专利名称：一类新的苯并杂环类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和内分泌治疗学领域，具体涉及苯并杂环类化合物的合成及其在制备抗II型糖尿病药物中的用途。
背景技术：
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖(空腹血糖浓度大于130mg/dL)和糖尿为主要特征的一组临床综合症。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症，尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要威胁，所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。传统的抗糖尿病药物主要有双胍类、磺酰尿类、α-葡萄糖苷酶抑制剂等，新近发展起来的药物如列奈类、列酮类。但这些药物除疗效有限外，都有明显的副作用，因此临床上迫切需要新一代更有效、更安全的药物。
最新研究表明，胰岛素抵抗是导致糖尿病及肥胖的一个关键因素，所以90年代以来，以噻唑烷二酮类化合物为代表的胰岛素增敏剂(PPARγ配体)成为抗2型糖尿病药物研究的重点。PPAR受体包括PPARα，PPARβ，PPARγ三种亚型。其中PPARα在棕色脂肪、肝、肾、心、肌肉等组织中表达最为丰富，PPARγ在脂肪组织、肝细胞、结肠等中表达最高。PPARγ配体通过激活PPARγ受体，抑制TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的信号转导，从而可有效降低血糖及胰岛素抵抗。因为TNF-α能通过拮抗胰岛素信号转导和显著提高血浆中游离脂肪酸两种机制引起靶细胞对胰岛素产生抵抗。噻唑烷二酮类化合物是PPARγ受体高效选择性外源性配体，它们的抗糖尿病效果与其PPARγ亲和力高低有着良好的相关性，强烈提示它们的抗糖尿病作用是通过PPARγ介导的。噻唑烷二酮类药物如匹格列酮和罗格列酮在临床上都能很好地控制病人血糖，改善病人胰岛素抗性，开创了2型糖尿病治疗的新时代。
然而随着临床的广泛使用，这类药物出现了一些很难令人接受的副作用如肝脏毒性，体重增加等，特别是体重增加是这类药物普遍存在且十分令人烦恼的副作用。PPAR-γ激动剂通过作用于脂肪组织的PPAR-γ而促进脂肪细胞分化，增强胰岛素敏感性而促进葡萄糖向脂肪组织的转运，这样可能会增加病人的体重。这说明了在应用PPAR-γ激动剂的同时增强脂类代谢的必要性。PPAR-α是血浆脂蛋白代谢酶的基因表达调控器，激活PPAR-α可降低血中的甘油三酯水平及改善肝脏中的不正常脂类代谢。因此以PPARγ/α双重激动剂为代表的第二代胰岛素增敏剂是当前开发新型抗糖尿病最重要的靶点。PPARγ/α双重激动剂不仅能调节患者血糖，还能调节病人异常的脂代谢，克服单纯PPARγ激动剂引起的副作用如体重增加，更重要的是PPARγ/α双重激动剂具有为糖尿病患者带来心血管方面的益处的潜力，是最理想的抗糖尿病药物。BMS公司和Merck公司联合开发的Muraglitazar作为首个PPARγ/α双重激动剂抗2型糖尿病药物已向美国FDA递交了新药申请，预计2005年将上市，预测其峰值销售额可达10亿美元。同类型药物中如Lilly公司的Naveglitazar和Astrazeneca公司的Tesaglitazar均处于III期临床研究中。还有许多候选药物处于不同的研发阶段。
基于PPAR在II型糖尿病中所起的关键作用，开发以此为靶点的糖尿病及其并发症的治疗药物已成为当前药物研究的热点领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类新型以PPAR为靶点的具有胰岛素增敏活性的苯并杂环类化合物。
本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物在制备抗II型糖尿病药物中的应用。
本发明提供式(I)所示的苯并杂环类化合物及其药理上可接受无机或有机盐 式(I)中2，3位之间为单键或双键，其中当2，3位之间为单键时，2位碳原子的构型可以是R型或S型或是消旋体；X为CH2、C＝O、O或S；n为1～4。
R1为氢原子，取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃，优选为甲基，乙基或叔丁基；或其它适合的烷基；
R2为取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃，优选为甲基或乙基；或其它适合的烷基；R3为取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃，优选为甲基或乙基；或其它适合的烷基；包括 或 的芳香环或芳香杂环基团；R4、R5、R6和R7可独立地为卤素；羟基；硝基；氨基；三氟甲基；取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃，优选为甲基或乙基；或其它适合的烷基；取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基；或其它适合的烷氧基；6～14个碳原子的芳基、各种可被取代的芳基或芳香杂环基团。
其中，取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃选自以下的基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、1-己烯基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1～4个的烷基为佳，以甲基、乙基或丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“取代的C1～C6的直链或支链烷烃”、“各种可被取代的芳基或芳香杂环基团”中取代基可任意选自卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2或-NHAc等取代基。
芳基为6～14个碳原子的芳基，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
芳香杂环基团为含有1～4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，具体地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。
本发明的化合物的代表性例子为如下的化合物1)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；2)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；3)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；4)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；
5)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；6)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；7)6-(2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；8)7-(2-((4-甲磺酰氧基)苯基)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；9)7-(2-((4-甲磺酰氧基)苯基)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；10)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；11)6-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；12)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；13)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；14)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；15)(Rac)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；16)(R)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；
17)(S)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；18)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；19)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；20)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-叔丁苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；21)2-甲基-6-(2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；22)2-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；23)2-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；24)2-甲基-6-(2-(联苯基-4-氧代)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；25)2-甲基-6-(2-(联苯基-4-氧代)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；26)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；27)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；28)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；29)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；30)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；31)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；32)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；33)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；34)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；35)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；36)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；37)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸。
本发明还提供了具有上述式(I)结构的苯并杂环类化合物的制备方法。其制备方法可分为七种，分别叙述如下制备方法1按如下反应流程进行流程I 其中，a)PPh3，DIPEAD，THF；b)2N NaOH，MeOH.
包括以下步骤1、按文献方法[Appleton，R.A.et al.J.Med.Chem.，1977，20，p.371]，以2，5-二羟基苯乙酮为起始原料，制备6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯(A)；按文献方法制备相应的2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙醇[Alexander，G. G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.，2003，68，2623]和2-(4-甲磺酸)苯基乙醇[Battersby，A.R.等J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1980，p.31]。
2、6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯(A)和步骤1中制备的相应醇进行Mitsunobu反应得产物(化合物1、3、5、8)。其中Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿或二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0.1～72小时。粗产品用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷等溶剂，或者其中的两种或多种按适当比例组成的混合溶剂重结晶。优选的反应条件是溶剂为无水四氢呋喃，室温反应0.1-24小时，粗产品用甲醇重结晶。
3、将步骤2中得到的产物(化合物1、3、5、8)在适当的条件下水解得到产物(化合物2、4、6、7、9)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10～200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或其按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1～72小时。最佳水解条件为在2N氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。
制备方法2按如下反应流程进行流程II 其中，a)K2CO3，甲苯；b)NaOH，MeOH。
包括以下反应步骤1、用常规方法在三乙胺作碱的条件下，使相应的醇与甲磺酰氯反应，得到相应的甲磺酸酯。
2、按文献方法制备6-羟基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(B)[Witiak，D.T.et al.J.Med.Chem.，1975，18，p.934]。
3、将步骤1中制得的相应的甲磺酸酯与步骤2中制得的6-羟基-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(B)在碱性条件下缩合反应，常规后处理得到中间产物。反应所用的溶剂可以是甲苯，苯，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，优选为甲苯。反应中用到的碱可以是碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，优选为碳酸钾。
4、将步骤3中制得的中间产物在碱性条件下水解然后酸化得产物(化合物10、11)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10～200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1～72小时。最佳水解条件为在2N氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。
制备方法3按如下反应流程进行流程III 其中a)Ph3P，DIPEAD，THF；b)2N NaOH，MeOH.
包括以下反应步骤1、按文献方法制备2-甲基-6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(C)[Hiroo，K.et al.J.Med.Chem.，2004，47，p.3255]。
2、6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(C)和相应的醇进行Mitsunobu反应得到中间产物。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0.1～72小时。优选反应条件为无水四氢呋喃中，室温反应0.1～24小时。粗产品以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化。
3、将上步骤中得到中间产物在碱性条件下水解，然后酸化得终产物(化合物12～15、18～21)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10～200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1～72小时。优选水解条件为在2N氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。
制备方法4按如下反应流程进行流程IV 其中a)DMAP，DCC，CH2Cl2；b)HPLC分离；c)H2，10％Pd-C包括以下反应步骤
1、将化合物15和(S)-α-甲基苄醇在4-N，N-二甲基吡啶和N，N-二环己基碳酰亚胺下存在下缩合反应，得到非对映异构体(R)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸-(S)-1-苯乙醇酯和(S)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸-(S)-1-苯乙醇酯的混合物。反应中使用的无水溶剂采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0.1～72小时。粗产品用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷重结晶或以它们两组分或多组分按适当比例组成的混合溶剂重结晶。最适反应条件为二氯甲烷中，室温反应0.1～24小时。粗产品以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化。
2、以HPLC分离制备上述两个非对映异构体的单体。
3、将制备得到的两个单体在适当条件下催化氢化，得到终产物(化合物16和17)。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸或水，最优选为甲醇。反应时间从0.1小时至不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，优选为室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，优选为常压。
制备方法5按如下反应流.程进行流程V
其中，a)NaOH，acetone；b)Cs2CO3，DMF；c)H2/Pd-C；n为1或2；包括以下反应步骤1、以各种酚为起始原料，与1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷在碱性条件下反应制得溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃。反应所用的溶剂可以是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈，优选为丙酮。反应中用到的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
2、6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(C)与在上述步骤中制得的溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃在碱性条件下缩合得到取代的芳基-乙氧基-苯并吡喃-2-羧酸甲酯或取代的芳基-丙氧基-苯并吡喃-2-羧酸甲酯的中间产物。反应所用的溶剂可以是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈，优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应中用到的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为碳酸铯。
3、将上步反应所得的中间产物在碱性条件下水解，然后酸化得终产物(化合物22～27)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10～200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1～72小时。最佳水解条件为在2N氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。
制备方法6按如下反应流程进行流程VI 其中a)Ph3P，DEAD，THF；b)2N NaOH，MeOH；c)H2，10％Pd-C，MeOH包括以下反应步骤1、按文献方法以邻苯二酚为起始原料，制备6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯(D)[Valevie，T.等.J.Med.Chem.，2001，44，p.3904]。
2、6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯和相应的醇进行Mitsunobu反应制得2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0.1～72小时。优选的反应条件为无水四氢呋喃中，室温反应0.1～24小时。粗产品以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化。
3、将步骤2中反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得终产物(化合物28)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10～200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1-72小时。最佳水解条件为在2N氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。
4、将步骤2所得产物在适当条件下催化氢化得还原产物2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸或水，优选为甲醇。反应时间从0.1小时到不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，优选为室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，优选为常压。
5、将步骤4中反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得终产物(化合物29)。反应条件与步骤3中的相同。
制备方法7按如下反应流程进行流程VII
其中a)Cs2CO3，DMF；b)H2/Pd-C；c)2NNaOH；n为1或2；包括以下反应步骤1、6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯与溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃在碱性条件下缩合得到取代的芳基-乙氧基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯或取代的芳基-丙氧基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯。反应所用的溶剂可以是丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应中用到的碱可以是碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，优选为碳酸铯。
2、将上步反应所得产物在碱性条件下水解得到终产物(化合物30、32、34、36)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10～200℃，溶剂为甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂或它们按适当比例组成的混合溶剂，反应时间为0.1～72小时。最佳水解条件为在2N氢氧化钠水溶液中回流反应1小时。酸化时可用适合的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如醋酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等。
3、将步骤1所得产物在适当条件下催化氢化得还原产物取代的芳基-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯或取代的芳基-丙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸或水，优选为甲醇。反应时间从0.1小时到不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，优选为常压。
4、将上步反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得终产物(化合物31、33、35、37)。反应条件与步骤2中的相同。
式(I)所示苯并杂环类化合物及其它们生理上或药学上可接受的盐可用于制备抗II型糖尿病药物。
用于治疗II型糖尿病药物包括作为活性成分的本发明的苯并杂环类化合物以及适当的助剂，本领域技术人员可以根据公知常识对助剂进行适当的选择。
包含本发明的化合物的药物可用于治疗II型糖尿病。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。
实施例16-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯的制备(化合物1)2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇0.14g(0.69mmol)，6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯0.15g(0.69mmol)溶于20ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.21g(0.79mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.16ml(0.79mmol)。室温搅拌12小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.22g，收率79.7％。M.P.154-155℃。1HNMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.02(t，J＝6.59Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.35(t，J＝6.59Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.32(dd，J＝9.20Hz，J＝3.16Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.53(d，J＝9.02Hz，1H)，7.56(d，J＝3.02Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.10Hz，J＝2.06Hz，2H).EI-MS(m/z)405(56，M+)，186(100).
元素分析，C23H19NO6(405)计算值C，68.14；H，4.72；N，3.58.
实测值C，68.49；H，4.66；N，3.17.
实施例26-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸的制备(化合物2)将实施例1中制备的化合物1 0.12(0.30mmol)溶于15ml甲醇，加入2N NaOH溶液1.5ml，45℃搅拌反应1.5小时。减压蒸除溶剂甲醇，加水，以10％盐酸调PH值至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物以甲醇及乙醚重结晶得产物0.10g，收率86.3％。M.P.＞200℃(氧化)。1H NMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.98(t，J＝6.58Hz，2H)，4.35(t，J＝6.58Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.32(dd，J＝9.20Hz，J＝3.16Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.53(d，J＝9.02Hz，1H)，7.56(d，J＝3.02Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.10Hz，J＝2.06Hz，2H).EI-MS(m/z)391(24，M+)，186(100)。
元素分析，C22H17NO6(391)计算值C，67.51；H，4.38；N，3.58.
实测值C，67.49；H，4.30；N，3.49.
实施例36-(2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯的制备(化合物3)以2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙醇和6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯为起始原料，以与实施例1相同的方法制备化合物3，收率82.0％。M.P. 162-163℃。1H NMR(CDCl3)δ＝2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.02(t，J＝6.56Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.34(t，J＝6.56Hz，2H)，7.09(s，1 H)，7.22(d，J＝7.63Hz，J＝3.16Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.53(d，J＝9.15Hz，1H)，7.56(d，J＝3.05Hz，1H)，7.77(d，J＝7.76Hz，1H)，7.82(s，1H).EI-MS(m/z)4 1 9(76，M+)，200(100)。
元素分析，C24H21NO6(419)计算值C，68.73；H，5.05；N，3.34.
实测值C，68.50；H，4.90；N，3.25.
实施例46-(2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸的制备(化合物4)以实施例3中制备的化合物3为原料，以与实施例2相同的方法制备化合物4，收率87.0％。M.P.＞200℃(氧化)。1H NMR(CDCl3)δ＝2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，2.96(t，J＝6.54Hz，2H)，4.34(t，J＝6.54Hz，2H)，6.86(s，1H)，7.27(d，J＝7.55Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.43(s，1H)，7.46(d，J＝3.02Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.73(s，1H).EI-MS(m/z)405(24，M+)，200(100).
元素分析，C24H21NO6(405)计算值C，68.14；H，4.72；N，3.46.
实测值C，68.00；H，5.00；N，3.21.
实施例56-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯的制备(化合物5)以2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙醇和6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯为起始原料，以与实施例1相同的方法制备化合物5，收率79.5％。M.P. 143-145℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.02(t，J＝6.72Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.00(s，3H)，4.34(t，J＝6.72Hz，2H)，6.96(m，1H)，7.08(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.51-7.58(m，4H).EI-MS(m/z)435(95，M+)，216(100).
元素分析，C24H21NO7(435)计算值C，66.20；H，4.86；N，3.22.
实测值C，66.05；H，4.78；N，3.01.
实施例66-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸的制备(化合物6)以实施例5中制备的化合物5为原料，以与实施例2相同的方法制备化合物6，收率90.0％。M.P.＞200℃(氧化)。1H NMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.96(t，J＝6.54Hz，2H)，3.8 1(s，3H)，4.34(t，J＝6.54Hz，2H)，6.85(s，1H)，7.03(m，1H)，7.42(m，5H)，7.66(m，1H).EI-MS(m/z)421(32，M+)，216(100).
元素分析，C23H19NO7(421)计算值C，65.55；H，4.54；N，3.32.
实测值C，65.18；H，4.58；N，3.11.
实施例76-(2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸的制备(化合物7)
以2-(5-甲基-2-(3-氟甲基)苯基-4-噁唑)乙醇和6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯为起始原料，以与实施例1相同的方法制备得6-(2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯，收率52.5％。
上步反应所得产物为原料，以与实施例2相同的方法制备终产物化合物7，收率91.0％。M.P. 150-152℃。1H NMR(CDCl3)δ＝2.41(s，3H)，3.03(t，J＝6.60Hz，2H)，4.36(t，J＝6.60Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.32(dd，J＝9.22Hz，J＝3.03Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.65(d，J＝7.70Hz，1H)，8.17(d，J＝7.83Hz，1H)，8.24(s，1H).EI-MS(m/z)459(23，M+)，254(100).
元素分析，C23H16F3NO6(459)计算值C，60.14；H，3.51；N，3.05.
实测值C，60.10；H，3.79；N，3.11.
实施例87-(2-((4-甲磺酰氧基)苯基)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯的制备(化合物8)以2-(4-甲磺酸)苯基乙醇和6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯为起始原料，以与实施例1相同的方法制备化合物8，收率50.2％。M.P. 147-148℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.16(m，5H)，4.00(s，3H)，4.27(t，J＝6.80Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.25(dd，J＝6.40Hz，J＝2.00Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(d，J＝9.20Hz，1H).EI-MS(m/z)418(25，M+)，199(100).
元素分析，C20H18O8S(418)计算值C，58.05；H，5.10.
实测值C，58.43；H，5.40.
实施例97-(2-((4-甲磺酰氧基)苯基)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸的制备(化合物9)实施例8中制备的化合物8为原料，以与实施例2相同的方法制备化合物9，收率75.7％。M.P.＞200℃(氧化)。1H NMR(CDCl3)δ＝3.10(t，J＝6.40Hz，2H)，3.12(s，3H)，4.24(t，J＝6.40Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.25(dd，J＝6.40Hz，J＝2.00Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.51(d，J＝3.20Hz，1H)，7.56(d，J＝9.20Hz，1H).EI-MS(m/z)404(10，M+)，199(100).
元素分析，C19H16O8S(404)计算值C，57.13；H，4.79.
实测值C，56.99；H，4.77.
实施例106-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物10)2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇0.31g(1.5mmol)溶于15ml干燥的二氯甲烷，加入三乙胺0.32ml(2.3mmol)，冷却至0℃，滴加甲磺酰氯0.18ml(2.3mmol)，室温反应1小时。分别以水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得固体0.41g。将该固体与0.21g(1.0mmol)6-羟基苯并吡喃-2-羧酸甲酯溶于10ml甲苯，加入碳酸钾0.56g(4.0mmol)，将反应温度升至70℃，搅拌反应24小时。冷却至室温，加水10ml，以2×15ml乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝6∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得无色粘液6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸甲酯0.31g，收率67％。
将上步反应所得产物0.16g(0.35mmol)溶于10ml甲醇，加入2N氢氧化钠溶液1.8ml，40℃反应1小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调PH至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得白色固体0.14g(化合物10)，收率94.2％。M.P. 98-100℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.75(m，1H)，2.25(m，1H)，2.37(s，3H)，2.74(m，2H)，2.94(t，J＝6.78Hz，2H)，4.17(t，J＝6.78Hz，2H)，4.67(dd，J＝7.88Hz，J＝3.48Hz，1H)，6.58(d，J＝2.93Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.98Hz，J＝2.93Hz，1H)，6.85(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.97(m，2H).EI-MS(m/z)379(5，M+)，186(100).
元素分析，C22H21NO5(379)计算值C，69.64；H，5.58；N，3.69.
实测值C，69.50；H，5.63；N，3.54.
实施例116-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物11)5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙醇0.29g(1.0mmol)溶于15ml干燥的二氯甲烷，加入三乙胺0.22ml(1.5mmol)，冷却至0℃，加入MsCl 0.12ml(1.5mmol)，室温反应1小时。分别以水，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得固体0.35g。将该固体与0.15g(0.70mmol)6-羟基苯并吡喃-2-羧酸甲酯溶于10ml甲苯，加入碳酸钾0.56g(4.0mmol)，将反应温度升至70℃，搅拌反应24小时。冷却至室温，加水10ml，以2×15ml乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝6∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得无色粘液6-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸甲酯0.26g，收率67.7％。
将上步反应所得产物0.26g(0.49mmol)溶于10ml甲醇，加入2N氢氧化钠溶液2.4ml，40℃反应1小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调PH至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得白色固体0.24g(化合物11)，收率94.8％。M.P.139～140℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.13(m，1H)，2.33(m，1H)，2.41(s，3H)，2.79(m，2H)，3.01(t，J＝6.56Hz，2H)，4.21(t，J＝6.56H在2H)，4.66(m，1H)，6.61(s，1H)，6.72(d，J＝8.98Hz，1H)，6.84(d，J＝8.98Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.46(m，1H)，7.63(d，J＝7.33Hz，2H)，7.70(d，J＝8.06Hz，2H)，8.56(d，J＝7.7Hz，2H).EI-MS(m/z)455(4，M+)，262(100).
元素分析，C28H25NO5(455)计算值C，73.83；H，5.53；N，3.08.
实测值C，73.83；H，5.54；N，2.94.
实施例122-甲基-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物12)2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇0.12g(0.60mmol)，6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯0.11g(0.50mmol)，三苯基膦0.16g(0.72mmol)溶于15ml无水四氢呋喃，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加DIPEAD 0.12ml(0.72mmol)。滴毕，使反应温度自然升至室温，搅拌反应12小时。减压除去溶剂，残留物以10∶1的乙酸乙酯∶石油醚为洗脱剂，硅胶柱层析分得呈无色粘液2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸甲酯0.12g，收率59.4％。
将上步反应所得产物0.12g(0.30mmol)溶于10ml甲醇，加入2NNaOH 1.4ml，40℃反应1小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调PH至2左右，以2×10ml EtOAc萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得白色固体0.10g，产率90.0％。M.P.153-154℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.59(s，3H)，1.86(m，1H)，2.35(m，4H)，2.66(m，2H)，2.94(t，J＝6.46Hz，2H)，4.11(t，J＝6.46Hz，2H)，6.55(d，J＝3.02Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.93Hz，J＝3.02Hz，1H)，6.81(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.98(m，2H).
实施例132-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物13)以2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物13，两步总收率45.2％。M.P.119-120℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.59(s，3H)，1.86(m，1H)，2.39(m，4H)，2.66(m，2H)，2.94(t，J＝6.60Hz，2H)，4.16(t，J＝6.60Hz，2H)，6.56(d，J＝2.89Hz，1H)，6.69(dd，J＝9.07Hz，J＝3.16Hz，1H)，6.81(d，J＝8.79Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.98(m，2H).
实施例142-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物14)以2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物14，两步总收率42.6％。M.P.164-165℃。1HNMR(CDCl3)δ＝1.60(s，3H)，1.90(m，1H)，2.33(m，7H)，2.72(m，2H)，2.92(t，J＝6.59Hz，2H)，4.09(t，J＝6.59Hz，2H)，6.54(d，J＝2.75Hz，1 H)，6.67(dd，J＝3.02Hz，J＝9.06Hz，1H)，6.80(d，J＝8.93Hz，1H)，7.22(d，J＝7.56Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.76(d，J＝7.69Hz，1H)，7.80(s，1H).
实施例15(Rac)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物15)以2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物15，两步总收率42.0％。M.P. 123-124℃。1HNMR(CDCl3)δ＝1.59(s，3H)，1.86(m，1H)，2.36(m，4H)，2.70(m，2H)，2.92(t，J＝6.45Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.07(t，J＝6.45Hz，2H)，6.52(d，J＝2.88Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.79Hz，J＝2.88Hz，1H)，6.79(d，J＝8.92Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)，7.55(m，1H).EI-MS(m/z)423(5，M+)，216(100).
元素分析，C23H25NO6(423)计算值C，68.07；H，5.95；N，3.31.
实测值C，68.12；H，6.02；N，3.14.
实施例16(R)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物16)和(S)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物17)将(Rac)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物15)0.64g(1.5mmol)，(S)-α-甲基苄醇0.27ml(2.3mmol)，4-N，N-二甲基吡啶0.27g(2.3mmol)溶于20ml无水氯化钙干燥的二氯甲烷，冰浴冷却至0℃，滴加5ml溶有0.48g(2.3mmol)N，N-二环己基碳酰亚胺的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌反应12小时。抽滤除去反应中产生的不溶物后减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得非对映异构体(R)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸-(S)-1-苯乙醇酯和(S)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸-(S)-1-苯乙醇酯的混合物0.70g，收率87.8％。
非对映体的分离在安捷伦高压液相色谱仪Agilent-1100上进行，ColumnLuna 10μ Silica(2)，直径15mm，长250mm，流动相配比V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)＝10∶90，流速8ml/min，检测波长280nm，柱温(nocontrol)。收集30.676min的流出组分和36.753min的流出组分，将两组分别溶于甲醇，加入10％Pd-C，常压通氢至停止吸氢，滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，反应所得的残留物于乙醚和石油醚的混合溶剂中分别析出晶体化合物16和化合物17。化合物16[α]D20＝+18.6；M.P.139-140℃；H NMR同化合物15。化合物17[α]D20＝-18.0；M.P.137-148℃；HNMR同化合物15。
实施例172-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物18)以5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物18，两步总收率48.7％。M.P. 195-197℃。1HNMR(CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.75(m，1H)，2.22(m，1H)，2.35(s，3H)，2.51(m，2H)，2.88(t，J＝6.60Hz，2H)，4.11(t，J＝6.60Hz，2H)，6.66(m，3H)，7.38(m，1H)，7.48(m，2H)，7.72(d，J＝7.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.43Hz，2H)，7.96(d，J＝8.43Hz，2H).EI-MS(m/z)469(2，M+)，262(100).
元素分析，C29H27NO5(469)计算值C，74.18；H，5.80；N，2.98.
实测值C，73.99；H，5.82；N，2.92.
实施例182-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物19)以5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物19，两步总收率57.5％。M.P. 163-164℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.78(m，1 H)，2.12(m，1H)，2.32(s，3H)，2.62(m，2H)，2.85(t，J＝6.60Hz，2H)，4.09(t，J＝6.60Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.65(m，3H)，7.13(d，J＝8.80，2H)，7.41(m，5H)，7.84(d，J＝8.80Hz，2H).EI-MS(m/z)499(1，M+)，163(100).
元素分析，C30H29NO6(499)计算值C，72.13；H，5.85；N，2.80.
实测值C，71.80；H，5.82；N，2.90.
实施例192-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-叔丁苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物20)以5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物20，两步总收率55.6％。M.P. 95-97℃。1HNMR(CDCl3)δ＝1.33(s，9H)，1.61(s，3H)，1.93(m，1H)，2.35(m，4H)，2.71(m，2H)，2.92(t，J＝6.60Hz，2H)，4.10(t，J＝6.60Hz，2H)，6.56(d，J＝2.75Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.82(d，J＝8.80Hz，1H)，7.44(dd，J＝6.59Hz，J＝1.83Hz，2H)，7.89(dd，J＝6.59Hz，J＝1.83Hz，2H).EI-MS(m/z)449(2，M+)，163(100).
元素分析，C27H31NO5(449)计算值C，71.70；H，6.71；N，3.22.
实测值C，71.90；H，7.01；N，3.06.
实施例202-甲基-6-(2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物21)以2-(5-乙基-2-吡啶)乙醇和6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例12相同的方法制备化合物21，两步收率38.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝1.22(t，J＝5.64Hz，3H)，1.64(s，3H)，1.83(m，2H)，2.45(m，1H)，2.61(q，J＝7.51Hz，2H)，2.77(m，1H)，3.13(t，J＝6.05Hz，2H)，4.00(t，J＝6.05Hz，2H)，6.41(d，J＝2.75Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.80Hz，J＝2.93Hz，1 H)，6.79(d，J＝8.98Hz，1 H)，7.24(d，J＝8.06Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.06Hz，J＝2.02Hz，1H)，8.43(s，1H).
实施例212-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物22)将6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯0.15g(0.68mmol)和研细的碳酸铯0.26g(0.80mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，升温至75℃反应2小时，同温滴加4ml溶有6-(2-溴乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘酚0.19g(0.77mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴毕同温继续反应5小时。加水15ml，以2×10ml乙醚萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得2-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸甲酯027g，收率78.9％。
将上步反应所得产物0.23g(5.0mmol)溶于15ml甲醇，加入2N氢氧化钠溶液2.5ml，40℃反应1小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调pH至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂得白色固体0.20g(化合物22)，收率89.6％。M.P.150-152℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.62(s，3H)，1.77(m，4H)，1.95(m，1H)，2.38(m，1H)，2.70(s，6H)，4.24(m，4H)，6.65(s，2H)，6.70(dd，J＝8.41Hz，J＝2.74Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.81Hz，J＝3.13Hz，1H)，6.83(d，J＝9.00Hz，1H)，6.97(d，J＝8.42Hz，1H).EI-MS(m/z)382(100，M+).
元素分析，C23H26O5(382)计算值C，72.23；H，6.85.
实测值C，71.94；H，7.01.
实施例222-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物23)以6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯和6-(2-溴丙氧基)-1，2，3，4-四氢萘酚为原料，以与实施例21相同的方法制备化合物23，两步总收率61％。M.P.100-101℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.61(s，3H)，1.76(m，4H)，1.93(m，1H)，2.20(m，2H)，2.36(m，1H)，2.73(s，6H)，4.08(m，4H)，6.60(dd，J＝8.25Hz，J＝2.93Hz，2H)，6.68(m，2H)，6.81(d，J＝8.80Hz，1H)，6.97(d，J＝8.26Hz，1H).EI-MS(m/z)396(60，M+)，188(100).
元素分析，C24H28O5(396)计算值C，72.23；H，6.85.
实测值C，71.94；H，7.01.
实施例236-(2-(联苯基-4-氧代)乙氧基)-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物24)以6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯和4-(2-溴乙氧基)联苯为原料，以与实施例2 1相同的方法制备化合物24，两步总收率45.6％。M.P. 189-191℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.62(s，3H)，1.97(m，1H)，2.36(m，1H)，2.77(m，2H)，4.28(q，J＝3.72Hz，2H)，4.33(q，J＝3.72Hz，2H)，6.68(d，J＝2.93Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.80Hz，J＝2.74Hz，1H)，6.85(d，J＝9.00Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.54(m，4H).EI-MS(m/z)404(100，M+).
元素分析，C25H24O5·1/3H2O(410)计算值C，73.17；H，5.85.
实测值C，73.40；H，6.16.
实施例246-(2-(联苯基-4-氧代)丙氧基)-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物25)以6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯和4-(2-溴丙氧基)联苯为原料，以与实施例21相同的方法制备化合物25，两步总收率47.4％。M.P. 112-113℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.62(s，3H)，1.94(m，1H)，2.23(m，2H)，2.35(m，1H)，2.74(m，4H)，4.10(t，J＝6.05Hz，1H)，4.18(t，J＝6.05Hz，1H)，6.61(d，J＝2.94Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.98Hz，J＝2.93Hz，1H)，6.83(d，J＝8.81Hz，1H)，6.98(dd，J＝11.37Hz，J＝2.93Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.42(m，2H)，7.56(m，4H).EI-MS(m/z)418(25，M+)，170(100).
元素分析，C26H26O5(418)计算值C，74.62；H，6.26.
实测值C，74.57；H，7.12.
实施例252-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物26)以6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯和1-(2-溴乙氧基)-4-苯氧基苯为原料，以与实施例21相同的方法制备化合物26，两步总收率48.2％。M.P.157-159℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.63(s，3H)，1.96(m，1H)，2.75(m，2H)，4.26(m，4H)，6.66(d，J＝2.94Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.81Hz，J＝2.93Hz，1H)，6.85(d，J＝8.80Hz，1H)，6.99(m，6H)，7.26(d，J＝8.02Hz，1H)，7.32(m，2H).EI-MS(m/z)420(100，M+).
元素分析，C25H24O6(420)计算值C，71.41；H，5.75.
实测值C，71.24；H，5.96.
实施例262-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸的制备(化合物27)以6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯和1-(2-溴丙氧基)-4-苯氧基苯为原料，以与实施例21相同的方法制备化合物27，两步总收率47.0％。
M.P. 116-118℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.62(s，3H)，1.94(m，1H)，2.22(m，2H)，2.36(m，1H)，2.73(m，2H)，4.11(m，4H)，6.74(d，J＝2.94Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.81Hz，J＝2.93Hz，1H)，6.85(d，J＝8.80Hz，1H)，6.84(m，6H)，7.20(d，J＝8.00Hz，1H)，7.30(m，2H).EI-MS(m/z)434(90，M+)，163(100).EI-MS(m/z)435(1，M+)，186(100).
元素分析，C26H26O6(434)计算值C，71.87；H，6.03.
实测值C，71.81；H，6.01.
实施例276-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物28)2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙醇0.61g(2.98mmol)，6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯0.62g(2.98mmol)溶于15ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.86g(3.30mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二乙酯0.52ml(3.30mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得目标化合物0.58g，收率49.1％。将上步反应所得产物0.13g(0.33mmol)溶于10ml甲醇，加入2N氢氧化钠溶液0.17ml，45℃反应1.5小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调PH至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，残留物于甲醇和乙醚的混合溶剂中析出晶体，抽滤称重得白色固体0.10g(化合物28)，收率83.3％。M.P. 210-212℃。1H NMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.93(t，J＝6.45Hz，2H)，4.14(t，J＝6.45Hz，2H)，6.30(d，J＝2.74Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.80Hz，J＝2.93Hz，1H)，6.72(d，J＝8.80Hz，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.96-7.98(m，2H).EI-MS(m/z)379(31，M+)，186(100).
元素分析，C21H17NO6(379)计算值C，66.49；H，4.52；N，3.69.
实测值C，66.35；H，4.66；N，3.69.
实施例286-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物29)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯0.19(0.48mmol)溶于15ml甲醇，加入10％Pd-C 20mg，常压通氢气至停止吸氢为止，滤除Pd-C，滤液中加入2N氢氧化钠溶液2.42ml，45℃反应1.5 小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调PH至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，残留物于甲醇和乙醚的混合溶剂中析出晶体，抽滤称重得白色固体0.13g(化合物29)，收率70.9％。M.P.＞230℃(氧化)。1H NMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.94(t，J＝6.48Hz，2H)，4.15(t，J＝6.48Hz，2H)，4.35(m，2H)，4.78(m，1H)，6.48(m，2H)，6.90(d，J＝8.03Hz，1H)，7.41-7.44(m，3H)，7.96-7.98(m，2H).EI-MS(m/z)381(1，M+)，149(100).
元素分析，C21H19NO6(381)计算值C，66.13；H，5.02；N，3.17.
实测值C，66.22；H，5.15；N，3.29.
实施例296-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物30)将6-(2-溴乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘酚0.35g(1.37mmol)，6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯0.24g(1.15mmol)，研细的碳酸铯0.49g(1.10mmol)溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至75℃反应2小时。加水30ml，以2×30ml乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯0.48g，收率78.6％。
将上步反应所得产物0.15g(0.34mmol)溶于10ml甲醇，加入2N氢氧化钠溶液1.7ml，40℃反应1小时，减压蒸除甲醇，加水15ml，加1N盐酸调PH至2左右，以2×10ml乙酸乙酯萃取，有机相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，残留物于甲醇和乙醚的混合溶剂中析出晶体，抽滤得白色固体0.10g(化合物30)，收率78.8％。M.P. 209-210℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.66(m，4H)，2.60(s，2H)，2.65(s，2H)，4.17(s，4H)，6.51(d，J＝2.94Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.80Hz，J＝2.94Hz，1H)，6.62(d，J＝2.57Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.44Hz，J＝2.57Hz，1H)，6.76(d，J＝8.43Hz，1H)，6.92(d，J＝8.43Hz，1H)，7.21(s，1H).
实施例306-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物31)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例28相同的方法制备化合物31，收率77.5％。M.P. 170-172℃。
实施例316-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物32)以6-(2-溴丙氧基)-1，2，3，4-四氢萘酚和6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例29相同的方法制备化合物32，收率58.2％。M.P. 200-201℃。1H NMR(CDCl3)δ＝1.66(m，4H)，2.05(m，2H)，2.63(s，2H)，2.66(s，2H)，4.00(m，4H)，6.47(d，J＝2.56Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.79Hz，J＝2.56Hz，1H)，6.58(d，J＝2.57Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.43Hz，J＝2.56Hz，1H)，6.76(d，J＝8.79Hz，1H)，6.92(d，J＝8.07Hz，1H)，7.13(s，1H).
实施例326-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物33)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例28相同的方法制备化合物33，收率74.3％。M.P. 138-139℃。1HNMR(CDCl3)δ＝1.66(m，4H)，2.06(m，2H)，2.59(s，2H)，2.65(s，2H)，3.99(m，4H)，4.20(dd，J＝11.63Hz，J＝2.93Hz，1H)，4.35(dd，J＝11.63Hz，J＝2.93Hz，1H)，4.92(m，1H)，6.45(m，2H)，6.59(d，J＝2.56Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.06Hz，J＝2.56Hz，1H)，6.81(dd，J＝6.96Hz，J＝2.56Hz，1H)，6.90(d，J＝8.43Hz，1H).
实施例332-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物34)以1-(2-溴乙氧基)-4-苯氧基苯和6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例29相同的方法制备化合物34，收率56.7％。M.P. 198-199℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.22(s，4H)，6.53(m，2H)，6.79(d，J＝8.43Hz，1H)，6.91(d，J＝8.80Hz，2H)，6.98(m，3H)，7.05(t，J＝7.33Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.32(t，J＝7.33Hz，2H).
实施例342-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物35)以2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例29相同的方法制备化合物34，收率71.3％。M.P.170-172℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.18-4.24(m，5H)，4.38(dd，J＝10.73Hz，J＝3.67Hz，1H)，4.96(m，1H)，6.49(m，2H)，6.84(m，1H)，6.90(m，2H)，6.98(m，4H)，7.06(m，1H)，7.32(m，2H).
实施例352-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物36)以1-(2-溴丙氧基)-4-苯氧基苯和6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例29相同的方法制备化合物36，收率54.3％。M.P. 119-120℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.10(m，J＝6.31Hz，2H)，4.05(m，4H)，6.50-6.55(m，4H)，6.77(d，J＝8.79Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.97(m，4H)，7.05(m，2H)，7.17(s，1H)，7.33(m，2H).
实施例362-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸的制备(化合物37)以2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯为原料，以与实施例29相同的方法制备化合物37，收率71.3％。M.P. 190-192℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.09(m，2H)，4.00(t，J＝5.87Hz，2H)，4.06(t，J＝5.87Hz，2H)，4.21(dd，J＝11.73Hz，J＝2.57Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.34Hz，J＝2.57Hz，1H)，4.91(m，1H)，6.45(m，2H)，6.81(m，1H)，6.85(d，J＝7.69Hz，2H)，6.95(s，4H)，7.04(m，1H)，7.32(m，2H)。
实施例37本发明化合物的生物活性测定利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型。我们构建了一个报告基因质粒，将核受体的DNA结合序列(NRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到核受体的调控。将该报告基因质粒与核受体同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在核受体激活剂的时候，核受体将被激活，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。
半有效浓度(EC50)是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本发明模型筛选中，观察了所有样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线及计算出相应的EC50。
f(x)=a+bc+e-β(x-α)]]>表1化合物1-37具体化学结构式及相关药理数据
a没有测试；b没有活性药理测试分析显示，以2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙醇作为侧链的苯并吡喃类化合物10-20对PPARγ具有很好的激动活性。芳基上体积较大的亲脂性基团的引入对于提高化合物的活性有利，如化合物11、18、20。由化合物10、11、12、18活性结果分析，初步判断出主环苯并吡喃2位上以甲基或者是氢原子取代的变化对化合物的活性影响不大，但是改变左侧杂环链接部分得到的化合物22-27对PPAR较小激动活性。由化合物15，16和17的分析结果可知，消旋体与具有光学活性的该类化合物对PPARγ的激动活性影响不大。除了化合物30，苯并二氧六环类化合物对PPARγ的激动活性较弱。
权利要求
1.由下式(I)表示的苯并杂环类化合物及其药理上可接受无机或有机盐 其中，2，3位之间为单键或双键，其中当2，3位之间为单键时，2位碳原子的构型可以是R型或S型或是消旋体；X为CH2、C＝O、O或S；n为1～4的整数；R1为氢原子、取代或未取代的、饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃；或其它适合的烷基R2为取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃；或其它适合的烷基；R3为取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃；或其它适合的烷基；包括 或 的芳香环或芳香杂环；其中R4、R5、R6和R7可独立地为卤素；羟基；硝基；氨基；三氟甲基；取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃，或其它适合的烷基；取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷氧基；或其它适合的烷氧基；6～14个碳原子的芳基、各种可被取代的芳基或芳香杂环基团；所述芳香杂环基团为含有1～4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基；其中，取代的C1～C6的直链或支链烷烃、取代的C1～C6的直链或支链烷氧基、各种可被取代的芳基或芳香杂环基团中的取代基可任意选自包括卤素原子、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2或-NHAc的取代基。
2.根据权利要求1中的化合物，其特征在于取代或未取代的、饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃选自以下的基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、1-己烯基；6～14个碳原子的芳基为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；芳香杂环基团为含有1～4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，其包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基。
3.根据权利要求1中的化合物，其特征在于取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃为甲基、乙基或丙基；6～14个碳原子的芳基为苯基或萘基；芳香杂环基团为噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。
4.根据权利要求1中的化合物，其特征在于取代或未取代的，饱和或不饱和的C1～C6的直链或支链烷烃为甲基或乙基；6～14个碳原子的芳基为苯基；芳香杂环基团为噻吩基、噁唑基或异噁唑基。
5.根据权利要求1的化合物，该化合物为以下的化合物1)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；2)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；3)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；4)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；5)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；6)6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；7)6-(2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基)苯基-4-噁唑)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；8)7-(2-((4-甲磺酰氧基)苯基)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯；9)7-(2-((4-甲磺酰氧基)苯基)乙氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸；10)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；11)6-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；12)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；13)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；14)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；15)(Rac)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；16)(R)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；17)(S)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；18)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；19)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；20)2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(4-叔丁苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；21)2-甲基-6-(2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；22)2-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；23)2-甲基-6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；24)2-甲基-6-(2-(联苯基-4-氧代)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；25)2-甲基-6-(2-(联苯基-4-氧代)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；26)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；27)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯并吡喃-2-羧酸；28)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；29)6-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；30)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；31)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；32)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；33)6-(2-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧代)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；34)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；35)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；36)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸；或37)2-甲基-6-(2-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸。
6.制备权利要求1至4任意-项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程I进行，并包括以下步骤流程I 其中，a)PPh3，DIPEAD，THF；b)2N NaOH，MeOH反应步骤1)以2，5-二羟基苯乙酮为起始原料，制备6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯(A)；并制备相应的2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙醇和2-(4-甲磺酸)苯基乙醇；2)6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃酮-2-羧酸甲酯(A)和步骤1中制备的相应醇进行Mitsunobu反应得中间产物的粗产品；然后对所得的粗产品进行重结晶；3)将步骤2中得到的中间产物在碱存在的条件下水解，然后酸化，得到终产物。
7.制备权利要求1至4任意一项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程II进行，并包括以下步骤流程II 其中，a)K2CO3，甲苯；b)NaOH，MeOH反应步骤1)在碱性条件下，使相应的醇与甲磺酰氯反应，得到相应的甲磺酸酯；2)制备6-羟基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(B)；3)将步骤1中制得的相应的甲磺酸酯与步骤2中制得的6-羟基-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(B)在碱性条件下缩合反应，然后经后处理得到中间产物；4)将步骤3中制得的中间产物在碱性条件下水解然后酸化得产物。
8.制备权利要求1至4任意一项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程III进行，并包括以下步骤流程III 其中a)Ph3P，DIPEAD，THF；b)2N NaOH，MeOH反应步骤1)制备2-甲基-6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(C)；2)6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(C)和相应的醇进行Mitsunobu反应得到中间产物；中间产物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化；3)将上步骤中得到中间产物在碱性条件下水解，然后酸化得终产物。9、制备权利要求1至4任意一项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程IV进行，并包括以下步骤流程IV 其中a)DMAP，DCC，CH2Cl2；b)HPLC分离；c)H2，10％Pd-C反应步骤1)将化合物(15)和(S)-α-甲基苄醇在4-N，N-二甲基吡啶和N，N-二环己基碳酰亚胺下存在下缩合反应，得到非对映异构体(R)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸-(S)-1-苯乙醇酯和(S)-2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基)苯并吡喃-2-羧酸-(S)-1-苯乙醇酯的混合物；然后重结晶并以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化；2)以HPLC分离制备上述两个非对映异构体的单体；3)将步骤2中制备得到的两个单体催化氢化，得到终产物。
10.制备权利要求1至4任意一项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程V进行，并包括以下步骤流程V 其中，a)NaOH，acetone；b)Cs2CO3，DMF；c)H2/Pd-C；n为1或2；反应步骤1)以各种相应的酚为起始原料，与1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷在碱性条件下反应制得溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃；2)6-羟基-2-甲基苯并吡喃-2-羧酸甲酯(C)与在上述步骤中制得的溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃在碱性条件下缩合得到取代的芳基-乙氧基-苯并吡喃-2-羧酸甲酯或取代的芳基-丙氧基-苯并吡喃-2-羧酸甲酯的中间产物；3)将上步反应所得的中间产物在碱性条件下水解，然后酸化得终产物。
11.制备权利要求1至4任意一项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程VI进行，并包括以下步骤流程VI 其中a)Ph3P，DEAD，THF；b)2N NaOH，MeOH；c)H2，10％Pd-C，MeOH反应步骤1)以邻苯二酚为起始原料，制备6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯(D)；2)6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯(D)和相应的醇进行Mitsunobu反应制得2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙氧基)-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯；该产物以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化；3)将步骤2中反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得终产物；4)将步骤2所得产物催化氢化得还原产物2-甲基-6-(2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯；5)将步骤4中反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得终产物。
12.制备权利要求1至4任意一项的化合物的方法，其特征在于该方法按以下流程VII进行，并包括以下步骤流程VII 其中a)Cs2CO3，DMF；b)H2/Pd-C；c)2N NaOH；n为1或2；反应步骤1)6-羟基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯与溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃在碱性条件下缩合得到取代的芳基-乙氧基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯或取代的芳基-丙氧基-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯；2)将上步反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得到终产物；3)将步骤1所得产物催化氢化得还原产物取代的芳基-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯或取代的芳基-丙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-羧酸甲酯；4)将上步反应所得产物在碱性条件下水解然后酸化得终产物。
13.权利要求1的化合物在制备抗II型糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供由下式(I)所示的苯并杂环类化合物及其生理上或药学上可接受的盐，并且还提供了该化合物在制备抗II型糖尿病药物中的应用。式(I)中，2，3位为单键或双键，其中当2，3位为单键时，2位碳原子的构型可以是R型或S型或是消旋体；R
文档编号A61K31/4433GK101092415SQ200610028100
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月23日 优先权日2006年6月23日
发明者杨玉社, 俞娟红, 李战, 嵇汝运 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司