含有酰基氨基酸锌盐的炎症抑制剂的制作方法

专利名称：含有酰基氨基酸锌盐的炎症抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防、延缓、改善或治疗炎症性疾病或由炎症引起的皮肤损伤或疾病的炎症抑制剂，或者含有这种炎症抑制剂作为有效成分的化妆材料及皮肤外用剂。
背景技术：
作为引起皮肤炎症的要因，有细茵或病毒之类的感染性物质、产生过敏反应的抗原性物质、引起组织损伤的刺激因子、诱发皮肤癌及促进皮肤老化的紫外线等。由于这些要因，皮肤受到各种损伤，因此抑制成为其原因的过度的炎症反应，与皮肤损伤的减轻相关。
近年来，关于皮肤炎症作用机理的研究不断发展，其要因被阐明与如下物质相关，即称为IL-1α或TNF-α的炎症性细胞因子、或胶原酶等细胞外基质分解酶。这种细胞因子或细胞外基质分解酶的表达在基因水平上通过称为NK-κB或AP-1的转录调节因子控制。例如，有如下报道当太阳光中所含有的紫外线接触到皮肤时，皮肤细胞的NK-κB或AP-1被活化，这是促进皮肤老化的原因(例如非专利文献1)。因此，只要抑制了这些炎症性因子，就可以期待能够减轻因各种要因所引起的皮肤障害。
作为抑制成为皮肤损伤的原因的炎症性因子的物质，报道了各种物质。例如，报道了N-乙酰基-L-半胱氨酸之类的抗氧化物质抑制表皮细胞的NK-κB或AP-1活化(例如非专利文献2、3)。但是，其有效浓度为10mM～30mM，效果不充分，或者存在对细胞的毒性强等问题。除了N-乙酰基-L-半胱氨酸之外，还报道了视黄酸抑制AP-1活化和细胞外基质分解酶表达(例如非专利文献1)。但是，视黄酸具有刺激性和皮肤剥落等副作用，而在这些方面的使用有所限制。另一方面，作为皮肤炎症导致的伤害，可以举出紫外线导致的皮肤伤害，已知这种皮肤障害被金属巯基组氨酸三甲内盐抑制，所述金属巯基组氨酸三甲内盐是由氨基酸的锌盐或脂肪酸的锌盐所产生的皮肤内因性抗氧化物质(例如非专利文献1、2)。但是，这些化合物的效果并不充分，也没有抑制作为紫外线所致炎症的大的要因的AP-1等基因转录因子活化的报道。此外，报道了作为锌关联物质的氧化锌抑制尿布疹(例如非专利文献4)，但其效果不充分，也没有抑制作为紫外线所致炎症的大的要因的AP-1等基因转录因子活化的报道。另一方面，报道了醋酸锌能够通过抑制在缺乏锌的条件下培养血管内皮细胞时提高的AP-1活性，从而防止动脉硬化(非专利文献5)，但不清楚是否抑制皮肤炎症。
专利文献1国际公开小册子WO00/44341专利文献2国际公开小册子WO93/14748非专利文献1Nature、379卷、335～339页、1996年非专利文献2Free Rad.Biol.Med.26卷、174～183页非专利文献3FEBS Letters，384卷、92～96页、1996年非专利文献4Eur.Acad.Dermatol.Veneol.15(Suppl.1)5-11页、2001年非专利文献5J Am.Clloge Nutrt.16(5)411-417页、1997年发明内容基于上述技术背景，本发明的目的在于提供含有炎症抑制成分作为有效性成分的化妆材料或皮肤外用剂，所述炎症抑制成分通过抑制细胞外基质分解酶的基因转录因子的活化，预防、改善或治疗皮肤的炎症性障害。
本发明人等为了实现上述目的进行了深入研究，结果发现，下述通式(I)所示的酰基氨基酸的锌盐抑制细胞外基质分解酶的基因转录因子的活化，从而完成了本发明。
即，本发明至少包括以下内容。
本发明涉及炎症抑制剂，其特征在于，含有选自下述通式(I)所示的酰基氨基酸的锌盐中的一种或两种以上作为有效性成分。
(上述通式(I)中，R1表示碳原子数2～22的酰基，R2表示氢原子或碳数1～6的直链或支链烷基，R3表示属于氨基酸的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的侧链或氢原子，n表示0或1的整数。)此外，本发明还包括炎症抑制剂，其特征在于，R2为氢原子时，优选n为0，含有用下述通式(II)表示的酰基氨基酸的锌盐。
(上述通式(II)中，R4表示碳原子数2～22的酰基，R5表示属于氨基酸的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的侧链或氢原子。)本发明的其他方式涉及炎症性疾病的预防或治疗剂，其特征在于，含有上述炎症抑制剂。此外，本发明还涉及以含有上述炎症抑制剂为特征的化妆材料添加剂或皮肤外用剂。进而，本发明的其他方式涉及预防、延缓、改善或治疗皮肤疾病的方法，其特征在于，将含有一种或两种以上上述炎症抑制剂作为有效成分的皮肤外用剂涂布到皮肤上，所述皮肤疾病可以是因紫外线促进的皮肤老化所导致的变化或者皮肤的美容上不优选的变化。
发明效果通过本发明，可以得到能够适用于化妆材料等的炎症抑制剂。
具体实施例方式
以下，详细说明本发明。
首先，说明本发明涉及的化合物的具体例子。在下述通式(I)表示的酰基氨基酸中，[化2] 作为R1，可以例举出乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基、异戊酰基、正己酰基、环己酰基、正庚酰基、正辛酰基、2-乙基己酰基、壬酰基、异壬酰基、癸酰基、异癸酰基、十一烷酰基、月桂酰基、十三烷酰基、异十三烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、异棕榈酰基、硬脂酰基、异硬脂酰基、油酰基、二十二烷酰基、椰油酰基等。其中，从使用感和效果的观点考虑，优选正辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基、椰油酰基等，更加优选月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、椰油酰基。作为R2，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、异戊基、正己基、环己基或氢原子等。其中，从使用感和效果的观点考虑，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、氢原子，更加优选甲基、氢原子。作为R3，可以举出属于氨基酸的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的侧链或氢原子等。其中，优选缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸的侧链或氢原子，更加优选谷氨酸、组氨酸的侧链或氢原子。对于氨基酸部分的立体结构而言，可以是L体、D体、DL体的任意一种，但优选L体。n表示0或1的整数。
在此，作为优选的取代基的组合，R1为正辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基、椰油酰基时，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、氢原子，R3为缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸的侧链或氢原子；特别优选R1为月桂酰基，R2为氢原子，R3为谷氨酸、组氨酸的侧链或氢原子等。进而，R2为氢原子时，优选n为0，用下述通式(II)表示。
这里，R4的定义与上述R1的定义相同，R5的定义与上述R3的定义相同。应说明的是，本发明并不限定于这些例子。
本发明的炎症抑制剂可以口服或非口服给药，但优选涂布到皮肤表面上来给药。作为预防和改善炎症性皮肤疾病、炎症性皮肤损伤的有效成分，将上述通式(I)表示的酰基氨基酸的锌盐、或者上述有机酸的锌盐配合到化妆材料或皮肤外用剂中时，其配合量可以设为0.01％～10重量％，优选0.1％～5重量％。在小于0.01重量％的配合量下，炎症抑制性能不能充分发挥；而在超过10％的配合量下，在对皮肤产生摩擦感等使用感方面存在问题，所以均不优选。将上述通式(I)表示的酰基氨基酸的锌盐配合到化妆材料或皮肤外用剂中时，除了这些成分以外，还可以在无损本发明效果的范围内添加一般作为化妆材料或皮肤外用剂使用的成分或赋形剂。
作为一般作为化妆材料或皮肤外用剂使用的成分，可以举出抗氧化剂、抗炎剂、紫外线吸收剂、美白剂、细胞赋活剂、保湿剂、金属螯合剂、油性原料、表面活性剂、溶剂、高分子物质、粉体物质、色素类、香料、经皮吸收促进剂和甾体激素等。
作为抗氧化剂，可例举出视黄醇、脱氢视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、视黄醛、视黄酸、维生素A油等维生素A类及它们的衍生物，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄质、虾青素、墨角藻黄素等类胡萝素类及其衍生物，吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯、吡哆胺等维生素B类及它们的衍生物，抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁等维生素C类及它们的衍生物，麦角钙化醇、胆骨化醇、1，25-二羟基胆骨化醇等维生素D类及它们的衍生物，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚醋酸酯、生育酚烟酸酯等维生素E类及它们的衍生物，水溶性维生素E及其衍生物，二羟基甲苯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、α-硫辛酸、脱氢硫辛酸、谷胱甘肽及它们的衍生物，尿酸、异抗坏血酸和异抗坏血酸钠等异抗坏血酸类及它们的衍生物，没食子酸、没食子酸丙酯等没食子酸衍生物、芸香苷、α-葡糖基芸香苷等芸香苷衍生物，色氨酸及其衍生物，组氨酸及其衍生物，N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、N-辛酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸甲酯等半胱氨酸衍生物，WO/0021925记载的N，N’-双乙酰胱氨酸二甲酯、N，N’-双辛酰胱氨酸二甲酯、N，N’-双辛酰高胱氨酸二甲酯等胱氨酸衍生物，肌肽及其衍生物，高肌肽及其衍生物，鹅肌肽及其衍生物，β-丙氨酰基组胺(carcinine)及其衍生物，含有组氨酸和/或色氨酸和/或组胺的二肽或三肽衍生物，二氢黄酮、黄酮、花色素苷、花色素、黄酮醇、五羟黄酮、槲皮苷、杨梅黄酮、漆树黄酮、金缕梅单宁、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶精、表没食子儿茶精、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯等黄酮苷类，单宁酸、咖啡酸、阿魏酸、原儿茶酸、查耳酮、谷维素、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜油酮、姜黄素、四氢姜黄素、N-香豆酰基酪氨酸(clovamide)、脱氧丁子香酰胺(deoxyclovamide)、姜酚酮、辣椒素、香草基酰胺、鞣花酸、溴苯酚、フラボグラシン、类黑精、核黄素、核黄素四丁酯、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露醇、胆红素、胆固醇、依布硒啉、硒基蛋氨酸、血浆铜蓝蛋白、铁传递蛋白、乳铁传递蛋白、清蛋白、胆红素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶、金属硫因、O-膦酰基-吡哆醛若丹明、和美国专利5594012记载的N-(2-羟基苯基)氨基酸及其衍生物、以及N-(4-吡哆亚甲基)氨基酸及其衍生物等。
作为抗炎剂，可例举出苯丁酮、茚甲新、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈创蓝油烃、间苯二酚、氢化可的松、氢化泼尼松、甲强龙、倍他米松、去炎松、去炎松缩酮、氟氢缩松、氯倍他松、氯氟美松和这些甾类的酯，缩酮、乙缩醛、缩醛和半缩醛衍生物，氟灭酸、丁苯羟酸、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、替诺昔康、吡罗昔康、甲芬那酸、水杨酸、水杨酸钠、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯等水杨酸衍生物，D-泛醇及其衍生物，甘草酸、甘草酸甲酯、甘草酸二钾等甘草酸类及其衍生物，甘草次酸、甘草次酸甘油酯、硬脂酰甘草次酸盐、甘草次酸硬脂酸酯等甘草次酸衍生物，硫酸软骨素、ε-氨基己酸、双氯芬酸钠、氨甲环酸、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、鱼石脂、γ-谷维醇、二甲硫蒽、叶绿酸铜钠、明日叶提取物、山金车提取物、芦荟提取物、拳参提取物、姜黄提取物、金丝桃属提取物、德国甘菊提取物、洋甘草提取物、金银花提取物、豆瓣菜提取物、西门肺草提取物、五加提取物、鼠尾草提取物、紫草提取物、紫苏提取物、白桦提取物、茶提取物、当归提取液、金盏花提取物、接骨木提取物、水烛香蒲提取物、无患子提取物、苦艾提取物、桉树提取物、紫云英提取物、氧化锌等。
作为紫外线吸收剂，可以举出对甲氧基桂皮酸-2-乙基己酯、对甲氧基桂皮酸异丙酯、对甲氧基桂皮酸钠、对甲氧基桂皮酸钾、对甲氧基桂皮酸-2-乙氧基乙酯、对甲氧基氢化桂皮酸二乙醇胺盐、二对甲氧基桂皮酸-单-2-乙基己酸甘油酯、甲氧基桂皮酸辛酯、二异丙基桂皮酸甲酯等桂皮酸类紫外线吸收剂，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-硫酸、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-硫酸钠、二羟基二苯甲酮、2，4-二羟基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮硫酸钠、2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮等二苯甲酮类紫外线吸收剂，对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸钠、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸丁酯、对二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对氨基苯甲酸戊酯等苯甲酸类紫外线吸收剂，水杨酸-2-乙基己酯、水杨酸三乙醇胺、水杨酸三甲环己酯、水杨酸双丙二醇酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸苯酯、水杨酸戊酯、水杨酸苄酯、水杨酸异丙基苄酯、水杨酸十四烷酯、水杨酸钾等水杨酸类紫外吸收剂，4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、4-甲氧基二苯甲酰基甲烷、4-叔丁基-4′-羟基二苯甲酰基甲烷等二苯甲酰基甲烷类紫外线吸收剂，尿刊酸、尿刊酸乙酯等尿刊酸类紫外线吸收剂，薄荷基-O-氨基苯甲酸酯、2-苯基-苯并咪唑-5-硫酸、2-苯基-5-甲基苯并唑、3-(4-甲基苯亚甲基)樟脑、2-乙基己基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2-乙基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2-(2’-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、2，4，6-三[4-(2-乙基己基氧化羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪、3，3’-(1，4-次苯基二亚甲基)双(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)(Mexoryl SX)、氧化钛、氧化锆、氧化铈、氧化锌等。
作为美白剂，可例举出酪氨酸酶抑制剂、内皮素拮抗剂、α-MSH抑制剂、光甘草定、光甘草素、甘草黄苷、异甘草黄苷、鞣花酸及其衍生物，曲酸及其衍生物，熊果苷等氢醌及其衍生物，半胱氨酸及其衍生物，抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁等维生素C类及它们的衍生物，谷胱甘肽及其衍生物，间苯二酚及其衍生物，新琼脂二糖、琼胶寡糖、天门冬属提取物、蜀葵属提取物、拳参提取物、茵陈蒿提取物、豌豆提取物、金樱子提取物、黄芩提取物、红芒柄提取物、海藻提取物、火棘提取物、光果甘草提取物、覆盆子提取物、苦参提取物、粗砂糖提取物、鸡血藤提取物、五加提取物、小麦胚芽提取物、细辛提取物、山楂提取物、山扁豆提取物、芍药根提取物、白百合提取物、旋覆花提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、胎盘提取物、辽东葱木提取物、茶提取物、东当归提取物、糖蜜提取物、野蔷薇提取物、白蔹提取物、葡萄籽提取物、米心水青冈提取物、Flodemannita提取物、啤酒花提取物、玫瑰提取物、木瓜提取物、虎耳草提取物、薏苡仁提取物、罗汉果提取物等。
作为细胞赋活剂，可以举出脱氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、核糖核酸、环腺苷酸、环鸟苷酸、黄素腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤、腺嘌呤、胞核嘧啶、胸腺嘧啶、黄嘌呤、咖啡因、茶碱等核酸相关物质及它们的衍生物，视黄醇、脱氢视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醛、视黄酸、维生素A油等维生素A类及它们的衍生物，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄质、虾青素、藻褐素等胡萝卜苷类及它们的衍生物，吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯、吡哆胺等维生素B类及它们的衍生物，抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸镁等维生素C类及它们的衍生物，麦角钙化醇、胆骨化醇、1，25-二羟基-胆骨化醇等维生素D类及它们的衍生物，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯等维生素E类及它们的衍生物，水溶性生育酚及其衍生物，扁柏酚、千金藤碱、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸及它们的衍生物，选自羟基乙酸、琥珀酸、乳酸、水杨酸的有机酸及它们的衍生物，雌二醇及其衍生物，蚕丝蛋白及其分解物或它们的衍生物，血红素或其分解物，乳铁蛋白或其分解物，蜂王浆、胎盘提取物、小牛血液提取液、无血清提取物、脾脏提取物、卵成分、鸡冠提取物、贝壳提取物、贝肉提取物、软体动物提取物、鱼肉提取物等来自动物的提取物，发酵产物和代谢产物等来自微生物的提取物，芦笋提取物、杏提取物、银杏提取物、黄柏提取物、大麦提取物、人参提取物、柑橘提取物、猕猴桃提取物、黄瓜提取物、香菇提取物、问荆提取物、日本獐牙菜提取物、大枣提取物、辣椒提取物、金盏花提取物、胡萝卜提取物、大蒜提取物、银胶菊提取物、葡萄籽提取物、山毛榉芽提取物、桃提取物、桉树提取物、灵芝提取物、莴苣提取物、柠檬提取物、迷迭香提取物等植物提取物等。
作为保湿剂，可例举出粘多糖、蛋白质或蛋白质分解物及它们的衍生物，来自于大豆或卵的磷脂、糖脂，神经酰胺，粘蛋白，蜂蜜，赤藓糖醇、麦芽糖、氢化麦芽糖、木糖醇、木糖、季戊四醇、果糖、糊精等糖类及它们的衍生物，透明质酸等酸性多糖类，尿素，天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸、茶氨酸、缬氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、吡咯烷酮羧酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、赖氨酸等氨基酸及它们的衍生物，D-泛酰醇、乳清蛋白、明日叶提取物、鳄梨提取物、杏仁提取物、药蜀葵提取物、山金车提取物、芦荟提取物、草莓提取物、长角豆提取物、大米提取物、茵陈蒿提取物、茴香提取物、姜黄提取物、大花葵提取物、紫苏提取物、黄芩根提取物、黄连提取物、野芝麻提取物、小连翘提取物、红芒柄根提取物、橄榄油、海藻提取物、可可豆脂、德国甘菊提取物、燕麦提取物、藤黄果提取物、光果甘草提取物、覆盆子提取物、常春藤提取物、金银花提取物、栀子提取物、山白竹提取物、葡萄籽提取物、苦参提取物、水田芥菜提取物、黄龙胆提取物、童氏老鹳草提取物、牛蒡提取物、女萎提取物、芝麻提取物、小麦提取物、西门肺草提取物、细辛提取物、仙人掌提取物、石碱草提取物、鼠尾草提取物、山楂提取物、牛油果提取物、紫苏提取物、地黄提取物、绣线菊提取物、芍药根提取物、生姜提取物、白桦提取物、大花葵提取物、川芎提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、百里香提取物、茶提取物、山茶提取物、当归提取物、玉米提取物、冬虫夏草提取物、鱼腥草提取物、直立委陵菜提取物、羽扇豆提取物、麦门冬提取物、欧芹提取物、薄荷提取物、绿薄荷提取物、洋薄荷提取物、北美金缕梅提取物、玫瑰提取物、桧木提取物、向日葵提取物、葡萄提取物、假叶树提取物、洋李提取物、丝瓜提取物、椴树提取物、牡丹提取物、啤酒花提取物、荷荷巴油、琉璃苣油、澳洲坚果提取物、松树提取物、榅桲提取物、七叶树提取物、无患子提取物、紫草提取物、meadowhome oil、蜜蜂花提取物、鬼灯檠提取物、虎耳草提取物、香橙提取物、百合提取物、薏苡仁提取物、酸柚提取物、罗汉果提取物、薰衣草提取物、苹果提取物、龙胆提取物、紫云英提取物、地榆提取物、碱性的单纯的温泉水、深层水等。
作为金属螯合剂，可例举出苹果酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、葡糖酸、植酸及它们的衍生物，乙二胺四乙酸及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物、N-羧甲基-天冬氨酸及其衍生物，N-羧甲、基-谷氨酸及其衍生物，N，N-二(羧甲基)-天冬氨酸及其衍生物，N，N-二(羧甲基)-谷氨酸及其衍生物，N，N-二(琥珀酸)-乙二胺及其衍生物，去铁草酰胺、O-邻二氮杂菲、铁传递蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、咖啡酸、麦芽酚、红棓酚、焦棓酸、聚磷酸钠、偏磷酸钠、六偏磷酸钠等。
作为油性原料，可以举出动植物油等的油脂类、无水羊毛脂等蜡类、石蜡等烃类、鲸蜡醇等高级醇类、硬脂酸等高级脂肪酸类、甾醇类、卵磷脂等磷脂类、肉豆蔻酸等的合成酯类、金属皂类、硅油、全氟聚合物类、全氟聚醚类等。
作为表面活性剂，可以举出阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、乳化剂、助溶剂等。
作为溶剂，可以举出乙醇等低级醇类、醚类、甘油类、液状非离子型表面活性剂、液状油性原料类、其他有机溶剂、水等。
作为高分子物质，可以举出聚天冬氨酸、ε-聚赖氨酸、γ-聚谷氨酸等聚氨基酸及其衍生物，胶原、弹性蛋白等天然高分子化合物，部分脱乙酰化的甲壳素等半合成高分子化合物，羧甲基纤维素等合成高分子化合物等。
作为粉末物质，可以举出滑石等无机颜料、合成云母等功能性颜料、微粒子复合粉体(hybrid fine powers)、被覆二氧化钛的云母等珍珠光泽颜料、光致变色颜料、尼龙粉末等聚合物粉体、N-ε-月桂酰基赖氨酸等有机粉体等。
作为染料类，可以举出法定焦油染料第一类、法定焦油染料第二类、焦油染料第三类、染发剂、天然染料、矿物性染料等。
作为香料，可以举出麝香等动物性香料、茉莉油等植物性香料、α-戊基肉桂醛等合成香料、调合香料等。
作为经皮吸收促进剂，可以举出尿素、2-吡咯烷酮、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、1-薄荷醇、十二烷基硫酸钠、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸正己酯、油酸等。
作为甾体激素，可以举出21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、氯地米松、倍他美松、布德松、氯强的松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的伐唑、地夫可特、地奈德、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟甲松龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、福莫可他、氯氟舒松、卤米松、乙酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氢化可的松磷酸酯、氢化可的松-21-琥珀酸钠、叔丁醋酸氢化可的松醋、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙-21-二乙胺乙酸酯、泼尼松磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、强的松龙-21-间磺苯酸钠、叔丁醋酸泼尼松龙、21-特戊酰强的松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、甲烯强的松龙二乙氨乙酯、替可的松、氟羟氢化泼尼松、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德以及氟替卡松等。
含有上述酰基氨基酸锌盐的化妆材料或皮肤外用剂的剂型没有特别的限制，可以采取溶液状、浆状、凝胶状、固体状、粉末状等任意剂型。此外，本发明的化妆材料或皮肤外用剂可以用于油、洗剂、霜、乳剂、凝胶、洗发水、染发液、护发素、搪瓷、粉底霜、口红、搽脸粉、美容面具、软膏、片剂、注射液、颗粒、胶囊、香水、粉末、花露水、牙科糊剂、肥皂、气雾剂、洁面泡等，除此之外，还可以用于皮肤老化防止改善剂、皮肤炎症防止改善剂、洗浴用剂、生发剂、皮肤美容液、防晒剂、色素性干皮症·日光性荨麻疹等光线过敏症的防止改善剂、光过敏的防止改善剂、光免疫抑制的防止改善剂、或者外伤·皲裂·龟裂等引起的皮肤粗糙的防止改善剂、消毒剂、抗茵剂、杀虫剂、驱虫剂、角质溶解剂、表皮剥落剂、粉刺的防止改善剂、角化症·干皮症·鱼鳞癣·干癣等各种皮肤疾病的防止改善剂等。
在无损本发明效果的范围内，还可以在含有上述成分酰基氨基酸锌盐或有机酸锌盐的化妆材料或皮肤外用剂中进一步添加化妆材料或皮肤外用剂中的其他常用成分。作为化妆材料或皮肤外用剂中的其他常用成分，可以举出防腐剂、防褪色剂、缓冲剂、粉刺用药物制剂、头屑·发痒防止剂、防汗防臭剂、烫伤用药物制剂、抗螨·抗虱剂、角质软化剂、干皮症用药物制剂、抗病毒剂、激素类、维生素类、氨基酸·肽类、蛋白质类、收敛剂、清凉·刺激剂、来自于动植物的成分、抗生素、抗真茵剂、育发剂等。
实施例以下，通过实施例(合成例、试验例和配合例)更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。应说明的是，这些实施例中，配合量以重量％表示。
合成例1月桂酰基-L-谷氨酸锌盐、月桂酰基甘氨酸锌盐、月桂酰基-L-组氨酸锌盐的合成月桂酰基-L-谷氨酸锌盐是用以下方法合成的。将通过常法合成的月桂酰基-L-谷氨酸250mg(0.76mmole)溶解于10ml的乙醇中，另外调制1％的乙酸锌(和光纯药)乙醇溶液。将该1％的乙酸锌18.4ml(乙酸锌0.84mmole、相对于月桂酰基-L-谷氨酸为1.1当量)加入到10ml的预先配制好的月桂酰基-L-谷氨酸乙醇溶液中，将生成的沉淀过滤出。将所得沉淀用水、乙醇、丙酮洗涤后，进行减压干燥，得到200mg的月桂酰基-L-谷氨酸锌盐。月桂酰基甘氨酸锌盐、月桂酰基-L-组氨酸锌盐是分别通过使根据常法合成的月桂酰基氨基酸和乙酸锌盐与上述相同地反应而合成的。这些化合物的元素分析测定结果示于下述表1中。


试验例1酰基氨基酸锌盐对于紫外线导致的AP-1活化的作用在不损伤已经达到融合的人真皮纤维芽细胞的浓度范围下向培养板内添加供试化合物，经过18小时后，将培养液更换为不含酚红的培养基。使用Dermalei M-DMR-80(东芝医疗用品公司生产)对细胞照射紫外线(UVA20J/cm2)。经过4～5小时后，回收细胞，通过常法提取核蛋白。对于所得核蛋白，通过凝胶迁移法检出被活化的AP-1。使用生物影像分析仪BAS2000(富士胶卷公司生产)，测定AP-1带的放射活性值，由此进行AP-1的定量。
供试化合物的AP-1活化抑制率是通过下式算出的。
AP-1活化抑制率(％)＝{1-(A1-A3)/(A2-A3)}×100A1添加供试化合物时的AP-1带的放射活性值A2未添加供试化合物时的AP-1带的放射活性值
A3在不添加供试化合物也不进行紫外线照射时的AP-1带的放射活性值本发明涉及的供试化合物与比较化合物的结果示于下述表2中。与已知具有通过诱导皮肤的金属硫因而产生紫外线防御作用的甘氨酸、L-谷氨酸这样的氨基酸的锌盐(例如WO-9314748)和月桂酸这样的脂肪酸的锌盐(例如WO-0044341)相比，作为供试物质的月桂酰基氨基酸的锌盐显示出高抑制率。这些结果显示，本发明涉及的化合物具有已知氨基酸锌和脂肪酸锌所没有的很好的炎症抑制作用。



权利要求
1.一种炎症抑制剂，其特征在于，含有1种或2种以上下述通式(I)所示的酰基氨基酸衍生物的锌盐，[化1] 上述通式(I)中，R1表示碳原子数2～22的酰基，R2表示氢原子或碳数1～6的直链或支链烷基，R3表示属于氨基酸的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的侧链或氢原子，n表示0或1的整数。
2.一种炎症抑制剂，其特征在于，含有1种或2种以上下述通式(II)所示的酰基氨基酸的锌盐，[化2] 上述通式(II)中，R4表示碳原子数2～22的酰基，R5表示属于氨基酸的缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的侧链或氢原子。
3.如权利要求2所述的炎症抑制剂，其特征在于，R4选自辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基或椰油酰基。
4.如权利要求2或3中的任一项所述的炎症抑制剂，其特征在于，R5选自属于氨基酸的谷氨酸或组氨酸的侧链或氢原子。
5.一种皮肤炎症性疾病的预防或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～4中的任一项所述的炎症抑制剂而成。
6.如权利要求5所述的预防或治疗剂，其特征在于，皮肤炎症性疾病是由紫外线引起的疾病。
7.一种化妆材料添加剂，其特征在于，含有权利要求1～4中的任一项所述的炎症抑制剂而成。
8.一种皮肤外用剂，其特征在于，含有权利要求1～4中的任一项所述的炎症抑制剂而成。
9.一种方法，其用于预防、延缓、改善或治疗因紫外线促进的皮肤老化所导致的变化或者在皮肤的美容上不优选的变化，其特征在于，将含有一种或两种以上权利要求1～4中的任一项所述的炎症抑制剂为有效成分的化妆材料或皮肤外用剂涂布到皮肤上。
全文摘要
本发明的目的在于提供使用感良好的炎症抑制剂。提供以含有酰基氨基酸锌盐为特征的皮肤的炎症抑制剂，还提供以含有该炎症抑制剂为特征的化妆材料。
文档编号A61P17/00GK1968690SQ20058002008
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月18日
发明者岩崎敬治, 北泽学, 泷野嘉延 申请人:味之素株式会社