与氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索之一重量比在1∶0.025左右的比例范围，药物组合物的抗真菌作用较强。以二种药物上述比例为主成分，加辅料制成组合物乳膏，治疗豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌和犬小孢子菌疗效好。
3)可用于研制新的复方外用局部用药(如组合物乳膏剂、凝胶剂和溶液剂等)，治疗皮肤真菌或湿疹或皮炎等同时感染真菌的皮肤病。临床初步试验上述组合物乳膏，治疗数例这方面的病人，均获得满意的疗效。特别是降低激素含量后，在湿疹或皮炎等方面，均有较满意的疗效，副作用也减少(详见后面临床病例报告)。
本发明药物组合物的协同作用和增效作用的可以通过以下实验室药效学研究和临床病例报告来说明。
一、实验室药效学研究1.本发明药物组合物及其组分体外对几种常见致病(代表菌)的抗菌作用比较，体外实验筛选出有抑真菌作用的组合物各组分配比比例，证明本发明的药物组合物对真菌的抑菌作用及其最小抑菌浓度(MIC)明显较好。
1.1材料与方法1.1.1菌种真菌引自南京皮肤病研究所、北京医科大学附属一院皮肤科和空军总医院皮肤科。
1.1.2培养基真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由1％蛋白胨和2％葡萄糖等组成，pH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，pH为7。
1.1.3药液培养基的制备按盐酸萘替芬、醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松各种不同的比例配制。各配方先用1ml 95％乙醇溶解药物，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含毛癣菌105-106个或酵母样真菌103-104个。摇匀后放于28℃温箱内培养120-168小时，其中酵母样真菌48小时，观察结果。
1.1.4药效判断标准肉汤清亮同于药物空白对照管，为有抑杀菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑杀菌作用。
1.2实验结果1.2.1由盐酸萘替芬与氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索之一不同比例配伍体外对4株常见真菌的抑菌试验表明，盐酸萘替芬与氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索重量按(0.3～3.0)∶(0.005～0.50)配比的组合物最小抑菌浓度(MIC)较低，按(0.5～2.0)∶(0.01～0.20)配比的组合物作用较好，按1∶0.025配比的组合物最小抑菌浓度(MIC)低，抑菌作用强(见表1-4)。
表1 盐酸萘替芬与氯氟舒松按不同浓度配伍后体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用(测定最小抑菌浓度，mic)

注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表2 盐酸萘替芬与醋酸曲安奈德按不同浓度配伍后体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用(测定最小抑菌浓度，mic)

注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表3 盐酸萘替芬与倍他米松按不同浓度配伍后体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用(测定最小抑菌浓度，mic)

注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表4 盐酸萘替芬与丙酸氯倍他索按不同浓度配伍后体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用(测定最小抑菌浓度，mic)

注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
2.组合物及其组分乳膏对豚鼠皮肤局部感染真菌疗效比较，进一步证明组合物的抗菌作用增强2.1材料与方法组合物软膏及其组分-盐酸萘替芬和醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)、氯氟舒松、丙酸氯倍他索乳膏均为本所药化室配制，用0/W(油/水)剂型，赋形剂为液体石蜡、单硬脂酸甘油脂、白凡士林、甘油、司盘80、土温80和纯化水等配制。即用组合物乳膏、盐酸萘替芬乳膏、氯氟舒松乳膏、醋酸曲安奈德乳膏、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)乳膏、丙酸氯倍他索乳膏和赋形剂乳膏(无药空白霜)分别进行试验。
菌种选择豚鼠二种最易感染的真菌菌株-须癣毛癣菌和犬小孢子菌感染，菌珠由空军总医院皮肤科提供。
豚鼠(Dunkin-Hartley品系)白色，雄雌各半，体重250g左右，由空军总医院实验动物中心提供。动物房温度27-32℃，相对湿度65-75％。选择豚鼠的背面为感染区，每组10-15只分别用各种药物治疗。10只为空白霜对照，即观察感染的自然消长。每只豚鼠背面剃毛约3×4cm2，按常规方法人工感染真菌，至第5天局部感染明显形成，并经真菌镜检(后培养)证实后，才进行药物治疗，每感染处用药量0.15g，1次/天，连续2周。每2天进行一次真菌镜检和皮损观察。临床疗效评价标准为二级标准，1.治愈为皮损消退，镜检连续2次真菌阴性；2.无效为皮损未消退，镜检真菌阳性。
2.2实验结果2.2.1组合物及其组分乳膏对豚鼠皮肤局部感染须癣毛癣菌的疗效豚鼠皮肤局部感染须癣毛癣菌的豚鼠后，分别用组合物乳膏，即含1％盐酸萘替芬和0.025％氯氟舒松乳膏或含1％盐酸萘替芬和0.025％醋酸曲安奈德乳膏或含1％盐酸萘替芬和0.025％倍他米松乳膏或含1％盐酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索乳膏，以及单组分药，即1％萘盐酸替芬乳膏、0.025％氯氟舒松乳膏、0.025％醋酸曲安奈德乳膏、0.025％倍他米松乳膏、0.025％丙酸氯倍他索乳膏平行对照治疗，结果表明组合物乳膏组治疗效果最好(见表5-8)。一周治愈率分别经统计学处理，组合物乳膏组与其组分药乳膏组比较，差别显著(P＜0.01)。
2.2.2组合物及其组分乳膏对豚鼠皮肤局部感染犬小孢子菌的疗效豚鼠皮肤局部感染犬小孢子菌的豚鼠，也分别用组合物乳膏，即含1％盐酸萘替芬和0.025％氯氟舒松乳膏或含1％盐酸萘替芬和0.025％醋酸曲安奈德乳膏或含1％盐酸萘替芬和0.025％倍他米松乳膏或含1％盐酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索乳膏，以及单组分药，即1％萘盐酸替芬乳膏、0.025％氯氟舒松乳膏、0.025％醋酸曲安奈德乳膏、0.025％倍他米松乳膏、0.025％氯氟舒松乳膏、0.025％丙酸氯倍他索乳膏平行对照治疗，结果表明组合物乳膏组治疗效果最好(见表9-12)。一周治愈率分别经统计学处理，组合物乳膏组与其组分药乳膏组比较，差别显著(P＜0.01)。
表5 盐酸萘替芬和氯氟舒松组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较

注萘替芬和氯氟舒松乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％氯氟舒松。
表6 盐酸萘替芬和醋酸曲安奈德组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较

注萘替芬和曲安奈德乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％醋酸曲安奈德。
表7 盐酸萘替芬和倍他米松组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较

注萘替芬和倍他米松辱膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％倍他米松。
表8 盐酸萘替芬和丙酸氯倍他索组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较

注萘替芬和丙酸氯倍他索乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索。
表9 盐酸萘替芬和氯氟舒松组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较

注萘替芬和氯氟舒松乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％氯氟舒松。
表10 盐酸萘替芬和曲安奈德组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较

注萘替芬和曲安奈德乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％曲安奈德。
表11 盐酸萘替芬和倍他米松组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较

注萘替芬和倍他米松乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％倍他米松。
表12 盐酸萘替芬和丙酸氯倍他索组合物乳膏及其组分药乳膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较

注萘替芬和丙酸氯倍他索乳膏为组合物乳膏，含1％盐酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索。
3.本发明组合物对三种最常见的动物皮炎模型观察试验三种最常见的动物皮炎模型观察试验表明本发明组合物对由蛋清引起的小鼠足跖肿胀、二甲苯引起小鼠耳肿和生漆引起的大耳兔接触性皮炎动物模型能非常好的抑制和治疗作用。证明盐酸萘替芬分别与氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索合用在抗炎方面具有协同和增效作用。
具体试验如下3.1对蛋清性小鼠足跖肿胀的影响每只小鼠右后足跖分别涂抹药物，即由盐酸萘替芬和氯氟舒松不同浓度比例配制的复方氯氟舒松溶液、复方氯氟舒松中的组份药盐酸萘替芬和氯氟舒松溶液，以及生理盐水(对照组)，每次0.5ml溶液，1次/d，连续5d，于末次给药后1h，在小鼠右后足跖皮下注射10％的蛋清0.1ml左右致炎，致炎后1h、3h、5h用卡尺仪测量测量右后足跖厚度，共3次。以致炎后厚度减去致炎前厚度作为肿胀值，在同一时相进行组间t检验。结果表明由盐酸萘替芬和氯氟舒松不同浓度比例配制的复方氯氟舒松溶液各组均有抗蛋清性大鼠足跖肿胀作用(见表13)，在致炎后1-5小时测量的结果，即复方氯氟舒松溶液组中，其比例在0.5％-2％∶0.025％-0.2％之间都有较好的效果，比生理盐水对照组和相应浓度的单组份药氯氟舒松组抑制小鼠足跖肿胀的效果明显较强(p＜0.01)。说明复方中氯氟舒松的含量明显降低，也能达到较高浓度单组分药氯氟舒松的抗炎效果。证明盐酸萘替芬和氯氟舒松在抗炎方面具有协同和增效作用。并且盐酸萘替芬和氯氟舒松的配比为1％∶0.0025％时的抗炎效果与配比为1％∶0.1％的抗炎效果相当。
同样，盐酸萘替芬分别与醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索不同浓度的比例配制时，也有相同的作用(见表14-16)。
表13 盐酸萘替芬和氯氟舒松细合对蛋清性小鼠足跖肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表氯氟舒松。
(2)药物配比浓度盐酸萘替芬与氯氟舒松比例为1.0∶0.20时，药物不易溶解。
表14 盐酸萘替芬和醋酸曲安奈德组合对蛋清性小鼠足跖肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表醋酸曲安奈德。
表15 盐酸萘替芬和倍他米松组合对蛋清性小鼠足跖肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表倍他米松。
表16 盐酸萘替芬和丙酸氯倍他索组合对蛋清性小鼠足跖肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表丙酸氯倍他索。
3.2对二甲苯性小鼠耳肿胀的影响每只小鼠右耳壳两侧分别涂抹药物，即由盐酸萘替芬和氯氟舒松和不同浓度比例配制的复方氯氟舒松溶液、复方氯氟舒松中的组份药盐酸萘替芬和氯氟舒松溶液溶液，以及生理盐水(对照组)，每次0.3ml溶液，1次/d，连续3d，于末次给药后0.5h，在小鼠右耳壳两侧涂于0.03ml二甲苯致炎，并于涂致炎后1h处死动物，用直径8mm的角膜环钻取起耳壳一圆片，立即称重。试验药物动物与生理盐水组比较，重量小于30％者为有效，计入有效率内。同时比较复方氯氟舒松各浓度组及其组份药盐酸萘替芬溶液组和氯氟舒松溶液组的样品平均重量。结果表明由盐酸萘替芬和氯氟舒松不同浓度比例配制的复方氯氟舒松各组样品平均重量轻于生理盐水组和其组份药盐酸萘替芬溶液组和氯氟舒松溶液组(见表17)。特别是复方氯氟舒松中的组份药盐酸萘替芬和氯氟舒松的配比，其比例在1％∶0.025％-0.2％时，样品平均重量明显较轻(p＜0.01)，也就是说在这一范围比例的浓度配比，抑制小鼠由二甲苯引起耳肿胀的作用较强，抗炎效果都较好，其中盐酸萘替芬和氯氟舒松的配比为1％∶0.0025％时抑制小鼠耳肿胀的效果更明显。说明复方中氯氟舒松的含量明显降低，也能达到较高浓度单组分药氯氟舒松的抗炎效果。证明氯氟舒松和盐酸萘替芬在抗炎方面具有协同和增效作用。
同样，盐酸萘替芬分别与醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索不同浓度的比例配制时，也有相同的作用(见表18-20)。
表17 盐酸萘替芬和氯氟舒松溶液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表氯氟舒松。
(2)药物配比浓度盐酸萘替芬与氯氟舒松比例为1.0∶0.20时，药物不易溶解。
(3)小鼠左耳壳样品(正常对照)重量为12.9±3.65。
表18 盐酸萘替芬和醋酸曲安奈德溶液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表醋酸曲安奈德。
表19 盐酸萘替芬和倍他米松溶液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表倍他米松。
表20 盐酸萘替芬和丙酸氯倍他索溶液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注(1)药物配比浓度(％)中的a代表盐酸萘替芬，b代表丙酸氯倍他索。
3.3对生漆诱导大耳兔过敏性接触性皮炎的疗效日本大耳兔34只取背两侧对称区进行脱毛，先用剪刀剪去长毛，然后用脱毛剂脱去短毛，面积约2cm×2cm各一块，并用温水洗去脱毛剂，编号1～66。脱毛24h后用棉签沾取少许生漆在脱毛区中心涂一薄层进行造模，范围均1cm×1cm，5min后用汽油棉球洗去生漆。48小时内，造模区皮肤出现不同程度的红斑和水肿。造模48h后，68处造模区(患皮炎处)随机分成7组进行治疗，试验组，即不同浓度比例配制的复方氯氟舒松溶液组4组，每组10个区；单组分药盐酸萘替芬溶液组和氯氟舒松溶液组组各10个区，生理盐水组(对照组)8个区。被试样品和生理盐水分别涂抹各区，每次0.1ml，每天上下午各一次，连用4d。第5d观察结果。疗效标准为痊愈水肿红斑消失，接近正常皮肤颜色。好转水肿消失，60％红斑消失。无效红斑水肿改变不明显，并有溃烂现象。有效数痊愈数加好转数。
结果表明生漆涂摸兔皮肤后，动物主要表现为不安、乱抓现象，局部起初表现为散在小红点，随后融合成片状的红斑，并明显高出周围正常皮肤，提示有水肿存在。其病变性质与人类接触生漆发生过敏性接触性皮炎是相似的。在用药4d后，第5d的观察结果表明，生理盐水组效果不明显，有些还有加重现象，但复方氯氟舒松溶液各组都有效，其治疗有效数均为100％(见表21)。并且复方氯氟舒松溶液各组与其组分药0.1％氯氟舒松溶液组和1％盐酸萘替芬溶液组治疗有效数有显著的差异(P＜0.01)，痊愈数与其组分药0.1％氯氟舒松溶液和1％盐酸萘替芬溶液有非常显著的差异(P＜0.01)。证明盐酸萘替芬和氯氟舒松组成复方后，对生漆引起的接触性皮炎，有协同和增效作用。其中盐酸萘替芬和氯氟舒松的配比为1％∶0.0025％时的抗炎效果更明显。说明复方中氯氟舒松的含量明显降低，也能达到较高浓度单组分药氯氟舒松的治疗皮炎的效果。证明氯氟舒松和盐酸萘替芬在治疗过敏性接触性皮炎方面具有协同和增效作用。
表21 复方氯氟舒松溶液治疗兔生漆诱导过敏性接触性皮炎的疗效

注复方氯氟舒松溶液1组含盐酸萘替芬和氯氟舒松浓度比例为1％∶0.025％复方氯氟舒松溶液2组含盐酸萘替芬和氯氟舒松浓度比例为1％∶0.1％
复方氯氟舒松溶液3组含盐酸萘替芬和氯氟舒松浓度比例为2％∶0.025％复方氯氟舒松溶液4组含盐酸萘替芬和氯氟舒松浓度比例为2％∶0.1％二、临床病例报告本发明组合物，即盐酸萘替芬与氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索按0.3～3.0∶0.005～0.5重量配比配制而成的皮肤用药药剂，对治疗皮肤真菌感染、皮肤过敏、皮炎和湿疹或真菌感染与皮炎和湿疹同时患病，具有较好的治疗效果。尤其按1.0∶0.025重量配比配制而成的皮肤外用药剂，或在此基础上加入抗菌防腐剂醋酸氯己定或环丙沙星，疗效显著。
例1.刘××，男性，28岁，因右颈部皮损伴痒2周就诊，真菌镜检阳性，诊断为体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予本发明组合物凝胶外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。未见有明显的副作用。
例2.米××，男性，20岁，因右腰部皮损伴痒一月就诊，诊断为湿疹。治疗前症状和体征明显，遂给予本发明组合物乳膏治疗，连用2周，第3周症状和体征消失，临床痊愈。未见有明显的副作用。
例3.吉××，男性，20岁，因左上手部皮损伴痒2月就诊，诊断为皮炎和真菌感染。治疗前症状和体征明显，遂给予本发明组合物霜剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，临床痊愈。未见有明显的副作用。
例4.程××，男性，18岁，因前胸背部皮损伴痒1年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予本发明组合物溶液治疗，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。未见有明显的副作用。
例5.金××，男性，25岁，因双小腿皮损伴痒2年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为湿疹和真菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，遂给予本发明组合物喷剂治疗，连用4周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检为阴性；第5周临床痊愈。未见有明显的副作用。
例6.毛××，女性，40岁，因双小腿部皮损伴痒2年而就诊，诊断为神经性皮炎，遂给予本发明组合物擦剂治疗，连用2周，第3周停药时症状和体征消失，临床判为治愈。未见有明显的副作用。
例7.郝××，男性，38岁，因双肩部皮损伴痒2月而就诊，诊断为真菌感染(体癣)和皮炎。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予本发明组合物乳膏治疗，连用2周，第3周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。未见有明显的副作用。
例8.汪××，男性，35岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日病情加重就诊，诊断为趾间型足癣。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌。遂给予本发明组合物喷剂治疗，连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。未见有明显的副作用。
例9.金××，男性，25岁，因双小腿皮损伴痒2年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为湿疹和真菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，遂给予本发明组合物洗剂治疗，连用4周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检为阴性；第5周临床痊愈。未见有明显的副作用。
例10.张××，男性，25岁，因双股部内侧皮损伴痒2月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予本发明组合物酊剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均阴性，临床痊愈。未见有明显的副作用。
例11.齐××，女，35岁，因双足部皮损老化伴痒2年就诊，真菌镜检阳性，诊断为足癣和皲裂，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予本发明组合物搽剂外用，连用4周，第5周临床和真菌学痊愈。未见有明显的副作用。
例12.黄××，男性，20岁，因双股部内侧皮损伴痒3月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予本发明组合物涂剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。未见有明显的副作用。
例13.时××，男性，29岁，因左小腿内侧皮损伴痒6月而就诊，真菌培养为阴性，诊断为皮炎。治疗前症状和体征明显，遂给予本发明组合物溶剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，临床痊愈。未见有明显的副作用。未见复发。
例14.周××，女，45岁，因腰腿皮损拌痒2年，就诊诊断为慢性湿疹，治疗前症状和体征明显。遂给予本发明组合物凝胶外用，连用4周，第5周临床痊愈。未见有明显的副作用。未见复发。
例15.尹××，男性，30岁，因双肩部外侧皮损伴痒3月而就诊，诊断为神经性皮炎。治疗前症状和体征明显，真菌培养为阴性。遂给予本发明组合物乳膏治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，临床痊愈。未见有明显的副作用。
具体实施例方式
实施例1本发明药物乳膏剂按1.0∶0.025的配方比例称取盐酸萘替芬1.0克、氯氟舒松0.025克，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为液体石蜡10克、单硬脂酸甘油脂10克、白凡士林10克、甘油10ml，司盘801.5克、土温-80 3.5ml，加防腐剂醋酸氯己定0.3克，余量纯化水配制成乳膏剂100克。
实施例2本发明药物凝胶剂按1.0∶0.05的配方比例称取盐酸萘替芬1.0克、氯氟舒松0.05克，加少量乙醇溶解，加卡波姆2％、丙二醇20ml、聚乙二醇-400 5克，EDTA-2Na0.1克，吐温-80 3ml，三乙醇胺0.6ml，余量配制而成凝胶剂100g。
实施例3本发明药物溶液剂按0.5∶0.01的配方比例称取盐酸萘替芬0.5克、丙酸氯倍他索0.01克，加乙醇20ml，甘油20ml和余量纯化水配制而成喷剂100ml。
实施例4本发明药物软膏剂按2.0∶0.1配方比例称取盐酸萘替芬2.0克、倍他米松0.1克，先用少量乙醇溶解，用W/0剂型，赋形剂为白凡士林15克、十八醇2克、硬脂酸5克、单硬脂酸甘油脂2克、甘油10ml，三乙醇胺0.8ml和防腐剂新霉素0.3克，余量纯化水配制成乳膏剂100克。
实施例5本发明药物溶液剂按0.5∶0.1配方比例称取盐酸萘替芬0.5克、醋酸曲安奈德0.1克，加乙醇20ml，丙二醇20ml，余量纯化水配制而成溶液剂100ml。
实施例6本发明药物酊剂按2.0∶0.01的配方比例称取盐酸萘替芬2.0克、醋酸曲安奈德0.01克，加乙醇40ml，丙二醇20ml，10ml甘油和余量纯化水配制而成酊剂100ml。
实施例7本发明药物油剂按1.0∶0.1的配方比例称取盐酸萘替芬1.0克、戊酸倍他米松0.1克，乙醇30ml，甘油40ml和余量纯化水配制而成油剂100ml。
实施例8本发明药物喷剂按0.8∶0.1的配方比例称取盐酸萘替芬0.8克、丙酸氯倍他索0.1克，防腐剂醋酸氯己定0.3克，加乙醇20ml，甘油20ml和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例9本发明药物霜剂按1.2∶0.08的配方比例称取盐酸萘替芬1.2克、氯氟舒松0.08克，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为凡士林15克、十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、甘油20ml，三乙醇胺1.5ml和防腐剂苯甲酸1克，余量纯化水配制成霜剂100克。
实施例10本发明药物洗剂按1.5∶0.05配方比例称取盐酸萘替芬1.5克、倍他米松0.05克，防腐剂环丙沙星0.3克，先用少量乙醇溶解，甘油20ml，丙二醇10ml和余量纯化水，常规方法配制成洗剂100ml。
实施例11本发明药物擦剂按0.5∶0.02的配方比例称取盐酸萘替芬0.5克、醋酸曲安奈德0.02克，加乙醇20ml，甘油20ml和余量蒸馏水配制而成洗剂100ml。
实施例12本发明药物凝胶剂按3.0∶0.3的配方比例称取盐酸萘替芬3.0克、丙酸氯倍他索0.3克，加少量乙醇溶解，加入卡波姆1.5％、丙二醇20g、聚乙二醇-400 10克，EDTA-2Na 0.1克，吐温-80 3ml，三乙醇胺0.6ml，余量纯化水配制而成凝胶剂100g。
实施例13本发明药物涂剂按1.0∶0.5的配方比例称取盐酸萘替芬1.0克，氯氟舒松0.5克，加乙醇40ml溶解，丙二醇10ml和余量蒸馏水配制而成涂剂100ml。
实施例14本发明药物搽剂按0.3∶0.4的配方比例称取盐酸萘替芬0.3克，丙酸倍他米松0.4克，加乙醇30ml溶解，甘油10ml和余量为纯化水配制而成擦剂100ml。
实施例15本发明药物喷剂按0.5∶0.005的配方比例称取盐酸萘替芬0.5克、氯氟舒松0.005克，加乙醇20ml，丙二醇20ml和余量纯化水配制而成喷剂100ml。
权利要求
1.一种治疗皮肤病的药物组合物，该药物组合物含有以下重量配比的成份0.3-3.0份盐酸萘替芬和0.005-0.50份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索六者任意之一的组分。
2.根据权利要求1所述治疗皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量配比为0.5-2.0份盐酸萘替芬和0.01-0.20份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索六者任意之一的组分。
3.根据权利要求1所述治疗皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量配比为1.0份盐酸萘替芬和0.025份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、含丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索六者任意之一的组分。
4.根据权利要求1所述治疗皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为软膏剂、乳膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、油剂、喷剂、洗剂、擦剂、涂剂或搽剂。
5.根据权利要求4所述治疗皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有下述辅料液体石蜡、凡士林、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、卡波姆、甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温80、聚乙二醇-400、司盘80、EDTA-2Na、乙醇或纯化水。
6.根据权利要求1所述治疗皮肤病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括药剂学上常用的杀菌抑菌防腐剂。
7.根据权利要求6所述治疗皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述杀菌抑菌防腐剂为苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素和环丙沙星。
8.一种制备权利要求1治疗皮肤病的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤按重量配比称取盐酸萘替芬与氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索之一，加入辅料，依常规皮肤外用药的制备方法制备即得。
9.权利要求1-7任意一项药物组合物在制备治疗皮肤病药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征是所述的皮肤病为皮肤真菌感染、或皮肤过敏、或皮炎、或湿疹；皮炎或湿疹合并真菌感染。
全文摘要
本发明公开了一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法。该药物组合物含有以下重量配比的成分0.3－3.0份盐酸萘替芬，0.005－0.50份的选自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松、戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索之一组分。该药物组合物可以制成各种皮肤外用药制剂。该药物组合物克服了其中所含有的单一组分不能更有效治疗皮肤真菌感染、皮炎和湿疹等或真菌感染与皮炎、湿疹等同时患病的缺点，降低和减轻了单独大剂量使用激素治疗皮炎和湿疹等病所引起的较多较重的副作用。其组合物制成的制剂临床疗效显著，无明显副作用。
文档编号A61P31/00GK1813771SQ20051012765
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月7日 优先权日2004年12月8日
发明者黄家章, 黄声德 申请人:北京亚科希药物研究所