专利名称：5－芳基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲酰胺或5－芳基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物、含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法和其中使用的新中间体。
背景技术：
糖原合酶激酶3(GSK3)是一种由两种同工体(α和β)所组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是由不同的基因编码，但是在催化域内具有很高的同源性。GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3可以磷酸化一些底物，包括τ、β-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶以及延伸起始因子2b(eIFZb)。胰岛素和生长因子活化蛋白激酶B，后者在丝氨酸9残基上将GSK3磷酸化并使其灭活。
阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆和τ疾病(taupathies)AD的特征在于认知能力下降，胆碱能功能紊乱和神经元死亡，神经原纤维缠结以及由淀粉状蛋白-β沉积物所组成的老年斑。AD中的这些情况的顺序尚不清楚，但是认为是相关的。糖原合酶激酶3β(GSk3β)或Tau(τ)磷酸化激酶有选择地磷酸化神经元中微管相关的蛋白τ，所述的神经元位于AD大脑高度磷酸化的部位。高度磷酸化的蛋白τ对于微管具有较低的亲合力，并且以配对的螺旋丝形式积聚，其是组成AD大脑中的神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要组分。这使得微管解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎营养不良。神经原纤维缠结不断地发现于如下疾病，例如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮质基质退化(corticobasal degeneration)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和头部创伤(head trauma)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、脑炎后帕金森综合征(postencephalatic parkinsonism)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、尼曼-区克氏病(Niemann-Pick’s Disease)和皮克氏病(Pick’s Disease)。初级海马体培养基中加入淀粉状蛋白-β导致τ高度磷酸化并且通过诱导GSK3β活性导致配对螺旋丝样状态，接着导致轴突运输破坏以及神经元死亡(Imahori和Uchida，J.Biochem 121179-188，1997)。GSK3β优先地标记神经原纤维缠结，并且已经被证明在AD大脑预缠结神经元中具有活性。AD病人脑组织中GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β磷酸化丙酮酸脱氨酶(其是糖酵解途径中的关键酶)，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A的转化(Hoshi等人.，PNAS932719-2723，1996)。乙酰辅酶A对合成认知功能的神经递质乙酰胆碱是关键的。因此，GSK3β的抑制也许对与阿尔茨海默氏病及其他上述的疾病有关的疾病发展和认知缺陷具有有利的效果。
慢性和急性神经变性疾病已经显示了生长因子介导的PI3k/Akt途径的活化在神经元的生存中起关键作用。该途径的活化导致GSK3β的抑制。近期研究(Bhat等，PNAS9711074-11079(2000))表明，GSK3β活性在神经变性，诸如脑缺血(cerebralischemia)或生长因子丧失后的细胞和动物模型中增加。例如，在易受细胞凋亡损伤的神经元中活性位点磷酸化增加，所述细胞凋亡是一种被认为通常发生在慢性和急性变性性疾病中的细胞死亡类型，诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinsons’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease)和HIV痴呆(HIV dementia)、缺血性发作(ischemic stroke)和头部创伤。锂在抑制GSK3β的剂量下，在抑制细胞和大脑中的细胞调亡中具有神经保护作用。因此GSK3β抑制剂可以用于缓解神经变性疾病。
双相性神经障碍(Bipolar Disorders，BD)双相性神经障碍的特征在于躁狂性发作和抑郁性发作。基于其情绪稳定作用，锂已经用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时存在会导致锂中毒的危险。近来发现在治疗浓度下锂可以抑制GSK3，该发现增加了这种酶是锂在脑中作用的关键靶目标的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制作用可能与BD的治疗以及对患有情感疾病的AD病人的治疗具有治疗相关性。
精神分裂症在多细胞过程的信号传导级联中，特别是在神经发育过程都涉及GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)831-3)发现神经分裂症患者体内的GSK3β水平比对照受试者低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学状况，并且异常GSK3调节在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道了在表现出精神分裂的患者的β-联蛋白水平下降(Cotter等人，Neuroreport 91379-1383(1998))。
糖尿病胰岛素通过脱磷酸化刺激骨骼肌中的糖原合成且由此活化糖原合酶。在静止条件下，GSK3通过脱磷酸化使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3还在来自II型糖尿病患者的肌肉中过表达(Nikoulina等，Diabetes 2000年2月；49(2)263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通过将其转化成糖原降低葡萄糖水平。因此，抑制GSK3可以在治疗I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病中具有治疗相关。
脱发(Hair Loss)GSK3使β-联蛋白磷酸化并且使其降解。β-联蛋白为角蛋白(keratonin)合成途径的效应子。β-联蛋白的稳定化可以导致毛发发育增加。通过GSK3磷酸化的位点突变而表达稳定β-联蛋白的小鼠发生类似于重新形成头发的过程(Gat等，Cell 1998 Nov 25；95(5)605-14))。在皮脂腺和真皮乳头中形成的新毛囊一般仅在胚胎形成时形成。因此，抑制GSK3可以提供对脱发的治疗。
口服避孕药(Oral contraceptives)Vijajaraghavan等(Biol Reprod 20006月；62(6)1647-54)报导了GSK3在游动精子中比在不游动精子中高。免疫细胞化学揭示出GSK3存在于鞭毛和精子头部的前端。这些数据表明GSK3可以是构成附睾中引发运动和调节成熟精子功能的关键元素。GSK3抑制剂可以用作男性避孕药。
骨相关疾病(Bone-related disorders)已经显示GSK3抑制剂用于治疗骨相关疾病。例如Tobias等在ExpertOpinion on Therapeutic Targets，2002年2月，pp 41-56已经讨论了这种情况。
发明内容
本发明的目的在于提供对GSK3具有选择性抑制作用并且具有良好生物利用度的化合物。因此，本发明提供了游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物 其中P为苯基或含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环，且所述苯基或5-或6-元杂芳族环可任选地与含有一个或多个选自C、N，O或S的原子的5-或6-元饱和、部分饱和或不饱和环稠合；Q独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基或Q不存在；X独立地选自N或O，且当X为O时，Q和R4不存在；R独立地选自氢、CN、NO2、OH、NH2、COOH、CONH2、COCH3、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；R1独立地选自C1-6烷基C3-6环烷基、OR5、SR5、NR6R7、CO2R5、COR5、(SO2)R5、(SO)R5、(SO2)NR6R7、NR8(SO2)R5、CONR6R7、NR8COR5、NR8CONR6R7、NR8CO2R5、(SO)NR6R7、NR8(SO)R5、C1-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、C1-6烷基NR6R7、C1-6烷基CO2R5、C1-6烷基COR5、C1-6烷基(SO2)R5、C1-6烷基(SO)R5、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C1-6烷基NR8(SO2)R5、C1-6烷基CONR6R7、C1-6烷基NR8COR5、C1-6烷基NR8CONR6R7、C1-6烷基NR8CO2R5、C1-6烷基(SO)NR6R7或C1-6烷基NR8(SO)R5；且其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个A取代；R2独立地选自氢、C1-6烷基、CN、硝基、卤素、OR13、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；R3独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C0-6烷基C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C0-6烷基C3-6环烷基任选地被一个或多个A取代；R4独立地选自氢、卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR13、OC1-6烷基OR13、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR13R14、OC1-6烷基NR13R14、NR13OR14、CO2R13、OC1-6烷基CO2R13、CONR13R14、OC1-6烷基CONR13R14、OC1-6烷基NR13(CO)R14、NR13(CO)R14、O(CO)NR13R14、NR13(CO)OR14、NR13(CO)NR13R14、O(CO)OR13、O(CO)R13、CO13、OC1-6烷基COR13、NR13(CO)(CO)R14、NR13(CO)(CO)NR13R14、SR13、(SO2)NR14R13、OC1-6烷基NR13(SO2)R14、NR5(SO2)R13、OC0-6烷基(SO2)NR13R14、(SO)NR13R14、OC1-6烷基(SO)NR13R14、SO3R13、NR5(SO2)NR13R14、NR13(SO)R14、OC1-6烷基NR13(SO)R14、OC0-6烷基SO2R13、SO2R13、SOR13、C3-6环烷基、芳基、含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环、含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，该杂环基可以为饱和或不饱和的，且其中任意所述C3-6环烷基、芳基、5-或6-元杂芳族环或5-或6-元杂环任选地被一个或多个A取代或R4可以不存在；R5独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、C2-6烷基NR9R10、C2-6烷基OC2-6烷基NR9R10、C2-6烷基(SO2)NR9R10、C2-6烷基(SO)NR9R10、C2-6烷基NR11(SO)R12、C2-6烷基NR9(SO2)R10、C2-6烷基(SO2)C2-6烷基NR9R10、C2-6烷基(SO)C2-6烷基NR9R10、C2-6烷基SC2-6烷基NR11R12、C2-6烷基CONR9R10、C2-6烷基NR9COR10、杂芳基或C1-6烷基杂芳基，其中任意的C2-6烷基或杂芳基任选地被一个或多个A取代；R6独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6烷基NR9R10、C1-6烷基OC1-6烷基NR9R10、C0-6烷基(SO2)NR9R10、C1-6烷基(SO)NR9R10、C1-6烷基NR11(SO)R12、C1-6烷基NR9(SO2)R10、C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR9R10、C1-6烷基(SO)C1-6烷基NR9R10、C2-6烷基SC2-6烷基NR11R12、C1-6烷基CONR9R10、C0-6烷基NR9COR10、C1-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R7独立地选自氢和C1-6烷基；R6和R7可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R8独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基；R9独立地选自C1-6烷基-B、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基，其中任意的C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基，C1-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R10独立地选自氢和C1-6烷基；R9和R10可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R11和R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基，其中任意的C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R11和R12可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R13和R14独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、C1-6烷基NR15R16、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基，其中任意的所述C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基，C1-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R13和R14可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R15和R16独立地选自氢和C1-6烷基；R15和R16可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；m为1；n为1或2；A选自卤素、硝基、氧代(＝O)、CHO、CN、OR15、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR15R16、OC1-6烷基NR15R16、CO2R15、CONR15R16、NR15(CO)R16、O(CO)R15、COR15、SR15、(SO2)NR15R16、(SO)NR15R16、SO3R15、SO2R15或SOR15；B为硝基、氧代(＝O)、CHO、CN、OR15、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR15R16、OC1-6烷基NR15R16、CO2R15、CONR15R16、NR15(CO)R16、O(CO)R15、COR15、SR15、(SO2)NR15R16、(SO)NR15R16、SO3R15、SO2R15或SOR15。
在本发明的一个方面中，提供了式I的化合物，其中P为苯基。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基和三氟甲氧基。在该方面的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R选自氢和三氟甲氧基。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R1选自NR6R7、C1-6烷基NR6R7、CONR6R7、(SO2)NR6R7和OR5。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R2为氢。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R3为氢或C1-6烷基。在该方面的一个实施方案中，R3为氢。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R4独立地选自OR13、NR13R14、CN、SOR13、SO2R13和含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环或一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，该杂环基可以为饱和或不饱和的，且其中所述5-或6-元杂芳族环或所述5-或6-元杂环任选地被一个或多个A取代。在该方面的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中所述A选自OR15和SO2R15。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R13和R14一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代。在该方面的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中所述A选自C1-6烷基。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中Q为C1-6烷基或Q不存在。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中X为N。
在本发明的另一个方面中，提供了式I的化合物，其中R选自氢和三氟甲氧基；R1选自NR6R7、C1-6烷基NR6R7、CONR6R7、(SO2)NR6R7和OR5；R2和R3为氢；R4独立地选自OR13、NR13R14、SO2R13和含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环、含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，该杂环基可以为饱和或不饱和的，且其中所述5-或6-元杂芳族环或所述5-或6-元杂环任选地被一个或多个A取代；R13和R14独立地选自氢和C1-6烷基；R13和R14一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被选自A的基团取代；R15为C1-6烷基；Q为C1-6烷基或Q不存在；A为C1-6烷基、SO3R15或OR15。
在本发明的另一个方面中，提供了下列化合物N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基乙基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；和5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-甲基-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-甲基-5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；和5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-N-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
在本发明的另一个方面中，提供了下列化合物5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；和5-溴-N-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺。
在本发明该方面的一个实施方案中，提供了下列化合物5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；和5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
下文中列举了用于描述本发明的说明书和权利要求中各种术语的定义。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。术语C0-6烷基带有0-6个碳原子且可以为，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。术语C1-6烷基带有1-6个碳原子且可以为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。术语C2-6烷基带有2-6个碳原子且可以为乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。
就下标为整数0(零)的情况而言，该下标用以表示该基团的基团可以不存在，即基团之间存在直接键。
术语“环烷基”指的是任选取代的饱和环烃环系。术语“C3-6环烷基”可以为，但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烯基”指的是直链和支链烯基。术语C2-6烯基带有2-6个碳原子和1个双键并且可以为，但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异-丙烯基、丁烯基、异-丁烯基、巴豆基、戊烯基、异-戊烯基或己烯基。
术语“炔基”指的是直链和支链炔基。术语C2-6炔基带有2-6个碳原子和1个三键并且可以为，但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异-丁炔基、戊炔基、异-戊炔基或己炔基。
术语“C1-6烷氧基”可以为直链和支链的。C1-6烷氧基可以为，但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异-戊氧基、叔-戊氧基、新-戊氧基、正-己氧基或异-己氧基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指的是任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或双环烃环系。“芳基”可以与C5-7环烷基环稠合成双环烃环系。术语“芳基”的实例和合适的值为苯基、萘基、茚满基或四氢萘基。
术语“杂芳基”和“含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳族环”可以为，但不限于呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。
术语“含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环”可任选地含有羰基官能基(carbonl function)并且可以为，但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基(1-methyl-1，4-diazepane)、四氢吡喃基或硫吗啉基。就杂环含有选自S的杂原子而言，它任选地包括SO和SO2。
术语“含有选自C、N、O或S的原子的5-或6-元饱和、部分饱和或不饱和环”可任选地含有羰基官能基并且可以为，但不限于咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基、呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。就杂环含有选自S的杂原子而言，它任选地包括SO和SO2。
应理解当n大于1时，R2可以相同或不同。
术语“盐酸盐”包括一盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐。
本发明化合物合适的药物上可接受的盐为例如酸加成的盐，例如无机酸或有机酸的酸加成的盐。此外，本发明化合物合适的药物上可接受的盐为碱金属盐，碱土金属盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐。
式I的某些化合物可以带有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应理解本发明包括所有这类旋光、非对映体和几何异构体。
本发明涉及如上文所定义的式I的化合物及其盐。用于药物组合物的盐为药物上可接受的盐，但其它盐可以用于生产式I的化合物。
应理解本发明涉及式I的化合物的任意和所有互变形式。
本发明的目的在于提供用于治疗应用的式I的化合物，尤其是用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的疾病的化合物。特别是表现出对GSK-3选择性亲和性的式I化合物。
制备方法本发明的另一个方面提供了制备游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐的方法。在下列描述这类方法的全文中，应理解，如果合适，可以以有机合成领域普通技术人员易于理解的方式将合适的保护基添加到各种反应物和中间体中且随后从其中除去它们。例如，使用这类保护基的常规操作步骤和合适的保护基的实例描述在“Protective Groups in OrganicSynthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999中。
制备中间体的方法制备中间体的方法由下列步骤组成，其中除非另有说明，X、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、B、m和n如式I中所定义 (i)可以通过下列步骤对式II的化合物进行酰化，其中Halo为卤素，例如氯或溴，从而得到式III的化合物与合适的酰化试剂，诸如三氯乙酰氯和合适的路易斯酸，诸如氯化铝在合适的溶剂或其溶剂混合物，诸如二氯甲烷、氯仿或二硫化碳中反应，反应温度在+20℃至+60℃，随后使用合适的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钠的水溶液在合适的溶剂，诸如甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、二烷中进行水解，该过程在室温至+80℃的温度下进行。
(ii)可以通过下列方式对式III的化合物进行酯化，其中Halo为卤素，例如氯或溴，从而得到式IV的化合物，其中R3如上述所定义a)通过使用合适的酯酯交换。该酯可以由例如合适的酰基卤，诸如乙酰氯或乙酰溴与合适的醇，诸如甲醇或乙醇形成。该反应可以在室温至+80℃的温度下进行；b)使用合适的醇，诸如甲醇或乙醇和催化剂，诸如硫酸或对-甲苯磺酸，并且该反应可以在室温至+80℃的温度下进行。使用醇作为溶剂或通过除去形成的水以便驱动反应完成；c)通过用合适的无机酸卤化物，诸如亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯处理化合物III通过用草酰氯(有或没有催化量的N，N-二甲基甲酰胺)处理且随后用合适的醇，诸如甲醇或乙醇处理对形成的酰基卤进行醇解。该反应可以在0℃至+110℃的温度下进行。
(iii)可以通过下列步骤，使用合适的芳基物质对式IV的化合物进行脱卤偶联(de-halogen coupling)，其中Halo为卤素且R3如上述所定义，从而得到式V的化合物a)与合适的芳基代硼酸或芳基代硼酸酯反应。可以使用合适的钯催化剂，诸如Pd(PPh3)4、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3与合适的配体，诸如P(叔-丁基)3或2-(二环己基膦基)联苯进行反应。合适的碱，诸如烷基胺，例如三乙胺或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氟化铯可以用于该反应，该反应使用油浴或微波炉在+20℃至+160℃的温度下和合适的溶剂或溶剂混合物，诸如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水、N，N-二甲基甲酰胺或二烷中进行。
可以通过使相应的芳基卤，诸如芳基溴与烷基锂试剂，诸如丁基锂或合适的硼化合物，例如硼酸三甲酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丙酯反应原位形成代硼酸或代硼酸酯。该反应可以在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃或己烷中和-78℃至+20℃的温度下进行；
(iv)可以通过下列步骤使式VI的化合物烷基化而得到式VII的化合物，其中Halo为卤素，诸如溴或氯使用或不使用合适的碱，例如三烷基胺碱，诸如三乙胺或其它合适的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾使式VI的化合物与合适的烷基卤，诸如烷基溴、烷基氯或烷基碘在合适的溶剂，诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基酰胺或乙腈中以及在+20℃至回流的反应温度下反应。
(v)通过用合适的胺R4QNH2处理式IV的化合物，使式IV的化合物酰胺化而得到式VIII的化合物。该反应可以在纯净状态下或使用合适的溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯和-25℃至+150℃的温度下进行。可以通过使用碱，诸如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或酸，诸如三甲基铝或对-甲苯磺酸辅助反应。
制备终产物的方法本发明的另一个目的在于制备一般式I的化合物的方法，其中除非另有说明，X、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、B、m和n如式I中所定义，该方法由下列步骤组成
A通过用合适的胺HN(R3)QR4处理式V的化合物，使式V的化合物酰胺化而得到式I的化合物。该反应可以在纯净状态下或使用合适的溶剂混合物或溶剂，诸如苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯在-25℃-+150℃的温度下进行。可以通过使用碱，诸如碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或酸，诸如三甲基铝或对-甲苯磺酸辅助反应。
因此，本发明在一个方面中提供了制备式I化合物的方法，其中除非另有说明，X、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、m和n如式I中所定义，该方法包括 通过用在纯净状态下或通过使用合适的溶剂，任选地添加碱或酸，用胺HN(R3)QR4处理式V的化合物，使式V的化合物酰胺化而得到式I的化合物。
B可以使用合适的芳基物质对式VIII的化合物进行脱卤偶联，其中R4和Q为在反应中对某些试剂不敏感的取代基，从而得到式I的化合物 因此，可以通过使式VIII的化合物与合适的芳基代硼酸或芳基代硼酸酯偶联进行方法B的脱卤偶联。可以使用合适的钯催化剂，诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷有或没有合适的配体，诸如P(叔-丁基)3或2-(二环己基膦基)联苯进行反应。合适的碱，诸如烷基胺，例如三乙胺或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氟化铯可以用于该反应，该反应使用油浴或微波炉在+20℃至+160℃的温度下和合适的溶剂或溶剂混合物，诸如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺或二烷中进行。
可以通过使相应的芳基卤，诸如芳基溴与烷基锂试剂，诸如丁基锂或合适的硼化合物，例如硼酸三甲酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丙酯反应原位形成代硼酸或代硼酸酯。该反应可以在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃或己烷中和-78℃至+20℃的温度下进行。
因此，本发明在一个方面中提供了制备式I化合物的方法，其中除非另有说明，X、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、m和n如式I中所定义，该方法包括 可以使用合适的芳基物质在合适的溶剂中对式VIII的化合物进行脱卤偶联而得到式I的化合物。
可以通过在0℃至+25℃的温度下和合适的溶剂，诸如二氯甲烷，四氢呋喃或二氯甲烷/甲醇混合物中用盐酸处理而由式I的化合物获得式I的化合物的盐酸盐。
制备实施例下文是本发明化合物的许多非限制性实施例。原料为商购的或在文献中已知。
实施例15-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯在氮气环境中将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.200g，1.01mmol；描述在Mazeas，D.等，Heterocycles 1999，50，1065-1080)在二氯甲烷(12mL)中的溶液加入到氯化铝(0.704g，5.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中。将所得混合物在室温下搅拌40分钟而得到淡棕色溶液。加入三氯乙酰氯(0.56mL，5.0mmol)并且将该混合物在室温下搅拌17小时。加入甲醇(10mL)并且在真空中蒸发溶剂。用氢氧化钾水溶液(3M，10mL)和甲醇(5mL)处理残余物并且在60℃下加热1小时15分钟。将该混合物冷却至室温并且使用盐酸盐水溶液(2M)将pH调节至1-2。水相用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，蒸发溶剂而得到棕色残余物。将乙酰氯(10mL)滴加到冷却的甲醇(0℃，20mL)中。在室温下将所得溶液加入到棕色残余物在甲醇(10mL)中的溶液中并且将所得混合物在回流状态下加热3小时。将该混合物冷却至室温并且蒸发溶剂而得到黄色固体。用硅胶柱纯化粗产物，使用梯度乙酸乙酯/庚烷混合物(10、20、30、40、50％乙酸乙酯)作为洗脱剂而得到0.165g(产率64％)标题化合物，为淡粉红色固体1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.80(brs，1H)，8.41(s，2H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，3.83(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ163.9，147.0，144.1，134.5，130.5，119.6，113.1，105.0，51.1；MS(ES)m/z 255和257(M++1)。
实施例25-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯在氮气环境中，于15分钟内将正-丁基锂(4mL，1.6M己烷溶液，6.4mmol)滴加到冷却的(-70℃)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.651g，2.04mmol)和硼酸三丁酯(1.65mL，6.14mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中并且将所得混合物在-70℃下搅拌1小时。将该混合物温至室温并且加入盐酸水溶液(3.5mL，3M，10.5mmol)，随后添加碳酸钠(2.16g，20.4mmol)。加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.372g，1.46mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液，随后添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.166g，0.20mmol)，并且将所得混合物在65℃下加热21小时。将该混合物冷却至室温并且在真空中蒸发溶剂。用二氯甲烷/甲醇(1∶1，200mL)稀释残余物，加入二氧化硅(5g)并且蒸发溶剂。用硅胶柱纯化，使用梯度二氯甲烷/甲醇混合物(1、2、3、4、5、6、8％甲醇，250mL/浓度)作为洗脱剂，得到0.52g(产率86％)标题化合物，为橙色固体1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.72(brs，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.94(m，4H)，2.38(m，4H)，2.14(s，3H)；MS(ES)m/z415(M++1)。
如对实施例2中所述合成实施例3-4。
实施例35-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯原料1-{{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率70％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.77(br s，1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.01(m，2H)，7.89(s，1H)，3.85(s，3H)，3.12(m，4H)，2.37(m，4H)，2.17(s，3H)；MS(ES)m/z499(M++1)。
实施例45-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯原料4-(4-溴苄基)吗啉和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率37％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.61(s，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.59(m，4H)，3.52(s，2H)，2.39(m，4H)。
实施例55-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯在15分钟内将叔-丁基锂(2.4mL，1.7M己烷溶液，4.08mmol)滴加到冷却的(-70℃)1-(4-溴苄基)-4-甲基哌嗪(0.500g，1.86mmol；描述在Organ M.G.等J. Comb.Chem.2001，3，473)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中，随后在氮气环境中于5分钟内添加硼酸三丁酯(1.2mL，4.47mmol)。将所得黄色溶液在-70℃下搅拌1小时且然后温热至室温。加入盐酸(3mL，3M水溶液)，随后添加碳酸钠(2.0g，18.9mmol)。在搅拌10分钟后，加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-甲酸甲酯(0.331g，1.30mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混悬液，随后添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.147g，0.18mmol)，并且将所得混合物在65℃下搅拌17小时。将该混合物冷却至室温并且使用氢氧化钾水溶液(1.2mL，3M)将pH调节至9，且再加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.147g，0.18mmol)，并且将该混合物在65℃下加热2天。真空除去溶剂。加入甲醇、二氯甲烷和二氧化硅并且蒸发溶剂。用硅胶柱纯化所得残余物，使用梯度甲醇/二氯甲烷混合物(2、5、7、10％甲醇和1％NH3(水溶液))作为洗脱剂。分离标题化合物，用乙酸乙酯洗涤，过滤并且在真空中干燥而得到0.051g(严率11％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.59(s，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.51(s，2H)，2.39(m，4H)，2.33(m，4H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z365(M++1)。
实施例65-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯如对实施例5所述，使用1-(4-溴苄基)哌啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯合成标题化合物，产率11％。通过制备型HPLC纯化(柱XterraC8；洗脱剂0.05M NH4Ac(水溶液)/乙腈(20-60％乙腈))1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.47(s，2H)，2.35(m，4H)，1.50(m，4H)，1.41(m，2H)；MS(ES)m/z350(M++1)。
实施例75-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯将硼酸三异丙酯(0.39mL，1.7mmol)加入到搅拌的4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉(0.163g，0.57mmol；描述在Lednicer，D.等J. Med.Chem.1965，8，52-57)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液中。将所得溶液冷却至-70℃并且滴加正-丁基锂(1.1mL，1.6M己烷溶液，1.76mmo1)。将该混合物在-70℃下搅拌1小时且然后温热至室温。加入盐酸(水溶液，2.85mL，1M，2.85mmol)并且将该混合物搅拌2分钟，随后添加碳酸钠(0.604g，5.7mmol)。再搅拌2分钟后，加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.4mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.047g，0.057mmol)并且将所得混合物在65℃下加热过夜。蒸发溶剂并且用硅胶柱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。从乙腈中重结晶而得到0.048g(产率31％)标题化合物，为晶体1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.06(m，1H)，8.57(m，2H)，8.06(s，1H)，7.58(m，2H)，7.02(m，2H)，4.29(m，2H)，3.94(s，3H)，3.85(m，4H)，2.99(m，2H)，2.77(m，4H)。
如对实施例7所述合成实施例8-9。
实施例85-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯原料1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(描述在Ide等J. Am.Chem.Soc.，1954，76，1122-1125)和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率56％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.61(br s，1H)，8.58(m，2H)，8.08(s，1H)，7.57(m，2H)，7.02(m，2H)，4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，2.87(m，2H)，2.70(m，4H)，2.56(m，4H)，2.34(s，3H)；MS(ES)m/z 395(M++1)。
实施例95-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯原料1-[(4-溴苯基)磺酰基]哌啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率81％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.71(s，1H)，8.63(m，1H)，8.09(s，1H)，7.88(dJ＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.06(m，4H)，1.67(m，4H)，1.45(m，3H)；MS(TSP)m/z400(M++1)。
实施例10N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐将3-甲氧基丙基胺(0.021g，0.24mmol)加入到冷却的(0℃)5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.047g，0.11mmol)在苯(5mL)中的溶液中，随后在氮气环境中添加三甲基铝(0.3mL，2.0M甲苯溶液，0.6mmol)。将所得混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并且将所得混合物搅拌30分钟。用水(10mL)稀释该混合物。用氯仿/甲醇的混合物(95∶5，3×10mL)萃取水相，用硫酸钠干燥并且蒸发溶剂。通过制备型HPLC(柱Xterra C8；洗脱剂0.05MNH4Ac(水溶液)/乙腈(10-60％乙腈))纯化所得残余物而得到0.025g碱。将该碱溶于氯仿(1mL)和甲醇(0.5mL)并且加入盐酸(在乙醚中1M，0.1mL)，随后添加乙醚至沉淀。通过过滤收集固体并且在真空中干燥而得到25mg(产率43％)标题化合物，为淡黄色固体1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.30(s，1H)，10.57(m，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.47(m，2H)，3.40(m，4H)，3.32(m，2H)，3.25(s，3H)，2.75(m，5H)，1.78(m，2H)；MS(ES)m/z472(M++1)。
如对实施例10所述合成实施例11-18。
实施例115-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料3-氨基吡啶和5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率38％在用氯仿萃取后，大量产物仍然存在于冷冻干燥的水相中。用硅胶柱纯化合并的残余物，使用梯度的二氯甲烷/甲醇(2-14％甲醇)作为洗脱剂1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.73(m，1H)，11.28(s，1H)，10.67(m，1H)，9.52(m，1H)，8.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.88(d，J＝9.3Hz，1H)，8.83(d，J＝2.1Hz，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.01(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.47(m，2H)，3.17(m，2H)，2.75(s，3H)，2.74(m，2H)；MS(ES)m/z477(M++1)。
实施例12N-(2-甲氧基乙基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料2-甲氧基乙胺和5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率58％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.37(s，1H)，11.21(m，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(m，2H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.46(m，6H)，3.28(s，3H)，3.16(m，2H)，2.82(m，2H)，2.73(m，3H)；MS(ES)m/z458(M++1)。
实施例13N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料2-甲氧基乙胺和5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。在回流状态下持续加热5小时，产率58％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.37(s，1H)，10.67(m，1H)，8.74(m，2H)，8.29(m，1H)，8.23(m，1H)，8.05(m，2H)，7.93(s，1H)，3.85(m，2H)，3.47(m，6H)，3.28(s，3H)，3.11(m，4H)，2.78(m，3H)；MS(ES)m/z542(M++1)。
实施例14N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料3-甲氧基丙胺和5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。在回流状态下持续加热6小时。在真空中蒸发溶剂并且用硅胶柱纯化所得残余物，使用梯度的二氯甲烷/甲醇(1-10％甲醇)作为洗脱剂，产率51％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.37(s，1H)，10.65(m，1H)，8.73(m，2H)，8.25(m，1H)，8.15(m，1H)，8.05(m，2H)，7.93(s，1H)，3.86(m，2H)，3.50(m，2H)，3.40(m，2H)，3.32(m，2H)，3.25(s，3H)，3.09(m，4H)，2.79(brs，3H)，1.78(五重峰，J＝6.6Hz，2H)；MS(ES)m/z556(M++1)。
实施例155-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料3-氨基吡啶和5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率53％。在回流状态下持续加热5小时。在真空中蒸发溶剂并且用硅胶柱纯化所得残余物，使用梯度的二氯甲烷/甲醇(1-12％甲醇)作为洗脱剂，产率53％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.79(m，1H)，11.26(s，1H)，10.97(m，1H)，9.50(m，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83(m，3H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.02(m，4H)，3.87(m，2H)，3.48(m，2H)，3.12(m，4H)，2.78(s，3H)；MS(ES)m/z561(M++1)。
实施例165-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料2-(甲基磺酰基)苯基胺盐酸盐和5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。在回流状态下持续加热5小时。在真空中蒸发溶剂并且用硅胶柱纯化所得残余物，使用梯度的二氯甲烷/甲醇(1-10％甲醇)作为洗脱剂，产率16％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.72(m，1H)，10.14(s，1H)，10.04(m，1H)，8.79(m，2H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(m，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(m，1H)，7.43(m，1H)，3.84(m，2H)，3.48(m，2H)，3.33(s，3H)，2.77(m，3H)，2.67(m，2H)；MS(ES)m/z554(M++1)。
实施例17N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料2-甲氧基乙胺和5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。蒸发溶剂并且用硅胶柱纯化所得残余物，使用梯度的二氯甲烷/甲醇(1-10％甲醇)作为洗脱剂，产率47％1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.22(s，1H)，10.82(m，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，8.17(m，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，4.40(m，2H)，3.94(m，4H)，3.76(m，2H)，3.46(m，4H)，3.29(s，3H)，3.14(m，2H)。
实施例18N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料3-甲氧基丙胺和5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率21％MS(ES)m/z407(M++1)。
实施例195-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐在氮气环境中将2-(甲基磺酰基)苯基胺盐酸盐(0.103g，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)加入到搅拌的5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.060g，0.16mmol)在苯(5mL)中的混悬液中并且将所得混合物在室温下搅拌15分钟。冷却该混合物(0℃)，加入三甲基铝(0.8mL，2.0M甲苯溶液，1.6mmol)并且将黄色溶液在回流状态下加热5小时。将该混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并且可所得混合物搅拌1小时30分钟。用水(5mL)稀释该混合物并且在真空中浓缩。用硅胶柱纯化残余物，使用梯度甲醇/二氯甲烷混合物(2-12％甲醇和1％NH3(水溶液))作为洗脱剂，随后通过制备型HPLC(柱Xterra C8；洗脱剂0.05M NH4Ac(水溶液)/乙腈(20-60％乙腈))纯化而得到0.025g碱。将该碱溶于氯仿(1.5mL)和甲醇(0.5mL)并且加入盐酸(在乙醚中1M，0.1mL)，随后添加乙醚至沉淀。通过过滤收集固体并且在85℃下和真空中干燥而得到0.026g(产率28％)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.62(s，1H)，10.12(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，2H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.58(m，2H)，7.42(m，1H)，3.45(m，8H)，3.14(m，4H)，2.78(m，4H)；MS(ES)m/z504(M++1)。
实施例205-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐在氩气环境中将3-氨基吡啶(0.018g，0.19mmol)加入到搅拌的5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.025g，0.06mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中。在0℃冷却所得混合物并且滴加三甲基铝(0.3mL，在甲苯中2M，0.6mmol)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，除去冷却并且将该反应混合物在110℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温并且加热饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。将所得混合物搅拌30分钟，随后用水(2mL)稀释，并且再持续搅拌40分钟。离心该混合物，除去溶剂，用甲苯洗涤所得残余物，离心该混合物并且除去甲苯。用甲醇处理所得固体并且将形成的混悬液搅拌45分钟，离心并且除去甲醇。加入氯仿并且通过过滤除去未溶解的物质。用盐酸(4M，在乙醚中)处理该溶液，通过过滤除去形成的沉淀并且在真空中和60℃下干燥至得到6mg(产率20％)标题化合物，为固体MS(ES)m/z457(M++1)。
如对实施例20所述合成实施例21-25。
实施例21N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料3-甲氧基丙胺和5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率56％1H NMR(D2O，400MHz)δ8.35(s，2H)，7.91(s，1H)，7.55(m，2H)，7.07(m，2H)，4.43(m，2H)，4.12(m，2H)，3.92(m，2H)，3.68(m，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，4H)，3.39(m，2H)，3.33(s，3H)，1.85(m，2H)；MS(TSP)m/z439(M++1)。
实施例22N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料3-甲氧基丙胺和5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率32％1H NMR(D2O，400MHz)δ8.57(m，1H)，8.45(m，1H)，7.99(s，1H)，7.62(m，2H)，7.13(m，2H)，4.44(m，2H)，3.64(m，8H)，3.56(m，4H)，3.42(m，2H)，3.34(s，3H)，3.02(s，3H)，1.88(m，2H)；MS(TSP)m/z452(M++1)。
实施例23N-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料(3-甲氧基苯基)胺和5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。将盐酸盐与乙醚一起研磨并且通过离心收集，产率34％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.33(d，J＝2.5Hz，1H)，10.51(m，1H)，9.84(s，1H)，8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.49(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.49(m，1H)，7.34(m，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(m，2H)，6.63(m，1H)，4.45(m，2H)，3.98(m，2H)，3.77(m，2H)，3.76(s，3H)，3.59(m，2H)，3.53(m，2H)，3.23(m，2H)；MS(ES)m/z473(M++1)。
实施例24N-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料(2-甲氧基苯基)胺和5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率19％MS(ES)m/z473(M++1)。
实施例255-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料4-(2-氨基乙基)吗啉和5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率17％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.24(d，J＝2.5Hz，1H)，11.07(m，1H)，8.63(m，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(s，2H)，7.66(m，2H)，7.14(m，2H)，4.45(m，2H)，3.97(m，2H)，3.85(m，4H)，3.70(m，4H)，3.31(m，2H)，3.16(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(m，2H)；MS(ES)m/z493(M++1)。
实施例261-(4-溴苄基)哌啶向4-溴苄基溴(7.49g，30mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入哌啶(3.3mL，33mmol)和碳酸钾(16.5g，119mmol)并且将该混合物在回流状态下搅拌5小时。过滤该混合物并且在真空中蒸发溶剂。用乙醚处理粗物质并且过滤该混合物。在真空中蒸发溶剂而得到6.57克(产率86％)标题化合物，为黄色油状物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.33(m，4H)，1.56(m，4H)，1.50-1.38(m，2H)。
实施例275-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯如对实施例7所述合成标题化合物。原料1-[(4-溴苯基)磺酰基]哌啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率81％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(s，1H)，8.63(m，1H)，8.09(s，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.06(m，4H)，1.67(m，4H)，1.45(m，3H)；MS(TSP)m/z400(M++1)。
实施例285-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐在氮气环境中将三甲基铝(0.3mL，2.0M甲苯溶液，0.6mmol)加入到冷却的(0℃)吡啶-3-胺(0.019g，0.19mmol)和5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.025g，0.06mmol)的混合物中。将所得混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并且将所得混合物搅拌30分钟。离心该混合物，除去溶剂，用甲苯洗涤所得残余物，离心该混合物并且除去甲苯。用甲醇处理所得固体并且将形成的混悬液搅拌45分钟，离心并且蒸发甲醇相。加入氯仿并且通过过滤除去未溶解的物质。用盐酸(4M，在乙醚中)处理该溶液，通过过滤除去形成的沉淀并且在真空中和70℃下干燥至得到不纯的盐酸盐。使该盐酸盐分配在氢氧化钠水溶液(2M)与二氯甲烷之间，用硫酸钠干燥有机相并且蒸发溶剂。用硅胶柱纯化形成的碱，将甲醇用作洗脱剂，并且蒸发溶剂。加入氯仿并且用盐酸(4M，在乙醚中)处理该溶液，通过过滤除去形成的沉淀并且在真空中和70℃下干燥。从甲醇中重结晶而得到1mg(严率3.4％)标题化合物，为固体MS(ES)m/z444(M++1)。
如对实施例28所述合成实施例29-32。
实施例29N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料2-(甲基磺酰基)乙胺和5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。用硅胶柱纯化蒸发的甲醇相，使用梯度二氯甲烷/甲醇(0-5％甲醇)作为洗脱剂。蒸发合并的级分并且在真空中和80℃下干燥。加入氯仿并且用盐酸(4M，在乙醚中)处理该溶液，通过过滤除去形成的沉淀并且在真空中和80℃下干燥而得到1.3mg(产率2.4％)标题化合物，为固体MS(DI/EI)m/z491(M+)实施例305-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料2-(2-噻吩基)乙胺和5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率43％1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.91(d.J＝8.3Hz，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.47(s，2H)，4.08(dd，J＝13.0，3.2Hz，2H)，3.78(m，2H)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H)，3.44(d，J＝12.9Hz，2H)，3.27(d，J＝3.3Hz，2H)，3.19(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例31N-甲基-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料甲胺和5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率33％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.36(d，J＝2.0Hz，1H)，11.00(s，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(d，J＝4.3Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.93(s，1H)，3.86(d，J＝9.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.12(m，4H)，2.80(d，J＝4.5Hz，3H)，2.77(s，3H)。
实施例32
N-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料甲胺和5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率43％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.30(d，J＝2.0Hz，1H)，10.58(s，1H)，8.77(d，J＝2.3Hz，1H)，8.68(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83(d，J＝12.3Hz，2H)，3.48(m，在DMSO中与水重叠)，3.17(m，2H)，2.80(d，J＝3.5Hz，3H)，2.73(m，5H)。
实施例335-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺在氩气环境中将三甲基铝(1.8mL，2.0M甲苯溶液，3.9mmol)加入到冷却的(0℃)2-吗啉-4-基乙胺(0.255g，1.96mmol)和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g，0.39mmol)的混合物中。将所得混合物回流30分钟。将该混合物冷却至5℃且然后在搅拌下通过添加乙腈(4mL)，随后添加甲醇(3mL)猝灭。15分钟后，离心该混合物，蒸发溶剂。用硅胶柱纯化残余物，使用氯仿/甲醇(85∶15)作为洗脱剂而得到90mg(产率65％)标题化合物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.32(brs，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.01(t，J＝5.7Hz，1H)，3.58(t，J＝4.7Hz，4H)，3.38(q，J＝6.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.42(m，4H)。
如对实施例33所述合成实施例34-36。
实施例345-溴-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺原料2-(2-噻吩基)乙胺和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率37％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.334(d，J＝2.3Hz，1H)，8.25(t，J＝5.6，1H)，8.18(s，1H)，7.33(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.92(m，1H)，3.50(q，J＝6.7Hz，2H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例355-溴-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺原料甲胺和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率37％1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.30(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J＝4.6Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)。
实施例365-溴-N-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺原料戊-1-胺和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯，产率37％1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.29(s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.04(t，J＝5.7Hz，1H)，3.24(m，2H)21.52(p，J＝7.1Hz，2H)，1.31(m，4H)，0.88(m，3H)。
实施例37N-甲基-5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐将[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]代硼酸(0.061g，0.23mmol)，5-溴-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(0.040g，0.16mmol)、碳酸钠水溶液(水溶液0.23mL，2M，0.46mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.026g，0.032mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在140℃下和微波反应器中加热10分钟。蒸发该混合物并且在真空中和60℃下干燥。用硅胶柱纯化残余物，使用氯仿/甲醇(85∶15)作为洗脱剂。将残余物溶于氯仿/甲醇(9∶1)并且用盐酸(4M，在乙醚中)处理该溶液。通过过滤除去形成的沉淀并且在真空中和60℃下干燥而得到35mg(产率50％)标题化合物，为固体1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.27(s，1H)，8.75(d，J＝2.3Hz，1H)，8.66(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，2.94(t，J＝5.3Hz，4H)，2.80(d，J＝3.5Hz，3H)，1.55(m，4H)，1.38(m，2H)。
如对实施例37所述合成实施例38-41。
实施例38N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料(4-吗啉-4-基苯基)代硼酸和5-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺，产率30％对碱的1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.48(brs，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.95(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，3.91(t，J＝4.8Hz，4H)，3.76(brs，4H)，3.65(m，2H)，3.24(t，J＝4.9Hz，4H)，2.70(m，2H)，2.60(m，4H)。
实施例39
N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]代硼酸和5-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺，产率47％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.33(d，J＝2.5Hz，1H)，10.50(brs，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(t，J＝5.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.00(d，J＝11.1Hz，2H)，3.80(t，J＝11.6Hz，2H)，3.70(q，J＝5.8Hz，2H)，3.58(d，J＝12.1Hz，2H)，3.49(m，在DMSO中水重叠)，3.34(m，2H)，3.16(m，2H)，1.87(m，4H)。
实施例405-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]代硼酸和5-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺，产率52％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.33(d，J＝2.5Hz，1H)，10.53(brs，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(t，J＝5.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，3.99(d，J＝10.9Hz，2H)，3.79(t，J＝11.5Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.59(m，在DMSO中水重叠)，3.33(q，J＝5.9Hz，2H)，3.14(m，2H)。
实施例415-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-N-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐原料4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]吗啉和5-溴-N-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺，产率13％1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.19(d，J＝2.3Hz，1H)，10.73(s，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06(t，J＝5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40(d，J＝5.0Hz，2H)，3.96(d，J＝12.1Hz，2H)，3.27(m，4H)，3.13(m，2H)，1.54(p，J＝7.1Hz，2H)，1.32(m，4H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)。
药物组合物本发明的一个方面提供了用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物组合物，其包括游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
该组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂，用于非胃肠道注射形式，为无菌溶液或混悬液。一般来说，可以按照常规方式，使用药物载体或稀释剂制备上述组合物。式I的化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适的每日剂量在口服给药时约为0.01-250mg/kg体重，并且在非胃肠道给药时约为0.001-250mg/kg体重。活性组分的典型每日剂量在宽范围内改变并且取决于各种因素，诸如相关适应征、给药途径、患者年龄、体重和性别并且可以由临床医师确定。
式I的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可以以其自身使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中式I的化合物/盐/溶剂化物(活性组分)与药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合。随给药方式的不同，药物组合物可以包括0.05-99％w(重量百分比)，例如0.10-50％w的活性组分，所有重量百分比均基于总组成。
赋形剂、稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖(诸如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可脂。
本发明的组合物可以为片剂或注射剂。片剂还可以包括崩解剂和/或可被包衣(包肠溶衣或用包衣剂包衣，诸如羟丙基甲基纤维素)。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将如上所述式I的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物的实例为注射液，其含有如上所述本发明化合物或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物和无菌水，如果必要，可以含有氢氧化钠或盐酸以便将最终组合物的pH达到约pH5，并且任选地含有辅助溶解的表面活性剂。
液体溶液包括溶于水的式I的化合物或其盐。
药物应用令人意外的是，已经发现本发明定义的游离碱形式的化合物或其药物上可接受的盐十分适合于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性相关的疾病，即所述化合物可以用于对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物(包括人)产生对GSK3的抑制作用。
GSK3在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物十分适合于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中糖原合酶激酶-3相关的疾病。特别地，预期本发明的化合物适合于预防和/或治疗尤其是与下列疾病相关的病情痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type)、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆。
其它疾病选自肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍(affective disorders)、抑郁症(depression)、精神分裂症、认知障碍(cognitive disorders)、脱发和避孕药疗法。
其它疾病选自痴呆前状态(predemented states)、轻度认知缺损(MildCognitive Impairment)、与年龄有关的记忆缺损(Age-Associated MemoryImpairment)、与年龄有关的认知衰退(Age-Related Cognitive Decline)、非痴呆型认知缺损(Cognitive Impairement No Dementia)、轻度认知衰退(mildcognitive decline)、轻度神经认知衰退(mild neurocognitive decline)、生命后期健忘(Late-Life Forgetfulness)、记忆缺损(memory impairment)和认知缺损(cognitive impairment)、血管性痴呆(vascular dementia)、伴有卢伊体的痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆(Frontotemporal dementia)和雄激素性脱发(androgenetic alopecia)和I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)和糖尿病相关病症(diabetes related disorders)。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默氏病。
本发明的另一个实施方案涉及预防和/或治疗骨相关疾病。
治疗或预防性治疗特定疾病所需的剂量必然根据所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度的不同而改变。
本发明还涉及如上文所述式I的化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的应用。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗(therapeutic)”和“治疗(therapeutically)”应相应解释。
本发明还提供了治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所述式I的化合物。
非医学应用除用于治疗药物外，游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐还用作研发和标准化用于评价GSK3相关活性的抑制剂在实验室动物中作用的体外和体内测试系统的药理学工具，所述实验室动物诸如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠，这些药理学工具作为寻找新治疗剂的组成部分。
药理学GSK3β闪烁亲近测定法测定ATP竞争GSK3β闪烁亲近测定法在透明底部的微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行竞争实验。加入生物素化的肽底物-生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，使其在测定缓冲液中的最终浓度为1μM，所述测定缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0，0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。加入0.04μCi[γ-33p]ATP(Amersham，UK)和最终浓度为1μM的未标记ATP启动反应，测定体积为25μl。在室温下培养20分钟之后，加入25μl停止溶液终止各反应，其中所述停止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉抗生素包被的闪烁亲近测定(SPA)的小珠(Amersham，UK)。6小时之后，在液体闪烁计数器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中测定放射性。使用GraphPadPrism，USA，通过非线性回归分析抑制曲线。对于GSK3β，用来计算各种化合物的抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20μM。
使用下列缩写MOPS吗啉丙磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA牛血清白蛋白ATP三磷酸腺苷SPA闪烁亲近测定法GSK3糖原合酶激酶3结果本发明化合物的典型Ki值在约0.001-约10,000nM的范围。其它Ki值在约0.001-约1000nM的范围。Ki的其它值在约0.001nM-约300nM的范围。
权利要求
1.游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物 其中P为苯基或含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环，且所述苯基或5-或6-元杂芳族环可任选地与含有一个或多个选自C、N、O或S的原子的5-或6-元饱和、部分饱和或不饱和环稠合；Q独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或Q不存在；X独立地选自N或O，并且当X为O时，Q和R4不存在；R独立地选自氢、CN、NO2、OH、NH2、COOH、CONH2、COCH3、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；R1独立地选自C1-6烷基C3-6环烷基、OR5、SR5、NR6R7、CO2R5、COR5、(SO2)R5、(SO)R5、(SO2)NR6R7、NR8(SO2)R5、CONR6R7、NR8COR5、NR8CONR6R7、NR8CO2R5、(SO)NR6R7、NR8(SO)R5、C1-6烷基OR5、C1-6烷基SR5、C1-6烷基NR6R7、C1-6烷基CO2R5、C1-6烷基COR5、C1-6烷基(SO2)R5、C1-6烷基(SO)R5、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C1-6烷基NR8(SO2)R5、C1-6烷基CONR6R7、C1-6烷基NR8COR5、C1-6烷基NR8CONR6R7、C1-6烷基NR8CO2R5、C1-6烷基(SO)NR6R7或C1-6烷基NR8(SO)R5；且其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个A取代；R2独立地选自氢、C1-6烷基、CN、硝基、卤素、OR13、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；R3独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C0-6烷基C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C0-6烷基C3-6环烷基任选地被一个或多个A取代；R4独立地选自氢、卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基CN、OR13、OC1-6烷基OR13、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR13R14、OC1-6烷基NR13R14、NR13OR14、CO2R13、OC1-6烷基CO2R13、CONR13R14、OC1-6烷基CONR13R14、OC1-6烷基NR13(CO)R14、NR13(CO)R14、O(CO)NR13R14、NR13(CO)OR14、NR13(CO)NR13R14、O(CO)OR13、O(CO)R13、COR13、OC1-6烷基COR13、NR13(CO)(CO)R14、NR13(CO)(CO)NR13R14、SR13、(SO2)NR14R13、OC1-6烷基NR13(SO2)R14、NR5(SO2)R13、OC0-6烷基(SO2)NR13R14、(SO)NR13R14、OC1-6烷基(SO)NR13R14、SO3R13、NR5(SO2)NR13R14、NR13(SO)R14、OC1-6烷基NR13(SO)R14、OC0-6烷基SO2R13、SO2R13、SOR13、C3-6环烷基、芳基、含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环、含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，该杂环基可以为饱和或不饱和的，或R4可以不存在，且其中任意所述C3-6环烷基、芳基、5-或6-元杂芳族环或5-或6-元杂环任选地被一个或多个A取代，或R4可以不存在；R5独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、C2-6烷基NR9R10、C2-6烷基OC2-6烷基NR9R10、C2-6烷基(SO2)NR9R10、C2-6烷基(SO)NR9R10、C2-6烷基NR11(SO)R12、C2-6烷基NR9(SO2)R10、C2-6烷基(SO2)C2-6烷基NR9R10、C2-6烷基(SO)C2-6烷基NR9R10、C2-6烷基SC2-6烷基NR11R12、C2-6烷基CONR9R10、C2-6烷基NR9COR10、杂芳基或C1-6烷基杂芳基，其中任意的C2-6烷基或杂芳基任选地被一个或多个A取代；R6独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6烷基NR9R10、C1-6烷基OC1-6烷基NR9R10、C0-6烷基(SO2)NR9R10、C1-6烷基(SO)NR9R10、C1-6烷基NR11(SO)R12、C1-6烷基NR9(SO2)R10、C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR9R10、C1-6烷基(SO)C1-6烷基NR9R10、C2-6烷基SC2-6烷基NR11R12、C1-6烷基CONR9R10、C0-6烷基NR9COR10、C1-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R7独立地选自氢和C1-6烷基；R6和R7可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R8独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基；R9独立地选自C1-6烷基-B、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基，其中任意的C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R10独立地选自氢和C1-6烷基；R9和R10可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R11和R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基，其中任意的C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R11和R12可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R13和R14独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基C3-6环烷基、C1-6烷基NR15R16、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基，其中任意所述C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基任选地被一个或多个A取代；R13和R14可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；R15和R16独立地选自氢和C1-6烷基；R15和R16可一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代；m为1；n为1或2；A选自卤素、硝基、氧代(＝O)、CHO、CN、OR15、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR15R16、OC1-6烷基NR15R16、CO2R15、CONR15R16、NR15(CO)R16、O(CO)R15、COR15、SR15、(SO2)NR15R16、(SO)NR15R16、SO3R15、SO2R15或SOR15；B为硝基、氧代(＝O)、CHO、CN、OR15、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR15R16、OC1-6烷基NR15R16、CO2R15、CONR15R16、NR15(CO)R16、O(CO)R15、COR15、SR15、(SO2)NR15R16、(SO)NR15R16、SO3R15、SO2R15或SOR15。
2.权利要求1的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中P为苯基。
3.权利要求1或2的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基和三氟甲氧基。
4.权利要求3的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R选自氢和三氟甲氧基。
5.权利要求1-4中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R1选自NR6R7、C1-6烷基NR6R7、CONR6R7、(SO2)NR6R7和OR5。
6.权利要求1-4中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R2为氢。
7.权利要求1-6中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R3为氢或C1-6烷基。
8.权利要求7的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R3为氢。
9.权利要求1-8中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R4独立地选自OR13、NR13R14、CN、SOR13、SO2R13和含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环或含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，该杂环基可以为饱和或不饱和的，且其中所述5-或6-元杂芳族环或所述5-或6-元杂环任选地被一个或多个A取代。
10.权利要求1-9中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R13和R14一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个A取代。
11.权利要求9或10的化合物，其中所述A选自C1-6烷基、OR15和SO2R15。
12.权利要求1-11中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中Q为C1-6烷基，或Q不存在。
13.权利要求1-12中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中X为N。
14.权利要求1的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中R选自氢和三氟甲氧基；R1选自NR6R7、C1-6烷基NR6R7、CONR6R7、(SO2)NR6R7和OR5；R2和R3为氢；R4独立地选自OR13、NR13R14、SO2R13和含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂芳族环、含有一个或多个杂原子独立地选自N、O或S的5-或6-元杂环，该杂环基可以为饱和或不饱和的，且其中所述5-或6-元杂芳族环或所述5-或6-元杂环任选地被一个或多个A取代；R13和R14独立地选自氢和C1-6烷基；R13和R14一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述杂环任选地被选自A的基团取代；R15为C1-6烷基；Q为C1-6烷基，或Q不存在；A为C1-6烷基、SO3R15或OR15。
15.化合物，为N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基乙基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基丙基)-5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(3-甲氧基苯基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；和5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-6]比啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-甲基-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-甲基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-甲基-5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；N-(2-吗啉-4-基乙基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；和5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-N-戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
16.化合物，为5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯；和5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
17.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物作为活性组分与药物上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
18.权利要求17所述药物组合物，用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病。
19.如权利要求1-16中任意一项所述化合物在治疗中的用途。
20.如权利要求1-16中任意一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的药物中的用途。
21.权利要求1-16中任意一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途。
22.权利要求21的化合物的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
23.权利要求1-16中任意一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法中的药物中的用途。
24.权利要求1-16中任意一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆前状态、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺陷、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发和I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症的药物中的用途。
25.权利要求1-16中任意一项所述化合物在制备用于预防和/或治疗骨相关疾病的药物中的用途。
26.预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病的方法，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-16中任意一项所定义的式I的化合物。
27.预防和/或治疗如下疾病的方法痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆，该方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的式I的化合物。
28.权利要求27所述方法，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
29.预防和/或治疗如下疾病的方法肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药疗法，该方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的式I的化合物。
30.预防和/或治疗如下疾病的方法痴呆前状态、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺损、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发和I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和糖尿病相关病症，该方法包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-16中任意一项所定义的式I的化合物。
31.预防和/或治疗骨相关疾病的方法，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-16中任意一项所定义的式I的化合物。
32.制备式I化合物的方法，其中除非另有说明，X、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、m和n如式I中所定义，该方法包括 通过用在纯净状态下或通过使用合适的溶剂，任选地添加碱或酸，利用胺HN(R3)QR4处理式V的化合物，使式V的化合物酰胺化，以得到式I的化合物。
33.制备式I化合物的方法，其中除非另有说明，X、P、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、m和n如式I中所定义，该方法包括 使用合适的芳基种类在合适的溶剂中使式VIII的化合物脱卤偶联，以得到式I的化合物。
全文摘要
本发明涉及游离碱形式的式I新化合物、或其药物上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。本发明涉及式I的新化合物的制备方法及其中使用的新中间体、含有所述治疗活性化合物的药物制剂和所述活性化合物在治疗中的用途。
文档编号A61P25/00GK1972943SQ200580021231
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月20日 优先权日2004年6月24日
发明者斯蒂芬·伯格, 约翰·赫德斯特罗姆, 斯文·赫尔伯格, 彼得·索德曼 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司