改善脂蛋白的种类分布和抑制HMG－CoA还原酶的制作方法

专利名称：改善脂蛋白的种类分布和抑制HMG－CoA还原酶的制作方法
1、发明领域本发明涉及了利用海巴戟(morinda citrifolia L.)改善脂蛋白的种类分布、降低低密度脂蛋白胆固醇水平、降低通过肠道上皮对脂肪酸的吸收以及在活生物体内抑制HMG-CoA还原酶的方法和组合物。
2、发明背景和相关文献胆固醇是在脊椎动物的身体组织和血浆中发现的一种脂类。可以在脑、脊髓和肝脏中发现高浓度的胆固醇。肝脏是胆固醇生物合成最重要的位置，尽管其它位置包括肾上腺和生殖器官也可以合成。胆固醇在水中的不溶性是动脉粥样硬化发生的因素，动脉粥样硬化是由于胆固醇和其它脂类的斑块在主血管内部病理性沉积引起的、与冠状动脉疾病相关的病症。
最近的研究显示，相对丰富的、可以结合胆固醇的脂蛋白可能是胆固醇在血管内逐渐增加的真正原因。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇运载出血流以排泄，而低密度脂蛋白(LDL)则将其运回系统中以备各种体细胞的使用。研究人员相信，血流中的HDL和LDL的水平可能至少与胆固醇的水平同样重要，现在在确定心脏病的风险时对两者都进行测定。
维持血液中健康的胆固醇水平对于许多活的生物包括人类的健康来说都是非常重要的。胆固醇的合成可以被一类被称为抑制素的化合物有效地阻断。抑制素是HMG-CoA还原酶的高效的竞争性抑制剂(Ki＜1nM)，上述还原酶是胆固醇生物合成途径中的关键控制点。HMG-CoA还原酶专门负责胆固醇的合成。抑制HMG-CoA还原酶降低了胆固醇的过量生产。在许多使用了抑制素和胆盐重吸收抑制剂的病人中，血浆胆固醇的水平降低了50％。HMG-CoA还原酶抑制剂被广泛用于在患有动脉粥样硬化的人中降低血浆胆固醇浓度，动脉粥样硬化是工业化社会中死亡的主导原因。
1998年的一项研究报道了HMG-CoA还原酶抑制剂通过内皮一氧化氮合成酶防止了中风。对缺血性中风的治疗目前限于能够阻断凝结级联过程以便在动脉内不形成斑的预防性药剂。动脉内部斑的形成减少了动脉的体积并限制了血液的流动，因此将血压增加到了不正常的水平。该项研究第一次显示了HMG-CoA还原酶抑制剂是降低胆固醇、从而防止脑损伤的试剂，它们发挥作用是通过一种尚未鉴定的机制，其中包含了内皮一氧化氮合成酶(eNOS)的选择性上调。使用HMG-CoA还原酶抑制剂的预防性治疗在胆固醇水平正常的小鼠中增加了脑部血流，因此减小了脑部梗塞的大小，并最终改善了神经功能。该研究断定HMG-CoA还原酶抑制剂提供了一种预防性的治疗策略，用于在脑部缺血(由于阻碍了动脉血的流入而引起的局部组织贫血)过程中增加血流量和减少脑部损伤。
2003年的另一项研究报道了HMG-CoA还原酶抑制剂对心血管疾病的影响。该研究发现HMG-CoA还原酶抑制剂通过阻断HMG-CoA还原酶的作用降低了循环LDL胆固醇的水平。在几个临床试验中，除了降低胆固醇的好处外还发现了下列好处血管反应性、体内动态平衡、斑块稳定性的改善，减少促炎性事件例如单核细胞附着和浸润的减少。这些好处说明了为什么抑制素能够帮助治疗或防止心血管疾病。
市场上已经设计了许多类型的抑制素用于抑制HMG-CoA还原酶。有些药物是合成的，有些是从天然来源衍生的，例如从真菌来源衍生的。抑制素或HMG-CoA还原酶抑制剂的一些例子包括Lovastatin(洛弗斯特丁)，使用商标名MEVACORTM进行销售；Simvastativ，使用商标名ZOCORTM进行销售；Pravastatin，使用商标名PRAVACHOLTM进行销售；Fluvastatin，使用商标名LESCOLTM进行销售；以及Atorvastatin，使用商标名LIPITORTM进行销售。
正如前面指出的，抑制素对人体有许多有益的影响。但是正如许多药物一样，抑制素也有许多已知的不希望有的副作用。例如，现有的抑制素的一些常见副作用包括肌肉触痛或疼痛、无法解释的肌肉痛、全身不适、疲乏和虚弱、发烧、虚弱以及类似流感的疾病。此外，抑制素一般不推荐给患有肝脏疾病、怀孕或计划怀孕、哺乳、或每天饮用超过1-2瓶酒精饮料的人使用。
2002年，报道了高半胱氨酸诱导了HMG-CoA还原酶的未被调节的表达，从而增加了体内的胆固醇生产。因此，高半胱氨酸抑制了一氧化氮的产生。给药抑制素或抑制素类的药物减少了胆固醇的合成，改善了内皮的功能，从而恢复了心血管健康。
升高的血液胆固醇是冠心病(CHD)的主要的可修正风险因素之一，冠心病在美国是死亡的主要原因。冠心病每年造成大约490000人死亡，心绞痛和非致死性心肌梗塞(MI)是发病的主要源泉。1995年在美国，冠心病造成的医疗费用和生产力损失超过600亿美元。临床事件是受多种因素影响的过程的最终结果，而这个过程在症状出现前多年就已经开始了。尸体解剖研究在许多少年和年轻的成年人中检测到了动脉粥样硬化的早期病变。在具有遗传性脂类失调例如家族性高胆固醇血症(FH)和家族性组合型高脂血症(FCH)的人群中，动脉粥样硬化和表现出症状的冠心病的出现较早。
流行病学、病理逻辑、动物、遗传和临床研究支持在血脂(通常测量血清中的水平)和冠状动脉粥样硬化之间存在关联性(casualrelationship)。高胆固醇是冠心病的危险因素。但是因为冠心病是一种受多种因素影响的过程，无法明确界定什么样的高胆固醇含量能够区分将会发展成冠心病和不会发展成冠心病的个体。与高的总胆固醇水平相关的危险主要是由于高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，但是在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和冠心病危险之间存在强烈的、独立的和反向的关联。
显而易见，抑制HMG-CoA还原酶的方法存在许多益处。抑制过量胆固醇生产的健康的方法对人类种群具有明显的价值，对于本技术领域来说其价值是无法估量的。
发明简述本发明包含了利用海巴戟(Morinda Citrifolia L)在活生物体中改善脂蛋白的种类分布、降低VLDL和LDL脂蛋白水平、提高高密度脂蛋白水平、降低通过肠道上皮对脂肪酸的吸收、抑制HMG-CoA还原酶以及减少血液中总胆固醇的方法和组合物。本发明包含了用于选择性降低LDLs的方法和组合物。本发明的实施方案包含了用于抑制HMG-CoA还原酶、而不会引起与目前市场上可用的抑制素相关的负面副作用的方法和组合物。
本发明的制剂包含了加工过的海巴戟(诺丽果)产品。在一个实施方案中，制剂包含了来自海巴戟植物的一种或多种提取物。在优选情况下，海巴戟提取物包括海巴戟(诺丽果)果汁，在优选情况下，存在的果汁的量使得将组合物给药到哺乳动物时，能够使对HMG-CoA还原酶的抑制最大化或改善脂蛋白的种类分布，而不会引起负面副作用。
本发明的方法包括以在哺乳动物中抑制HMG-CoA还原酶和/或改善脂蛋白的种类分布的量给药或消费加工过的海巴戟(诺丽果)产品。本发明的方法还包括了海巴戟(诺丽果)组合物和提取物的获得，包括海巴戟(诺丽果)果汁及其浓缩物。
本发明的某些实施方案提供了抑制HMG-CoA还原酶活性而不引起由已知的抑制素引起的负面继发反应的方法。本发明的某些实施方案提供了能够在妊娠期间使用的口服给药的HMG-CoA还原酶抑制剂。本发明的某些实施方案提供了能够在对现有抑制素无反应的病人中使用的口服给药的抑制HMG-CoA还原酶活性的组合物。本发明的某些实施方案提供了不需要处方的能够在哺乳动物中抑制HMG-CoA还原酶活性的非处方组合物。
本发明的这些和其它的特点和优点将在后面的描述和权利要求中被提出或变得更加明显。这些特点和优点可以利用在权利要求书中具体指出的仪器和组合来实现和获得。此外，本发明的特点和优点可以通过实施本发明来学会，或从下文中的描述中变得显而易见。
发明详述下面对本发明的方法和组合物的实施方案的描述不是为了对本发明的范围进行限制，而仅仅是为了对本发明的某些实施方案、包括优选实施方案进行说明。
本发明包含了利用海巴戟(Morinda Citrifolia L)在活生物体中改善脂蛋白的种类分布、降低VLDL和LDL脂蛋白水平、提高高密度脂蛋白水平、降低通过肠道上皮对脂肪酸的吸收、抑制HMG-CoA还原酶以及减少血液中总胆固醇的方法和组合物。
本发明包含了海巴戟(诺丽果)组合物，每种组合物包含了来自海巴戟植物的一种或多种提取物。在优选情况下，海巴戟提取物包括海巴戟(诺丽果)果汁，在优选情况下，果汁存在的量使得将组合物给药到哺乳动物时，能够使HMG-CoA还原酶的抑制最大化或改善脂蛋白的种类分布，而不会引起负面副作用。海巴戟植物的提取物可以包括海巴戟植物的一个或多个部分，包括但不限于果实、包括果汁、果浆及其浓缩物；果泥(pulee)；叶片，包括叶提取物；种子，包括利子油；花；根；树皮；和树木(wood)。
本发明的某些组合物包含的海巴戟提取物占总组合物重量的大约1％到5％之间。其它这样的百分比范围包括大约0.1％到50％；大约85％到99％；大约5％到10％；大约10％到15％；大约15％到20％；大约20％到50％；以及大约50％到100％。
在本发明的某些海巴戟组合物中，存在海巴戟果汁的蒸发浓缩物，该蒸发浓缩物的浓缩强度(在本文中有进一步描述)在大约8％到12％之间。
在本发明的某些海巴戟组合物中，存在海巴戟果汁的冷冻浓缩物，该冷冻浓缩物的浓缩强度(在本文中有进一步描述)在大约8％到12％之间。其它这样的百分率范围包括大约4％到12％；大约0.5％到12％。
一种或多种海巴戟提取物可以进一步与其它的成分或载体(在本文中有进一步讨论)组合，以生产药物海巴戟产品或组合物(本文中的“药物”是指任何被设计用于改善活生物例如人类和哺乳动物的健康的药物或产品，包括营养药物产品(nutraceutical))，这也属于本发明的海巴戟产品或组合物。药物海巴戟产品的例子可以包括但不限于口服溶液和静脉注射液。
本发明的方法包括利用海巴戟在哺乳动物包括人类中的活性，以在活生物体内能够改善脂蛋白的种类分布、降低LDL胆固醇水平、降低通过肠道上皮对脂肪酸的吸收以及抑制HMG-CoA还原酶的量，给药或消费海巴戟组合物。应当理解，给药到任何具体的病人的任何组合物的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括病人的年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、服药时间、服药方式、排泄速度、药物组合、以及正在治疗或处于潜伏期的具体疾病的严重程度。
本发明的方法还包括了海巴戟(诺丽果)组合物和提取物的获得，包括海巴戟(诺丽果)果汁及其浓缩物。应该注意到，本发明的某些实施方案预期获得海巴戟(诺丽果)果汁的预制品。本发明的不同方法将在本文中进一步更详细地描述。
下面对本发明的公开按照小标题进行分组，使用小标题仅仅是为了方便读者，在任何意义上都不应理解为构成限制。
1、从海巴戟植物获得提取物以掺入到本发明的组合物中印度桑树或诺丽植物，学名为海巴戟Morinda Citrfolia L(MorindaCitrifolia)，是一种灌木或小树。叶片对生，形状为椭圆到卵形。花小而白，包含在肉质的、球状的、头状花序中。果实大、肉质、卵形。成熟时，果实为乳白色，可食用，但有令人不快的味道和气味。这种植物原产于东南亚，早年传播到从印度到玻利尼西亚东部的广大地区。该植物在野外随机生长，在许多种植园和小的个体栽培区中有种植。海巴戟的花小、白色、有3-5个裂片、管状、有香味、大约1.25cm长。花发育成熟时形成复合果，包括许多小的核果，融合成卵形、椭圆形或圆形块状体，具有蜡质、白色或呈青白色或微黄色的半透明的外皮。果实在其表面含有“眼”，与土豆类似。果实多汁、味苦、暗黄或微黄白色，含有大量红褐色、坚硬、椭圆-三角形、有侧翼的2个室的核，每室含有4粒种籽。
当完全成熟时，果实具有明显的气味，象腐臭的干酪。尽管果实被某些民族作为食物食用，但是海巴戟植物最常见的用处是作为红色和黄色染料的来源。最近，海巴戟植物的在营养和健康方面的好处引人关注，这将在下面进一步讨论。
加工的海巴戟果汁的制备方法是将种子和果皮从成熟的海巴戟果实的果汁和果肉中分离出来，过滤果汁中的果肉，以及将果汁包装。此外，除了包装外，果汁还可立即作为成分包含在其它产品中。在某些实施方案中，果汁和果肉可被加工成均质的混合物酱，并待与其他成分混合。其它的加工方法包括将果实和果汁冷冻干燥。果实和果汁在生产最终果汁产品过程中可以被再生。其它的加工方法包括在碾磨之前对果实和果汁进行空气干燥。
本发明也预期从海巴戟植物提取的果汁和/或果泥(puree)汁的使用。在目前生产海巴戟果汁的优选方法中，果实是通过手工挑选或由机械设备挑选的。当果实的直径至少1英寸(2-3cm)和最高达12英寸(24-36cm)时，收获果实。果实优选具有的颜色是从暗绿色到黄绿色直至白色，以及在这之间的颜色梯度。在收获后及进行任何加工前，将果实进行充分清洗。
让果实成熟或老化0到14天，其中大多数果实放置2到3天。果实的成熟或老化是通过放置在设备中以便其不接触地面来进行的。优选在老化过程中用布匹或网状材料覆盖果实，但是不覆盖也可以使其老化。在准备进一步加工时，果实是浅色的，从浅绿、浅黄、白色到半透明。检查果实的腐败程度或检查过于绿色和硬的程度。腐败的和硬的绿色果实与可接受的果实中分开。
成熟和老化的果实可以被放置在容器中用于加工和运输。在本发明优选实施方案中，老化的果实被放置在有衬里的塑料容器中以便进一步加工和运输。老化果实的容器可以放置0到120天。在本发明的优选实施方案中，果实容器在加工前放置了7-14天。另外，在进一步加工前，容器可以在冷冻条件或环境/室温条件下储存。将果实从存储容器中取出，可以通过手工或机械分离器进一步加工，将种子和果皮与果汁和果肉分开。
果汁和果肉可以包装在容器中进行储存和运输。此外，果汁和果肉也可以被立即加工成最终的果汁产品。容器可以在冷藏、冷冻或室温条件下储存。
在优选情况下，海巴戟的果汁和果肉被混合成均匀的混合物，然后将它们与其它成分混合。在优选情况下，完成的果汁产品在最低温度181(83℃)或最高至212(100℃)下加热和巴氏杀菌。
生产的另一种产品是浓缩或稀释形式的海巴戟果泥和果泥汁。果泥基本上是从种子中分离的果肉，与本文描述的果汁产品不同。
每种产品被灌充并密封在最终的容器中。容器可以是由塑料、玻璃或其它能够耐受加工温度的适当的材料制成的。容器被维持在灌充温度，也可以快速冷却，然后放置在运送容器中。运送容器优选使用材料并以维持或控制最终容器中产品的温度的方式进行包裹。
通过使用过滤设备将果肉从果汁中分离，可以进一步对果汁和果肉进行处理。优选情况下过滤设备由沉降式离心机、大小为0.01到2000微米、更优选情况下小于500微米的网式过滤器、压滤机，反渗透过滤器、以及任何其它的标准商用过滤装置组成，但不限于上述设备。工作过滤压力优选为0.1psig到大约1000psig。流速优选为0.1g.p.m.到1000g.p.m.，更优选为5到50g.p.m.之间。湿果肉可以被清洗，并且过滤至少1次，最多10次，以便从果肉中除去任何果汁。湿果肉的纤维含量通常为10-40wt％。湿果肉优选在最低为181(83℃)的温度条件下巴氏杀菌，然后包装在圆筒中用于进一步处理或制成高纤维产品。
加工的海巴戟产品也可以以纤维形式存在。此外，加工的海巴戟产品也可以以油的形式存在，例如油提取物。海巴戟的油通常以甘油三酯形式包含了几种不同脂肪酸的混合物，例如棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸以及其它以较少的量存在的脂肪酸。此外，在优选情况下，油中包含了抗氧化剂以抑制油的酸败。优选使用常规的食品级抗氧化剂。
高纤维产品可以包括湿的或干的海巴戟果肉、补充的纤维成分、水、甜味剂、调味剂、色素和/或营养成分。补充的纤维成分可以包括基于植物的纤维产品，可以是可商购的也可以是私下开发的。一些典型的纤维产品的例子是瓜尔胶、阿拉伯树胶、大豆纤维、燕麦纤维、豌豆纤维、无花果纤维、柑橘果肉囊、羟甲基纤维素、纤维素、海藻、食品级原木或木浆、半纤维素等。其他补充的纤维成分可衍生自谷物或谷产品。这些其它纤维原料的浓度通常为0-30wt％，更优选为10-30wt％。
果汁和果肉可以使用各种方法干燥。果汁和果肉混合物在干燥前可以用巴氏灭菌法或酶法处理。酶法处理开始为加热产品至温度75F-135。然后，或用单一酶处理或用组合酶处理。这些酶包括但不限于淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维素酶、波萝蛋白酶等。果汁和果肉也可与其他成分一起干燥，诸如与高纤维产品相关的上述那些成分。典型的干燥果汁和果肉的营养分布为1-20％水分、0.1-15％蛋白、0.1-20％纤维，以及维生素及矿物成分。
过滤的果汁和从洗涤湿果肉中得到的水优选混合在一起。过滤的果汁可以被真空浓缩至含糖量40-70白利，以及水分0.1-80％，更优选情况下25-75％。获得的浓缩的海巴戟果汁可以经过巴氏杀菌，也可以不经过巴氏杀菌。例如，果汁在糖含量或水活性低到足以防止微生物生长的条件下可以不进行巴氏杀菌。
海巴戟植物富含天然成分。已发现的这些成分包括(来自叶子的)丙氨酸、蒽醌、精氨酸、抗坏血酸、天冬氨酸、钙、β-胡萝卜素、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、糖苷、组氨酸、铁、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、烟酸、苯丙氨酸、磷、脯氨酸、树脂、核黄素、丝氨酸、β-谷甾醇、硫胺素、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、乌索酸和缬氨酸；(来自花的)金合欢素-7-o-β-d(+)-葡糖吡哺糖苷、5，7-二甲基-芹菜苷配基-4′-o-β-d(+)-半乳糖吡喃糖苷、以及6，8-二甲氧基-3-甲基葸醌-1-o-β-鼠李糖基-葡糖吡喃糖苷；(来自果实的)乙酸、车叶草苷、丁酸、苯甲酸、苄基醇、1-丁醇、辛酸、癸酸、(E)-6-十二碳烯-γ-内酯、(Z，Z，Z)-8，11，14-二十碳三烯酸、反油酸、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、棕榈酸乙酯、(Z)-6-(乙基硫代甲基)苯、丁香酚、葡萄糖、庚酸、2-庚酮、己醛、己酰胺、己二酸、己酸、1-己醇、3-羟基-2-丁酮、月桂酸、柠檬烯、亚油酸、2-甲基丁酸、3-甲基-2-丁烯-1-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、癸酸甲酯、反油酸甲酯、己酸甲酯、3-甲基硫代-丙酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、棕榈酸甲酯、2-甲基丙酸、3-甲基硫代丙酸、肉豆蔻酸、壬酸，辛酸、油酸、棕榈酸、钾、莨菪亭、十一烷酸、(Z，Z)-2，5-十一烷二烯-1-醇、以及vomifol；(来自根的)蒽醌、车叶草苷、虎刺醛、糖苷、morindadiol、morindine、桑酮、粘液物质、去甲虎刺醛、茜根定、茜根定单甲基醚、树脂、柚木醌二酚、甾醇、以及三羟基甲基蒽醌-单甲基醚；(来自根皮的)茜素、chlororubin、糖苷(戊糖，己糖)、morindadiol、morindanigrine、morindine、桑酮、树脂质物质、茜根定单甲基醚、以及柚木醌二酚；(来自木质的)蒽桔酚-2，3-二甲基醚；(来自组织培养物的)虎刺醛、光泽汀，光泽汀-3-樱草苷、以及桑酮-6β-樱草苷；(来自植株的)茜素、茜素-α-甲基醚、蒽醌、车叶草苷、己酸、morindadiol、桑酮、morindogenin、辛酸、以及乌索酸。
本发明预期单独地利用海巴戟植株的所有部分、将它们互相组合或与其它成分组合使用。上面列出的海巴戟植株的部分不是该植物所有能够被使用的部分的穷尽的列表，而仅仅是示例性的。因此，尽管海巴戟植株的某些部分在上面没有提到(例如来自果实的利子、果实的果皮、植株的树皮)，本发明预期了使用植物的所有部分。
成分、组分和提取物可以从海巴戟植株的任何部分获得，包括叶、茎、种子和/或根。在本发明的优选实施方案中，提取物可以从叶、茎、种子和/或根中获得，这首先是通过将原料切碎。然后可以使用某种提取方法来分离所需的成分。所需成分的提取可以通过将原始成分暴露在选择的溶剂中来进行。在本发明的一个实施方案中，使用了热水提取方法，在合适的温度下确保了所需成分的分离。例如，可以以5比1的重量比将水加入到原料中。然后加热到95℃。其它可以用于提取的溶剂包括有机溶剂或含水的和有机溶剂的混合物。有机溶剂优选选自乙醇、甲醇和己烷。此外，也可以采用使用常规的高压灭菌设备进行的湿式加压加热处理方法。此外，使用纤维素水解酶的处理方法也可以加入到前述的方法中。如果需要的话，在从叶、茎、种子和/或根中获得的提取物中通过过滤除去不溶解的成分后，将溶剂除去，获得本发明的提取物。如果需要，该提取物可以进行巴氏灭菌，或者浓缩或干燥。干燥可以使用常规的喷雾干燥或冷冻干燥法来进行。提取物可以在冷却或冷冻条件下储存。
此外，可以从种子中提取油。油可以通过干燥、碾碎并用压榨机压榨种子来获得。可以从种子饼渣中提取更多的油，使用从包括己烷、乙醇、水、其它含水的溶剂或其它有机溶剂的列表中选择的溶剂来提取油。油中含有以甘油三酯形式存在的脂肪酸，例如亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸。
如上所述，最近已经发现使用含有海巴戟的产品带来了许多健康方面的益处。已经发现的海巴戟的一个益处是它分离和产生赛洛宁(Xeronine)的能力。赛洛宁实际上存在于植物、动物和微生物的所有健康细胞中。尽管海巴戟仅具有微不足道量的游离赛洛宁，但它含有可观量的赛洛宁的前体，被称为赛洛宁原(Proxeronine)。此外，海巴戟还含有赛洛宁酶(Proxeronase)的失活形式，该酶可从赛洛宁原中释放出赛洛宁。由夏威夷大学R.M.Heinicke撰写的题目为“ThePharmacologically Active Ingredient of Morinda citrifolia(海巴戟的药理学活性成分)”的论文表明由于赛洛宁原和赛洛宁酶的结构单元，海巴戟是“用于分离赛洛宁的最好原料”。
赛洛宁保护和保持蛋白分子的形状和柔软性，以便它们可以通过细胞壁，并被用于形成健康的组织。如果没有这些营养物进入细胞，细胞就不能有效地进行工作。赛洛宁帮助扩大细胞的膜孔。这种扩大使得肽(氨基酸或蛋白)的较长链可以进入细胞。如果这些链未被使用，它们就会变成废物。此外，从赛洛宁原制成的赛洛宁，能够帮助孔的扩大以使营养物被更好地吸收。因为它的这些益处，海巴戟已经被知道提供了许多有趣的效应。
在本文中使用时，术语海巴戟果汁是指含有从印度桑树或海巴戟的果实中加工得到的果汁的产品。在一个实施方案中，海巴戟果汁包括了从法属玻利尼西亚的纯果汁泥再生的果汁。含有至少一种加工过的海巴戟产品的组合物或制剂也可以包含其它的成分。在另一个实施方案中，海巴戟果汁不是从干燥的或粉末状的海巴戟加工得来的。
2、制剂和给药方法本发明的组合物可以被配制成多种组合物的任何一种，包括口服组合物、静脉注射液和其它产品或组合物。正如在前文中提到的，组合物中可以包含各种成分。
口服组合物可以采取例如液体、饮料、片剂、锭剂、含水的或油状悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、糖浆或酏剂的形式。用于口服的组合物可以按照本领域内任何已知的方法来制备，这些组合物中可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、色素和防腐剂。它们也可以含有一种或多种添加成分，例如维生素和矿物质等。片剂可以被制造成含有一种或多种海巴戟提取物，这些提取物与适合用于制造片剂的无毒性的可药用的赋形剂相混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂、造粒剂和崩解剂、结合剂和润滑剂。片剂可以不包衣，也可以通过已知的技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在一段较长的时期内提供持续的作用。例如，可以使用例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯这样的时间延迟材料。
含水悬浮液可以被制造成含有海巴戟提取物，这些提取物与适合用于生产水性悬浮液的赋形剂相混合。这样的赋形剂的例子包括但不限于悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和金合欢树胶；分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂样的卵磷脂、或烯基氧化物与脂肪酸形成的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇形成的缩合产物例如十七烷乙烯-氧基十六烷醇、或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯形成的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯形成的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
典型的甜味剂可以包括但不限于从玉米、甜菜、甘蔗、土豆、木薯或其它含淀粉的来源衍生的天然糖，该淀粉源通过化学或酶法可以转化为结晶的块、粉、和/或糖浆。此外，甜味剂可以由人造的或高强度的甜味剂组成，其中一些是阿斯巴甜、三氯蔗糖(sucralose)、甜菊(stevia)、糖精等。在制剂中甜味剂的浓度可以为0-50wt％，更优选为大约1-5wt％。
典型的调味料包括但不限于有助于可口性的人造和/或天然调味料或成分。天然调味料包括但不限于其它的水果和蔬菜。调味料的浓度可以为例如制剂的0-15wt％。色素可以包括食品级的人造或天然色素，浓度为制剂的0-10wt％。
典型的营养成分可以包括维生素、矿物质、微量元素、药草、植物提取物、生物活性化学物质和化合物，浓度为0-10wt％。纤维组合物中可以加入的维生素的例子包括但不限于维生素A、B1到B12、C、D、E、叶酸、泛酸、生物素等。纤维组合物中可加入的矿物质和微量元素的例子包括但不限于钙、铬、铜、钴、硼、镁、铁、硒、锰、钼、钾、碘、锌、磷等。药草和植物提取物包括但不限于紫花苜宿草、蜜蜂花粉、小球藻粉、当归粉、紫锥花根、银杏提取物、马尾草、印度桑树、椎茸(Shitake mushroom)、螺旋藻、葡萄籽提取物等。典型的生物活性化学物质包括但不限于咖啡因、麻黄素、L-肉毒碱、肌酸、番茄红素等。
本发明的成分也可以包含一种或多种在本技术领域内已知的或使用的载体试剂(例如水)。其它成分的例子包括但不限于人工调味料、其它的天然果汁或果汁浓缩物，例如天然的葡萄汁浓缩物或天然的蓝莓汁浓缩物。在本发明的组合物中使用的成分可以包含任何内化到哺乳动物体内后是安全的成分。
本发明方便地提供了使用基于海巴戟的制剂治疗糖尿病的方法，而没有任何明显的引起不希望的副作用的倾向。
本发明描述了独特的制剂和使用它来影响胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平并抑制HMG-CoA还原酶的方法，这是通过提供营养药物产品或治疗来达到的，该组合物配制有一种或多种加工过的来自印度桑树植物的海巴戟产品。海巴戟产品被掺入到各种适合于体内治疗病人的载体或营养药物产品中。例如，营养药物产品可以通过口服摄入、通过静脉注射或摄食系统引入、或以适当的、和受指导的方式摄入。
本发明的营养药物产品含有一种或多种加工过的海巴戟产品，其含量为大约0.01wt％到100wt％，优选情况下为重量的0.01wt％到95wt％。后面提供了几个示例性的制剂的实施方案。但是它们的目的仅仅是示例性的，本领域的专业技术人员将会意识到其它包含了海巴戟产品的制剂或组合物。
加工过的海巴戟产品是活性成分或含有一种或多种活性成分，例如五羟黄酮、芸香苷、东莨菪苷原、辛酸、钾、维生素C、类萜、生物碱、蒽醌(例如去甲虎刺醛)、桑酮、rubiandin、β-谷甾醇、胡萝卜素、维生素A、黄酮糖苷、亚油酸、茜素、氨基酸、acubin、L-车叶草苷、己酸、辛酸、乌索酸以及推定的赛洛宁原等，用于治疗和缓解已经发生的糖尿病，以及降低将来发展成糖尿病的可能性。活性成分可以利用含水的溶剂或有机溶剂使用本技术领域内已知的任何方法进行提取，溶剂包括各种醇类和基于醇的溶液，例如甲醇、乙醇和乙酸乙酯以及其它基于醇类的衍生物。活性成分五羟黄酮和芸香苷的含量在总的制剂或组合物中范围为0.01wt％到10wt％。这些量也可以被浓缩成更高的浓度，使得它们的含量范围从10wt％到100wt％。
含有海巴戟的营养药物产品可以使用本领域内任何现有的方法来制备。此外，因为营养药物产品最可能通过口服摄入，它根据指导可以选自甜味剂、调味剂、色素、防腐剂和其它药剂。
本发明还描述了通过提供营养药物产品或治疗制剂，给药含有一种或多种加工过的海巴戟产品的营养药物产品来影响胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平并抑制HMG-CoA还原酶的方法。给药营养药物产品的方法、或治疗糖尿病的方法，包括下面的步骤(a)配制部分含有加工过的海巴戟产品的营养药物产品，该海巴戟产品的含量范围在大约0.01-95wt％之间，其中该组合物还含有载体例如水或纯化的水、以及其它天然的或人造的成分；(b)将营养药物产品导入体内，以便加工过的海巴戟产品被充分内化；(c)以所需的频率重复上述步骤，以给病人的身体提供有效量的加工过的海巴戟产品，以正面影响胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平、抑制HMG-CoA还原酶和/或降低通过肠道上皮对脂肪酸的吸收。
将营养药物产品导入体内的步骤包含了一个口头摄取组合物的步骤。口头摄取营养药物意味着营养药物产品可以配制成液体、凝胶、固体、或其它一些允许组合物在体内被快速消化和浓缩的形式。重要的是注意给药营养药物产品的步骤应该以有效的方式进行，以便最高浓度的营养药物产品，具体是加工过的海巴戟产品，被内化并吸收到病人体内。在一个实施方案中，营养药物产品的给药是每天每两个小时、或至少是每天两次给药营养药物产品1茶匙到2盎司之间，优选是2盎司。此外，营养药物产品应该在空腹时给药，意味着在进食任何食物或饮料前至少2小时的时期给药。之后，允许营养药物产品被充分吸收到身体组织中。当然，本领域的专业技术人员将会认识到组合物的用量和使用频率在不同个体的情况下可以变化。例如，本发明预期每次给药多达10盎司的量。
在本发明的另一个方法中，患有过高胆固醇水平的人在早晨空腹给药至少1盎司制剂1，在晚上上床休息前也空腹给药至少1盎司。在本发明的另一个方法中，被诊断患有或正患有过高胆固醇的人每天两次给药至少1盎司的制剂2。此外，给药营养药物产品的步骤可以包括使用静脉泵将组合物注射到体内。
下面的组合物或制剂代表了本发明预期的一些优选实施方案。
制剂1成分 重量百分比海巴戟果汁 100％制剂2成分 重量百分比海巴戟果汁 85-99.99％水 0.1-15％制剂3成分 重量百分比海巴戟果汁 85-99.99％其它果汁 0.1-15％制剂4成分 重量百分比海巴戟果汁50-90％水0.1-50％其它果汁 0.1-30％制剂5成分 重量百分比海巴戟提取物 100％制剂6成分 重量百分比海巴戟提取物 50-90％水0.1-50％制剂7成分 重量百分比海巴戟提取物 50-90％其它果汁 0.1-50％制剂8成分 重量百分比海巴戟提取物 50-90％水0.1-50％其它果汁 0.1-30％制剂9成分 重量百分比海巴戟提取物 0.1-50％水0.1-50％3、对脂蛋白水平的正面影响当在Quantimetrix脂类印记系统LDL亚级分装置上评估时，通过电泳分析，典型的脂类印记种类分布由一条VLDL带、三条中间带、最多七条LDL带和一条HDL带组成。A表型的个体中大的LDL占有优势，B表型的个体中小的LDL占有优势。A表型最为常见，而B表型通常与其它的脂蛋白情况异常、明显高的血浆甘油三酯和低的HDL胆固醇共同存在。几个对照病例的回顾调查表明较多的异常B表型造成了冠心病风险的增加，大型远景研究同样显示出B表型与冠状动脉疾病风险的增加有关。
已经进行了支持本发明的研究，其表明给药含有按照本发明进行加工的海巴戟的营养药物，通过改善脂蛋白的种类分布而具有心脏保护效应。参见实施例1。具体来说，给药本发明的组合物降低了总胆固醇水平，降低了LDL水平，并提高了HDL水平。值得注意的是，给药本发明中公开的营养药物能够选择性地降低可能是吸烟者中心脏病的危险标志的LDLs中的有害部分。在目前的吸烟者中吸烟特异性DNA加合物和其它生物标记物也可能受到影响。通过修饰他们的脂蛋白种类分布表型、降低LDL中的有害部分并增加HDL，在本发明要求保护的营养药物提供了重要的预防性优点。因此，本发明的实施方案具有广阔的应用，包括选择性地降低吸烟者的LDLs，因为LDLs可能是吸烟者中心脏病发作的危险标志物。
4、HMG-CoA还原酶的抑制在降低胆固醇的化合物和药物在市场上使用之前，它们通常首先被测试对HMG-CoA还原酶的影响，然后在小鼠中进行，然后在具有高胆固醇水平的病人中进行。正如在本文的实施例2和3中说明的那样，本发明的实施方案已经测试了对HMG-CoA还原酶的影响。具体来说，实施例2和3显示了两个体外研究的结果，证实了加工过的海巴戟产品的浓缩物(“TNJ”是蒸发的浓缩物，“TNCONC”是冷冻浓缩物)可能在体内对胆固醇水平有正面的影响。浓缩百分率是指被测试的具体的浓缩物的浓缩强度；也就是说，相对于从其中获得浓缩物的加工过的海巴戟产品的浓缩强度。应该注意到，尽管体内研究还没有进行，它们可以通过使饲养的具有高胆固醇水平的小鼠接受不同浓度的TNJ和TNCONC来进行。此外，本发明预期给具有高胆固醇水平的病人给药本发明的营养药物的使用的研究。
在实施例中可以看出，1％的TNCONC实际上与10％的TNJ具有同样的效力。预期含有通过冷冻浓缩获得的海巴戟果汁浓缩物的组合物对于HMG-CoA还原酶的抑制将更为有效，因为冷冻浓缩的专有方法保证了TNCONC比TNJ更为有效。与用于TNJ的蒸发浓缩工艺不同，用于TNCONC的冷冻浓缩工艺不涉及使用热，因此，在海巴戟果实中存在的挥发性物质和其它天然化合物被大量保留。本发明预期将TNCONC(或其生物活性级分)掺入到药物形式或其它天然特制品中，可以专门用于降低胆固醇水平和/或治疗特定的疾病。
5、脂酶的抑制大多数脂类以甘油三酯的形式被摄入，但是必须被降解成脂肪酸才能通过肠道上皮吸收。脂酶将甘油三酯消化成游离的脂肪酸和单酰甘油。由胃内层分泌的胃脂酶，其活性的最适pH值在中性左右，因此在胃的强酸性环境下表现出基本上无活性。据认为该酶对于婴幼儿的消化更为重要，因为在婴幼儿期胃的pH要比在其生命后期具有更低的酸性。在成人中大多数脂类的消化发生在小肠的上部回路中，由胰腺分泌的脂酶来完成。这些消化产物以微团形式运输到肠道上皮，在此跨细胞质膜被吸收。抑制负责甘油三酯降解的脂酶将降低脂肪酸通过肠道上皮的吸收。已经发现减少脂肪酸的吸收能够降低血液胆固醇水平。参见实施例4。
除非另外指明，在本说明书或任何权利要求或附图
中表述的表示成分的量、反应条件的任何数字，在任何情况下都将被理解成被术语“大约”所修饰。因此，除非有相反的指明，本文中提出的数字参数都是大约值，可以根据本发明所寻求获得的所需性质而改变。最低限度，每个数字参数应该至少根据报道的有效数位的数目并使用常规的取整技术来进行解释。
尽管表明了本发明的宽广范围的任何数字范围和参数都是大约值，在具体的实施例中提到的数字值还是尽可能精确地被报道。但是，任何数字值必然包含了某些误差，这是在它们的相应检测测量中发现的标准偏差的必然结果。
尽管在本文中描述了本发明的说明性的实施方案，本发明不限于本文描述的各种优选实施方案，而是还包括了本技术领域的专业人员基于本发明的公开内容可以意识到的进行了修饰、忽略、组合、修改和/或改变的任何和所有的实施方案。权利要求中任何的限制应该根据在权利要求中所使用的语言进行广泛的理解，而不限于本文描述的实施例，这些实施例应该被解释为非排他性的。例如在本发明的公开内容中，术语“优选”应该被解释为“优选，但不限于”。本发明可以以其它具体的形式实施而不背离其精神或基本特征。被描述的实施方案在所有方面应该被认为仅仅是说明性的，而不是限制性的。
6、实施例进行了研究以证实给药本文公开的营养药物能够在活生物体内利用海巴戟改善脂蛋白的种类分布、降低LDL水平、提高HDL水平、抑制脂酶以降低脂肪酸通过肠道上皮的吸收、以及抑制HMG-CoA还原酶。
实施例1进行了研究以确定海巴戟果汁是否能够改善脂蛋白的种类分布。使用了Quantimetrix脂类印记系统LDL亚级分装置来测定血浆中从VLDL到LDL的脂蛋白级分和亚级分的脂蛋白胆固醇。使用海巴戟果汁进行了为期一个月的随机的、双盲的、安慰剂对照的临床实验。受试者每天两次供应2盎司海巴戟果汁、具体为TAHITIAN NONI品牌的果汁，以及每天两次安慰剂，共进行了30天。在实验前和后测定了总的血液胆固醇、VLDL、LDL、HDL和脂蛋白种类分布。在安慰剂组中对总胆固醇VLDL、HDL和LDL亚级分没有影响。经过一个月的临床实验后，在TAHITIAN NONI果汁组中总胆固醇和总LDL分别降低了6％。在TAHITIAN NONI果汁组中HDL最多增加了16％。LDL亚级分3和4分别降低了30％和57％。在TAHITIAN NONI果汁组中脂蛋白的种类分布移动了(它们的颗粒大小增加了)，在TAHITIANNONI果汁组中脂蛋白的表型改变了。25％最初是B表型的个体改变成了A表型。25％的B表型改变成了I表型，而50％的I表型改变成了A表型。胆固醇/HDL比率降低了18％，LDL/HDL比率降低了22％。这些结果表明TAHITIAN NONI果汁通过改善脂蛋白的种类分布、降低总胆固醇、LDL和提高HDL，可以具有心脏保护效应。值得注意的是，TAHITIAN NONI果汁能够选择性降低LDL中的“亚级分3”和“亚级分4”有害部分，它们可能是吸烟者中心脏病发作的危险标志物。在目前的吸烟者中吸烟特异性DNA加合物和其它生物标记物也可能受到影响。通过修饰它们的脂蛋白种类分布表型、降低LDL中的有害部分并增加HDL，TAHITIAN NONI果汁提供了重要的预防利益。
实施例2进行了研究以在酶分析中评估加工过的海巴戟产品的活性。在进行的研究中，10％浓度的TNJ抑制了57％的HMG-CoA还原酶活性，其中的“TNJ”是海巴戟果汁的蒸发浓缩物。本研究中使用的方法是从科学文献中的方法改编而来，使可靠性和可重复性最大化。运行参照的标准品作为每次分析的一个完整的部分，以保证获得的结果的有效性。生物化学分析结果被表示为具体的结合或活性被抑制的百分数。对于生物化学分析来说明显的反应是50％抑制或刺激。对于初次分析来说，根据分析的标准仅仅判断了产生明显反应的最低浓度。在可行的情况下，显示了满足显著性标准的最低剂量/浓度的第二次分析结果，或者如果失活的话，显示了不满足显著性标准的最高剂量/浓度的第二次分析结果。
实施例3进行了研究以在酶分析中评估加工过的海巴戟产品的活性。本研究中使用的方法是从科学文献中的方法改编而来，使可靠性和可重复性最大化。运行参照的标准品作为每次分析的一个完整的部分，以保证获得的结果的有效性。生物化学分析结果被表示为具体的结合或活性被抑制的百分数。对于生物化学分析来说明显的反应是50％抑制或刺激。对于初次分析来说，根据分析的标准仅仅判断了产生明显反应的最低浓度。在可行的情况下，显示了满足显著性标准的最低剂量/浓度的第二次分析结果，或者如果失活的化，显示了不满足显著性标准的最高剂量/浓度的第二次分析结果。在分析中使用的加工过的海巴戟产品包括“TNCONC”，这是按照本发明加工的海巴戟果汁的冷冻浓缩物。在进行的分析中，1％的TNCONC溶液抑制了58％的HMG-CoA还原酶活性，5％的TNCONC溶液抑制了94％的HMG-CoA还原酶活性，10％的TNCONC溶液抑制了96％的HMG-CoA还原酶活性。
实施例4进行了研究以在体外酶分析中评估加工过的海巴戟产品的活性。本研究中使用的方法是从科学文献中的方法改编而来，使可靠性和可重复性最大化。运行参照的标准品作为每次分析的一个完整的部分，以保证获得的结果的有效性。生物化学分析结果被表示为具体的结合或活性被抑制的百分率。对于生物化学分析来说明显的反应是抑制或刺激50％。对于初次分析来说，根据分析的标准仅仅判断了产生明显反应的最低浓度。在可行的情况下，显示了满足显著性标准的最低剂量/浓度的第二次分析结果，或者如果失活的化，显示了不满足显著性标准的最高剂量/浓度的第二次分析结果。加工过的海巴戟产品包括“TNCMP1”，这是蒸发浓缩物。在进行的分析中，1％的TNCMP1溶液抑制了11％的脂酶活性，5％的TNCMP1溶液抑制了83％的脂酶活性。
权利要求
1.适合在哺乳动物中改善脂蛋白种类分布的制剂，包含至少一种加工过的海巴戟(Morinda Citrifolia)产品，含量为大约0.1-99wt％。
2.权利要求1的制剂，其中的海巴戟产品与载体介质一起使用。
3.权利要求1的制剂，其中该加工过的海巴戟产品包括选自以下加工过的海巴戟海巴戟叶提取物、含量为大约0.1-50wt％的叶热水提取物、含量为大约0.1-50wt％的加工过的海巴戟叶乙醇提取物、含量为大约0.1-50wt％的加工过的海巴戟叶蒸汽蒸馏提取物、海巴戟果汁、海巴戟提取物、海巴戟膳食纤维、海巴戟果泥汁、海巴戟果泥、海巴戟果汁浓缩物、海巴戟果泥汁浓缩物、冷冻浓缩的海巴戟果汁和蒸发浓缩的海巴戟果汁。
4.权利要求1的制剂，含有至少一种选自下面的活性成分五羟黄酮、芸香苷、东莨菪苷原、辛酸、钾、维生素C、类萜、生物碱、蒽醌、去甲虎刺醛、桑酮、rubiandin、β-谷甾醇、胡萝卜素、维生素A、黄酮糖苷、亚油酸、茜素、氨基酸、acubin、L-车叶草苷、己酸、辛酸、乌索酸以及推定的赛洛宁原。
5.权利要求1的制剂，其中该制剂通过至少一种选自口服、静脉内和全身给药的方法给药到病人。
6.权利要求1的制剂，还含有选自下面的至少一种其它成分加工过的海巴戟产品、食品增补剂、膳食补充剂、其它果汁、其它天然成分、天然调味剂、人工调味剂、天然甜味剂、人工甜味剂、天然色素和人工色素。
7.一种制剂，包括含量为大约0.1-99wt％的至少一种加工过的海巴戟产品，其中制剂适合于以选自以下的方式影响哺乳动物抑制HMG-CoA还原酶、降低低密度脂蛋白水平、增加高密度脂蛋白水平、通过预防性治疗提供保护以免受烟草烟诱导的心脏病、降低脂肪酸通过肠道上皮的吸收。
8.改善哺乳动物中脂蛋白种类分布的方法，包括以下步骤给药含有含量为大约0.1-99wt％的至少一种加工过的海巴戟产品的制剂。
9.权利要求8的方法，其中每天两次给药2盎司制剂。
10.权利要求8的方法，其中该海巴戟产品与载体介质共同给药。
11.权利要求8的方法，其中该加工过的海巴戟产品包括选自以下的加工过的海巴戟海巴戟叶提取物、含量为大约0.1-50wt％的叶热水提取物、含量为大约0.1-50wt％的加工过的海巴戟叶乙醇提取物、含量为大约0.1-50wt％的加工过的海巴戟叶蒸汽蒸馏提取物、海巴戟果汁、海巴戟提取物、海巴戟膳食纤维、海巴戟果泥汁、海巴戟果泥、海巴戟果汁浓缩物、海巴戟果泥汁浓缩物、冷冻浓缩的海巴戟果汁和蒸发浓缩的海巴戟果汁。
12.权利要求8的方法，其中的制剂含有至少一种选自以下的活性成分五羟黄酮、芸香苷、东莨菪苷原、辛酸、钾、维生素C、类萜、生物碱、蒽醌、去甲虎刺醛、桑酮、rubiandin、β-谷甾醇、胡萝卜素、维生素A、黄酮糖苷、亚油酸、茜素、氨基酸、acubin、L-车叶草苷、己酸、辛酸、乌索酸以及推定的赛洛宁原。
13.权利要求8的方法，其中的制剂还含有选自以下的至少一种其它成分加工过的海巴戟产品、食品增补剂、膳食补充剂、其它果汁、其它天然成分、天然调味剂、人工调味剂、天然甜味剂、人工甜味剂、天然色素和人工色素。
14.权利要求8的方法，还包含将该制剂与设计为能够改善脂蛋白种类分布及其相关症状的另一种药物共同给药的步骤，其中该制剂增加了该药物的效力。
15.权利要求8的方法，其中该制剂每天空腹给药，给药量为大约一茶匙到2盎司，一天至少两次。
16.治疗哺乳动物的方法，包括给药包含含量为大约0.1-99wt％的至少一种加工过的海巴戟产品的制剂，其中的制剂适合于以选自以下的方式影响哺乳动物抑制HMG-CoA还原酶、降低低密度脂蛋白水平、增加高密度脂蛋白水平、通过预防性治疗提供保护以免受烟草烟诱导的心脏病和降低脂肪酸通过肠道上皮的吸收。
全文摘要
本发明包含了利用海巴戟(Morinda CitrifoliaL)(诺丽果)的活性在哺乳动物包括人类的活体内改善脂蛋白的种类分布、降低低密度脂蛋白水平、提高高密度脂蛋白水平、降低通过肠道上皮对脂肪酸的吸收以及抑制HMG－CoA还原酶的方法和组合物。
文档编号A61K36/47GK1946414SQ200580002640
公开日2007年4月11日 申请日期2005年1月14日 优先权日2004年1月15日
发明者阿法·克哈蒂·帕卢, 克劳德·贾拉凯·詹森, 王绵英, 周炳南, 史蒂芬·斯托里 申请人:诺丽公司