专利名称：负载药物的可生物降解磁性纳米胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品领域中的可降解和磁靶向给药的纳米胶囊及其制备方法，更具体指一种具有核、壳结构的载药的可降解的磁性纳米胶囊。
背景技术：
众所周知，纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。纳米技术用于药物研究，国外已进行了多年的工作，其粒径范围较宽，多在100～1000nm，称之为纳米粒(纳米球和纳米囊)，较大的则称为微囊或微球。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6～8μm)还小，因而可比较容易地进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅提高药物的生物利用度。它还具有许多常规药物所不具有的优点缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。
目前，磁性纳米粒子在生物技术领域中的应用前景日益受到人们的关注。磁性纳米粒可以用于临床的磁共振成像，诊断各种疾病；磁性纳米粒也可作为磁性介质，与各种载体材料结合，制备成各种不同的磁导向纳米载体，用于疾病治疗，血液细胞分离，纯化DNA，固相克隆基因片断，分析细菌毒素等各个方面。其中用于疾病治疗的磁性载药纳米粒作为抗癌药物载体的研究较多，对治疗乳腺癌，食管癌，膀胱癌，皮肤癌等已经表现出了较大的优势。这种给药系统的特点在于可人为控制给药部位，使药物在靶部位蓄积并缓慢释放，达到抑制肿瘤生长乃至消除肿瘤的效果；另一方面，减少非病变部位的药量，从而减少了药物对正常人体组织的破坏作用。但是现在磁性纳米粒的制备主要集中在磁性纳米脂质体(参见专利申请紫杉醇脂质体及其制备方法，CN200410052196.5)，表面偶联药物的磁性纳米颗粒或磁性纳米颗粒包覆药物(参见专利申请纳米药物载体的制法，CN02114356.0)等载药体系。这些载药体系均有一些局限，例如磁性纳米脂质在应用中存在低包封率，储存稳定性较低和水溶性药物释放过快等问题；表面偶联药物的磁性纳米颗粒在人体中循环时，表面上的水溶性药物，如多肽，蛋白质等容易被人体中的各种酶所破坏；磁性纳米颗粒包覆药物的载药体系在制备过程中需要加热至100℃以上，不适用于一些易于热分解或热变性的药物。
此外，纳米磁性氧化铁用量达到一定程度时，在人体内难以被吸收排泄，产生一些副作用。同时纳米氧化铁颗粒在体内非常容易被其他正常细胞吞噬，使药物不能达到患病部位。
现有的纳米可生物绛解高分子药物胶囊具有很高的携药量和优良的控释性，但是靶向性较差，难以在体外实时监控。
发明内容
本发明的第一个目的是克服以上缺点，提供一种具备多种功效的负载药物的可生物降解型磁性纳米胶囊，具有高的载药量、同时可实施靶向和可控释放，并可采用核磁共振(MR)、CT扫描等方法在体外进行实时监控等特性。
本发明的另一个目的是提供该磁性纳米胶囊的制备方法。
本发明负载药物的可生物降解型磁性纳米胶囊结构如下为核/壳结构，壳层将核层包覆在其中；亲水性或水溶性药物形成核层；可生物降解高分子材料构成壳层的连续相，磁性纳米颗粒分散于可生物降解高分子材料中构成壳层里的分散相，二者共同构成具有连续相和分散相结构的复合壳层。
作为一种优选方案，所述纳米胶囊的直径为50～2000纳米，壳层厚度为直径的1/7～1/4。
所述可生物降解高分子物质可以是一种，也可以是两种或多种可生物降解的高分子物质的混合物，不完全实例包括但不限于聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己内酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羟基戊酸，聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙醋、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物。
所述亲水性或水溶性药物的不完全实例包括但不限于是基因、多肽、蛋白质、多核苷酸、遗传物质、肽核酸、染色体、他克莫司(FK506)、阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素或紫杉醇，以及其他任何水溶性或亲水性药物。
作为优选方案，所述磁性纳米颗粒是表面改性的憎水性的超顺磁性氧化铁，粒径为5-50nm。
所述表面活性剂或乳化剂可以是一种物质或几种物质的混合物，其不完全实例包括但不限于烷基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、烷基磷酸酯盐、季铵盐、烷基吡啶盐、胺盐、聚氧乙烯类化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亚砜类化合物、氮氧化合物、多元醇类化合物、环氧乙烯-环氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜碱、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂等。
所述有机溶剂是一种溶剂或几种溶剂的混合物，其不完全实例包括但不限于二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸等。
本发明的磁性纳米胶囊的制备方法如下a、将800～5000份质量的水溶性或亲水性药物和2～30份质量的表面活性剂或乳化剂溶解在100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系A；b、将1～80份质量的可生物降解高分子材料、0.1～80份质量的磁性纳米颗粒和100份质量的有机溶剂混合后，将其分散均匀，得分散体系B；c、将0.1～50份质量的表面活性剂或乳化剂加入到100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系C；d、以1∶0.1～30的体积比将所得分散体系A加入到分散体系B中混合后，分散均匀形成水/油型乳液，再以1∶1～10的体积比将此乳液加入到所得分散体系C中，使其分散均匀，得水/油/水型复乳体系；f、在15～35℃温度下、1.01×105～6.70×10-2帕压力下，将所得复乳体系充分搅拌直到有机溶剂完全挥发，形成核/壳结构的磁性纳米胶囊。
根据实际应用需要，可进一步表面修饰，使所得纳米胶囊能表面物理吸附或化学结合别的功能分子。
作为最佳实施方案，所述水溶性或亲水性药物、分散体系A中的表面活性剂或乳化剂、分散体系A中的水、可生物降解高分子材料、磁性纳米颗粒、有机溶剂、分散体系C中的表面活性剂或乳化剂及分散体系C中的水的质量比为150～300∶0.5～1∶10∶5～50∶5～60∶200∶5～35∶500。
各步骤中用于分散均匀物料的设备可以是超声分散机、均质机或搅拌器。
本发明的负载药物的可生物降解型磁性纳米胶囊，由于核/壳复合结构的壳层含有磁性纳米颗粒，胶囊具有磁靶向给药的特点；同时具有多效功能，表现为高的载药量、可实施靶向和可控释放，可采用核磁共振方法(MR)，CT扫描等方法在体外进行实时监控等特性。对治疗疾病、研究药物在体内分布、开发新药提供了一种有效的药物载体。由于载药的磁性纳米胶囊的壳层的连续相为生物降解高分子物质，胶囊具有在人体内缓释给药的特点；当胶囊的粒径小于100nm时，可穿越血脑屏障。因而尤其适于制备成治疗肿瘤等疾病的药物。
具体实施例方式
下面再以实施例对本发明加以进一步说明。但实施例不限制本发明的内容。
实施例一取3ml的2.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相(即分散体系A)，将30mg卵清蛋白分散于其中；有机相(即分散体系B)为溶有1％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷，加入15微克粒径为5～50nm的亲油性超顺磁性四氧化三铁，并超声分散均匀；外水相(即分散体系C)为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在均质机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLGA和亲油性超顺磁性四氧化三铁析出固化成球壳，将卵清蛋白包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例二取3ml的3.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相，将35毫克阿霉素分散于其中；有机相为溶有5％(w/v)PLGA的8ml二氯甲烷，加入18微克亲油性超顺磁性四氧化三铁，并超声分散均匀；外水相为搅拌溶解的0.8％(w/v)的PVA 68ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在分散机中(6500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLA和亲油性超顺磁性四氧化三铁析出固化成球壳，将阿霉素包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例三取5ml的3.5％(w/v)十二烷基磺酸钠的水溶液为内水相，将30毫克紫杉醇分散于其中；有机相为溶有1％(w/v)PLGA的5ml丙酮，加入15微克亲油性超顺磁性氧化铁溶液，并超声分散均匀；外水相为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在搅拌机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLGA和亲油性超顺磁性氧化铁析出固化成球壳，将紫杉醇包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例四取3ml的5％(w/v)十二烷基硫酸钠的水溶液为内水相，将50毫克柔红霉素分散于其中；有机相为溶有2％(w/v)PLGA和PLA的混合物的10ml乙酸乙酯，加入25微克亲油性超顺磁性氧化铁，并超声分散均匀；外水相为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PVA 54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在分散机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLGA和PLA的混合物和亲油性超顺磁性氧化铁析出固化成球壳，将柔红霉素包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
实施例五取3ml的4.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相，将40毫克阿霉素分散于其中；有机相为溶有1％(w/v)PLGA的9ml乙酸乙酯和丙酮的混合物，加入15微克亲油性超顺磁性四氧化三铁，并超声分散均匀；外水相为搅拌溶解的2％(w/v)的十二烷基磺酸钠水溶液60ml。将内水相加入到有机相中并在分散机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，充分搅拌蒸发去除有机相，PLGA和亲油性超顺磁性氧化铁析出固化成球壳，将阿霉素包覆在里面，形成核/壳结构的载药磁性纳米胶囊。
权利要求
1.一种负载药物的可生物降解型磁性纳米胶囊，其特征在于为核/壳结构，壳层将核层包覆在其中；亲水性或水溶性药物形成核层；可生物降解高分子材料构成壳层的连续相，磁性纳米颗粒分散于可生物降解高分子材料中构成壳层里的分散相，二者共同构成具有连续相和分散相结构的复合壳层。
2.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于纳米胶囊的直径为50～2000纳米，壳层厚度为直径的1/7～1/4。
3.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于所述亲水性或水溶性药物、可生物降解高分子材料及磁性纳米颗粒的质量比为800～5000∶1～80∶0.1～80。
4.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于所述亲水性或水溶性药物是基因、多肽、蛋白质、多核苷酸、遗传物质、肽核酸、染色体、他克莫司、阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素或紫杉醇。
5.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于所述可生物降解的高分子材料是聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己内酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羟基戊酸，聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙醋、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物中的一种或任意一种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于所述磁性纳米颗粒是对表面进行修饰的憎水性的超顺磁性纳米氧化铁，粒径为5-50nm。
7.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于所述表面活性剂或乳化剂是烷基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、烷基磷酸酯盐、季铵盐、烷基吡啶盐、胺盐、聚氧乙烯类化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亚砜类化合物、氮氧化合物、多元醇类化合物、环氧乙烯-环氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜碱、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂中的一种或任意一种以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的磁性纳米胶囊，其特征在于所述有机溶剂是二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸中的一种或任意一种以上的混合物。
9.一种如权利要求1所述磁性纳米胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、将800～5000份质量的水溶性或亲水性药物和2～30份质量的表面活性剂或乳化剂溶解在100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系A；b、将1～80份质量的可生物降解高分子材料、0.1～80份质量的磁性纳米颗粒和100份质量的有机溶剂混合后，将其分散均匀，得分散体系B；c、将0.1～50份质量的表面活性剂或乳化剂加入到100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系C；d、以1∶0.1～30的体积比将所得分散体系A加入到分散体系B中混合后，分散均匀形成水/油型乳液，再以1∶1～10的体积比将此乳液加入到所得分散体系C中，使其分散均匀，得水/油/水型复乳体系；f、将所得复乳体系充分搅拌直到有机溶剂完全挥发，形成核/壳结构的磁性纳米胶囊。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述水溶性或亲水性药物、分散体系A中的表面活性剂或乳化剂、分散体系A中的水、可生物降解高分子材料、磁性纳米颗粒、有机溶剂、分散体系C中的表面活性剂或乳化剂及分散体系C中的水的质量比为150～300∶0.5～2∶10∶5～50∶5～60∶200∶5～35∶500。
全文摘要
本发明公开了一种负载药物的可生物降解型磁性纳米胶囊及其制备方法。胶囊为核/壳结构；可生物降解高分子材料构成壳层的连续相，磁性纳米颗粒分散于壳层里构成壳层的分散相，二者共同构成具有连续相和分散相的复合壳层；亲水性或水溶性药物形成核层。制备方法是将药物和表面活性剂或乳化剂溶解在水中，得分散体系A；将可生物降解高分子材料、磁性纳米颗粒和有机溶剂混匀，得分散体系B；将表面活性剂或乳化剂与加入到水中，得分散体系C；将分散体系A与分散体系B混合后，再与分散体系C混合，搅拌蒸发去除有机溶剂后即可得到所需结构。本发明工艺简单可控，制得的胶囊具有高载药量，药物可控释放，可生物制导和磁性制导，可实现体外实时药物监控。
文档编号A61K48/00GK1857232SQ20061003416
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月8日 优先权日2006年3月8日
发明者任山, 陈卫丰, 崔秀环, 冉丕鑫, 刘志刚 申请人:中山大学