专利名称：治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法和应用，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病心绞痛是中老年人的常见病、多发病。系指冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。属于中医的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范畴。本病常反复发作，缠绵难愈，严重危害着人们的身体健康。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如专利申请号为95101731、名称为“复方三七制剂”的专利申请技术，它用于治疗心脑血管方面的疾病；但是它的药物配比范围过于宽泛，许多至关重要的基础实验研究都缺乏没有最佳药对、没有最佳配伍比例阈、没有提取物的制备工艺、没有详细的制剂工艺，根本无法指导实际生产应用。对于治疗疾病的药物制剂，对药物配伍必须本着非常严谨和科学的态度，经过大量药理药效实验筛选合理的、有创造性的、最佳的配伍组方、配伍比例，否则产品的疗效和应用得不到任何保证，有的甚至会导致不可想象的后果。而且，该专利申请提供的组方中三七、灯盏细辛、银杏之间是否有一最佳组合、最佳配比，尚有疑问，进一步探讨这药对的药理作用机制，优选最佳比例，进而引申到方剂的配伍研究、产品制剂的工艺研究是十分必要的。特别是对于注射剂而言，其安全性要求高于口服制剂，提取物的精制工艺直接关系到成品的澄明度、稳定性，只有高质量的原料才能得到质量稳定的成品。另外，本申请人经过研究发现，提取物或有效成分不能完全代替药材，功效上会有一定的差别。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用灯盏细辛三七配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化瘀、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的按照重量百分比计算，它是由灯盏细辛1～99％和三七99～1％和适当的辅料制作而成。
优选为按照重量百分比计算，它是由灯盏细辛20～80％和三七80～20％和适当的辅料制作而成。
准确的说按照重量百分比计算，它是由三七60％与灯盏细辛40％和适当的辅料制作而成。
所述组方中的三七与灯盏细辛可以是药材或者是由相应比例药材制备得到的提取物，其中灯盏细辛提取物可以是灯盏细辛醇提取物、灯盏细辛水提取物、灯盏细辛水提醇沉提取物、灯盏细辛半仿生提取物、灯盏细辛超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；三七提取物可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
制剂中含有黄酮类成分和皂苷类成分，以重量百分比计算，注射剂中黄酮类成分和皂苷类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的25％。灯盏细辛提取物可以是总黄酮有效部位，三七提取物可以是总皂苷有效部位。
所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法取三七药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得三七粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七精提物；取灯盏细辛药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得灯盏细辛粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得灯盏细辛精提物，将灯盏细辛粗提物或精提物与三七粗提物或精提物混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入4-10倍体积50-80％乙醇回流提取1-4次，每次0.5-3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1-5倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液以0.3-0.8ml/g药材.min的速度过D-101型大孔吸附树脂，用1-10倍树脂体积水和1-6倍树脂体积5-15％乙醇冲洗杂质，然后用1-7倍树脂体积的30-70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮1～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，用1～10倍水和1～5倍5～20％乙醇冲洗，再用1～8倍40～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用7倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用6倍量水和3倍量5％乙醇洗脱，再用5倍量60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物和120g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
所述制剂中的葡萄糖或氯化钠静脉输液这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得。
所述制剂中的注射用无菌粉末这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得。
所述制剂中的注射用无菌粉末还可以这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为65℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得。
所述的制剂用于制备治疗缺血性脑中风疾病的药物。
所述的制剂用于制备治疗冠心病心绞痛疾病的药物。
所述的制剂用于制备治疗心功能不全疾病的药物。
所述的制剂用于制备治疗中风后遗症疾病的药物。
所述的制剂用于制备治疗肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病的药物。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为灯盏细辛、三七，最佳配伍比例为三七60％与灯盏细辛40％。结果与“复方三七制剂”的申请有着极大的差异和不同。此外，将药物的有效成分组方与药材入药的组方进行了对比实验，结果表明药材入药的组方疗效更为理想。而且，采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验；实验例1处方研究1.1不同配方药效学比较研究犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬35只分为7组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏/三七组简称灯七(20/80；模型给药；1.31g/kg)；银杏/三七组简称银七(20/80；模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七/银杏组简称灯七银(10/10/80；模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
各给药组对犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影响(心外膜心电图标测％)
由实验结果可知，犬急性心肌缺血的影响显著的有效配伍为灯盏细辛与三七。
1.2对不同配比药效学比较研究犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬分组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏/三七1/99组简称1/99组(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七15/85组简称15/85(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七18/82组简称18/82(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七20/80组简称20/80(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七30/70组简称30/70(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七40/60组简称40/60(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七50/50组简称50/50(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七60/40组简称60/40(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七80/20组简称80/20(模型给药；1.31g/kg)；灯盏/三七99/1组简称99/1(模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
各给药组对犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影响(心外膜心电图标测％)
由实验结果可知，灯盏细辛、三七最佳配伍比例为灯盏细辛40％与三七60％。
1.3有效成分与药材入药对比犬急性心肌缺血的影响选健康成年犬分组，每组5只，采用冠脉左前降支结扎法造成急性心肌缺血模型，模型组(既穿线又结扎；生理盐水22ml/kg)；灯盏花素/三七皂苷40/60组(简称1组，模型给药；1.31g/kg)；灯盏细辛/三七40/60组(简称2组，模型给药；1.31g/kg)；阳性对照消心痛组简称消心痛(模型给药；0.34mg/kg)。于给药后30、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜心电图。
各给药组对犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影响(心外膜心电图标测％)
由实验结果可知，灯盏细辛、三七药材入药疗效更为理想。
实验例2工艺研究本申请人进行了不同提取精制方法比较研究，结果表明本发明采用的工艺合理可行，疗效更好。
工艺1取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用7倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，加入4倍体积水溶解，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用6倍量水和3倍量5％乙醇洗脱，再用5倍量60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀。
工艺2取灯盏细辛药材，加8倍量水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度50℃时1.09～1.11，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃时1.10～1.12，用盐酸调pH值至2.5，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值3～4，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为50％，第二次使含醇量为80％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀。
工艺3取灯盏细辛药材，加8倍量水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度50℃时1.09～1.11，加入等体积乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂浓缩至相对密度50℃时1.10～1.12，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，加入等体积水饱和正丁醇萃取4次，合并正丁醇液，减压回收溶剂浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀。
工艺4取灯盏细辛药材，加8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压回收乙醇浓缩至相对密度50℃时1.09～1.11，加入3倍量水加热溶解，滤过，滤液减压浓缩至相对密度50℃时1.10～1.20，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇至60℃相对密度为1.05～1.15，加入4倍体积水溶解，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀。
对急性血瘀大鼠血液流变性的影响大鼠60只，雌雄各半，体重270±20g连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。
结果表明，工艺路线1得到的提取物改善血液流变性的作用最强。
实验例3注射剂成型工艺研究3.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，本发明产品三七皂苷、黄芪皂苷为主要起效成分之一，因易水解致使药品不稳定，其药效降低，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。结果表明，7.0-7.5的PH值范围最合理。
3.2pH值对冻干粉针的影响
结果表明，本发明合理的ph值范围为7.0-7.5，产品质量良好。
3.3成品可测成分与总固体量的关系
通过对三批样品的检测，可测成分平均占总固体量的＞25％，符合“中药新药研究的技术要求”中有关中药注射液研究技术要求。
实验例4制剂药效学实验大鼠冠状动脉结扎引起心肌梗死的影响取雄性Wistar大鼠40只，随机分为4组，即假手术对照组、模型对照组、本发明口服液0.3g/kg组、本发明注射剂0.3g/kg组，每组10只，各组分别给药，每日1次连续3天。末次给药后1h，以戊巴比妥麻醉，气管插管，人工呼吸。于第3～4肋间开胸，距冠状动脉出口5mm处结扎冠状动脉左前降支，造成闭塞性冠脉区心肌梗死。于4h后用电磁流量计测定冠状动脉血流量，并测定梗死区面积百分比。结果见下表，用药组的冠脉流量显著增加，并且梗死区面积明显减小。
对大鼠冠状动脉结扎后冠状动脉血流量以及梗死面积的影响
由实验结果可知，本发明药物制剂对冠状动脉闭塞引起心肌缺血情况可以显著增加冠脉流量，并明显减小心肌梗死区面积。
具体的实施方式本发明的实施例1称取灯盏细辛400g 三七600g取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用7倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用6倍量水和3倍量5％乙醇洗脱，再用5倍量60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加入120g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理盐水溶解后使用，以重量百分比计算，注射剂中黄酮类成分和皂苷类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的25％。
本发明的实施例2称取灯盏细辛400g 三七600g取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积60％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用6倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加6倍量水煎煮1次2小时，提取液滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用10倍量水和1倍量10％乙醇洗脱，再用6倍量50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例3称取灯盏细辛400g 三七600g取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积50％乙醇回流提取4次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入5倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用5倍量水和4倍量15％乙醇洗脱，再用5倍量70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4称取灯盏细辛400g 三七600g
取灯盏细辛药材，加8倍量水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度50℃时1.09～1.11，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃时1.10～1.12，用盐酸调pH值至2.5，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值3～4，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为50％，第二次使含醇量为80％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例5称取灯盏细辛400g 三七600g取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过聚酰胺柱，用10倍量水和4倍量20％乙醇冲洗杂质，然后用8倍量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.15，加入4倍量水溶解滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用8倍量水和3倍量10％乙醇洗脱，再用5倍量80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，取灯盏细辛提取物、三七提取物，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为65℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例6称取灯盏细辛600g 三七400g灯盏细辛加5倍量水煎煮0.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩，加乙醇使含醇量达30％，不断搅拌，静置6小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩，用盐酸调pH值，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮0.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入乙醇醇沉1次，每次使含醇量为50％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加入7％的交联聚维酮PVPP和2％甘露醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例7称取灯盏细辛200g 三七800g灯盏细辛加12倍量水煎煮5次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩，加乙醇使含醇量达80％，不断搅拌，静置24小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩，用盐酸调pH值2.5～3.5，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值5～6，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮5次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入乙醇醇沉3次，每次使含醇量为90％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，将与主药比例是1.5∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距5～7cm，滴速35～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，包装，即得滴丸剂。
本发明的实施例8称取灯盏细辛800g 三七200g灯盏细辛加10倍量水煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩，加乙醇使含醇量达60％，不断搅拌，静置24小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩，用盐酸调pH值2～3，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值5～6，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮5次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入乙醇醇沉3次，每次使含醇量为90％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入硫酸钙，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入微晶纤维素，以及按主药∶辅料＝5∶1的交聚维酮，混和均匀，用60％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例9称取灯盏细辛10g 三七990g
灯盏细辛加5倍量水煎煮0.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩，加乙醇使含醇量达30％，不断搅拌，静置8小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩，用盐酸调pH值，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加6倍量水煎煮0.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入乙醇醇沉2次，使含醇量为50％和70％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加入3倍量淀粉，0.8％的甜菊甙，2％的微晶纤维素，用适量聚乙烯吡咯烷酮k30的醇溶液制软材，制粒，70℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例10称取灯盏细辛990g 三七10g灯盏细辛加5倍量水煎煮1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩，加乙醇使含醇量达50％，不断搅拌，静置6小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩，用盐酸调pH值，保温，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至pH值，真空干燥，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入乙醇醇沉1次，使含醇量为50％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加入等量的淀粉，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例11称取灯盏细辛总黄酮20g 三七总皂苷10g将灯盏细辛总黄酮与三七总皂苷混合均匀，加入适量注射用水溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，按体积加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例12称取灯盏细辛提取物40g 三七提取物60g将灯盏细辛提取物(含黄酮类成分38％)与三七提取物(含皂苷类成分65％)混合均匀，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.4％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-20℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度4小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。
以上实施例中的灯盏细辛、三七可以用市售的(购于云南玉溪万方天然药物有限公司等单位)或按本发明方法制得的灯盏细辛提取物、三七提取物，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等等。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它是由灯盏细辛1～99％和三七99～1％和适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它是由灯盏细辛20～80％和三七80～20％和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它是由三七60％与灯盏细辛40％和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于所述组方中的三七与灯盏细辛可以是药材或者是由相应比例药材制备得到的提取物，其中灯盏细辛提取物可以是灯盏细辛醇提取物、灯盏细辛水提取物、灯盏细辛水提醇沉提取物、灯盏细辛半仿生提取物、灯盏细辛超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；三七提取物可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照权利要求1～4任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
6.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于制剂中含有黄酮类成分和皂苷类成分，以重量百分比计算，注射剂中黄酮类成分和皂苷类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的25％。
7.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂，其特征在于灯盏细辛提取物是总黄酮有效部位，三七提取物是总皂苷有效部位。
8.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取三七药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得三七粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七精提物；取灯盏细辛药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得灯盏细辛粗提物，或在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得灯盏细辛精提物，将灯盏细辛粗提物或精提物与三七粗提物或精提物混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
9.按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入4-10倍体积50-80％乙醇回流提取1-4次，每次0.5-3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1-5倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液以0.3-0.8ml/g药材.min的速度过D-101型大孔吸附树脂，用1-10倍树脂体积水和1-6倍树脂体积5-15％乙醇冲洗杂质，然后用1-7倍树脂体积的30-70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加6～12倍量水煎煮1～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，用1～10倍水和1～5倍5～20％乙醇冲洗，再用1～8倍40～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
10.按照权利要求9所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用7倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七药材，粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用6倍量水和3倍量5％乙醇洗脱，再用5倍量60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇浓缩至60℃相对密度为1.05～1.15，真空干燥得三七提取物，将灯盏细辛提取物与三七提取物混合均匀，加辅料制成不同的制剂。
11.按照权利要求8、9或10所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物和120g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
12.按照权利要求8、9或10所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
13.按照权利要求8、9或10所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的葡萄糖或氯化钠静脉输液这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得。
14.按照权利要求8、9或10所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌粉末这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为1.5小时；第三阶段继续降温至～40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为12～15小时，保持35℃以上干燥2小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得。
15.按照权利要求8、9或10中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌粉末还可以这样制备取灯盏细辛提取物、三七提取物，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为65℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得。
16.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的应用，其特征在于所述的制剂用于制备治疗缺血性脑中风疾病的药物。
17.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的应用，其特征在于所述的制剂用于制备治疗冠心病心绞痛疾病的药物。
18.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的应用，其特征在于所述的制剂用于制备治疗心功能不全疾病的药物。
19.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的应用，其特征在于所述的制剂用于制备治疗中风后遗症疾病的药物。
20.如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂的应用，其特征在于所述的制剂用于制备治疗肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病的药物。
全文摘要
本发明是一种治疗心脑血管疾病的复方灯盏制剂及其制备方法和应用，它是由灯盏细辛1～99％和三七99～1％和适当的辅料制作而成的，得到的产品能起到活血化瘀、通脉舒络、改善血循环和代谢作用；可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等有较好的疗效；本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用；本发明提供的制备方法简单、科学、可行；采用大孔树脂除杂的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
文档编号A61K9/08GK1768772SQ20051020060
公开日2006年5月10日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司