专利名称：甲磺酸非诺多泮药物组合物及制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种D1类多巴胺受体激动剂的药物新剂型，具体涉及甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂及制备方法。
背景技术：
甲磺酸非诺多泮(Fenoldopam Mesylate)为一种D1类多巴胺受体激动剂，是一快速作用的血管扩张剂，化学名为6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟苯基)-[1H]-3-苯并氮杂卓-7，8-二醇甲磺酸盐。
甲磺酸非诺多泮具有明确的扩血管作用，临床上用于高血压的急诊治疗，还可用于医院儿科病人血压的短期(4小时内)降低。临床用法为采用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释成40微克/毫升的非诺多泮溶液后静脉滴注。
目前，Abbott公司的甲磺酸非诺多泮注射液(商品名Corlopam，浓度为10毫克/毫升)已经上市，产品为1ml或2ml的小容量溶液注射液。我国目前尚无任何甲磺酸非诺多泮产品上市。由于甲磺酸非诺多泮微溶于水和乙醇，在丙二醇中溶解度较大，因此临床应用的甲磺酸非诺多泮注射液中含有浓度为518毫克/毫升的丙二醇，使甲磺酸非诺多泮在注射液中的浓度为10毫克/毫升。
国内外尚无甲磺酸非诺多泮注射用粉针剂的研制报道。
丙二醇是一种无色粘稠的液态有机溶剂。研究表明，注射丙二醇后常会发生与中枢神经系统有关的一些副作用，特别是对婴儿和儿童。其他报道的副反应包括耳毒性、心血管作用、血清高渗透压和乳酸酸中毒。这些副反应尤其易发生于婴儿和4岁以下的儿童，孕妇和肝衰竭或肾衰病人。含有35％丙二醇的制剂可引起溶血。
因此，制备一种不含丙二醇的甲磺酸非诺多泮注射剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有药理允许的酸性物质的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂，可有效解决甲磺酸非诺多泮在水中不溶的问题，制备出不含丙二醇，适于静脉注射，安全性更高的甲磺酸非诺多泮注射剂。
我们通过大量的实验研究发现，加入药理允许的酸性物质可以提高甲磺酸非诺多泮在水溶液中的溶解度，从而使甲磺酸非诺多泮的浓度能够达到临床所需要的药物浓度。而且所制备得到的溶液在低温下也能保持澄明状态。另外，由于甲磺酸非诺多泮在水溶液中，特别是在热水中稳定性较差，因此，我们通过冷冻干燥的方法来提高甲磺酸非诺多泮在制备过程中的稳定性。
本发明的甲磺酸非诺多泮药物组合物主要含有甲磺酸非诺多泮和药理允许的酸性物质，其中酸性物质的量可使甲磺酸非诺多泮溶解达到临床所要求的药物浓度。
本发明所使用的酸性物质可以是一种酸性氨基酸或有机酸或上述二者之一的酸与无机酸的混合物。其中酸性氨基酸优选为乙酰半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸；有机酸优选为酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乳酸。无机酸优选为盐酸、磷酸。
本发明所述的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂中，还可以含有pH缓冲调节剂，优选为磷酸二氢钠、柠檬酸钠。
本发明所述的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂中，还可以含有抗氧剂，优选为维生素C、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氮气。
本发明所述的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂中，还可以含有支架剂，优选为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、或其组合。
本发明所述的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂通过如下工艺方法实现在洁净的条件下，将甲磺酸非诺多泮细粉悬浮于注射用水中，加入药理允许的酸性物质，搅拌使药物溶解后，再加入其他附加剂及支架剂溶解，脱色，无菌过滤，再将此无热原的澄明滤液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干即得产品。本发明所得的制剂可加水溶解迅速形成澄明的水溶液。
本发明所述的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂的临床使用方法为将甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂溶于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中稀释成40微克/毫升非诺多泮的溶液，静脉滴注。
目前临床上甲磺酸非诺多泮注射液含有518毫克/毫升的丙二醇，而本发明冻干粉针剂由于快速溶解后可形成2～10毫克/毫升的甲磺酸非诺多泮水溶液，因此与现有技术相比，本发明的冻干粉针剂主要的有益效果是不含有机溶剂丙二醇，静脉注射安全性高。
本发明所述的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂由于为固体形态的固体组合物，质量稳定，有利于贮存与运输。
下面的一些具体范例进一步描述本发明甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂的制备过程，但并不受限于以下实施例。
具体实施例方式
实施例1在洁净的条件下，将6.5克甲磺酸非诺多泮悬浮于800毫升注射用水中，通氮气饱利，加入1克乙酰半胱氨酸，搅拌使药物完全溶解后，投入15.7克磷酸二氢钠和40克甘露醇搅拌溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至1000毫升，经0.22微米微孔滤膜过滤，分装2毫升于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得每瓶含10毫克非诺多泮的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。
实施例2在洁净的条件下，将3.75克甲磺酸非诺多泮悬浮于800毫升注射用水中，加入0.4克柠檬酸搅拌使药物完全溶解，投入2.7克磷酸二氢钠和60克甘露醇搅拌溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至1000毫升，经0.22微米微孔滤膜过滤，分装4毫升于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得每瓶含10毫克非诺多泮的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。
实施例3在洁净的条件下，将13克甲磺酸非诺多泮悬浮于800毫升注射用水中，加入4克乙酰半胱氨酸搅拌使药物完全溶解，投入67.4克磷酸二氢钠、0.45克焦亚硫酸钠和40克甘露醇搅拌溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至1000毫升，经0.22微米微孔滤膜过滤，分装2毫升于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得每瓶含20毫克非诺多泮的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。
实施例4在洁净的条件下，将6.5克甲磺酸非诺多泮悬浮于800毫升注射用水中，通氮气饱和，加入0.5克酒石酸，搅拌使药物完全溶解后，投入12.6克磷酸二氢钠、50克甘露醇和0.5克焦亚硫酸钠搅拌溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至1000毫升，经0.22微米微孔滤膜过滤，分装2毫升于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得每瓶含10毫克非诺多泮的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。
实施例5在洁净的条件下，将6.5克甲磺酸非诺多泮悬浮于800ml注射用水中，通氮气饱和，加入0.5克盐酸半胱氨酸，搅拌使药物完全溶解后，投入12.9克磷酸二氢钠和45克甘露醇搅拌溶解，加入0.25％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至1000毫升，经0.22微米微孔滤膜过滤，分装2毫升于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得每瓶含10毫克非诺多泮的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。
实施例6在洁净的条件下，将13克甲磺酸非诺多泮悬浮于800毫升注射用水中，加入1.5克谷氨酸搅拌使约物完全溶解，投入10.6克磷酸二氢钠和40克甘露醇搅拌溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至1000毫升，经0.22微米微孔滤膜过滤，分装2毫升于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得每瓶含20毫克非诺多泮的甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。
权利要求
1 一种以甲磺酸非诺多泮为活性物质的药物组合物，其特征在于，该组合物包含甲磺酸非诺多泮和药理学上允许的酸性物质，其中酸性物质的量可使甲磺酸非诺多泮溶解量达到临床所要求的药物浓度。
2 根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其特征在于，所述的酸性物质为酸性氨基酸或有机酸或上述二者之一的酸与无机酸的混合物。
3 根据权利要求2所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其中酸性氨基酸为乙酰半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸、或其组合。
4 根据权利要求2所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其中有机酸为酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乳酸、或其组合。
5 根据权利要求2所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其中无机酸为盐酸、磷酸、或其组合。
6 根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其特征在于，还含有pH缓冲调节剂。
7 根据权利要求6所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其中pH缓冲调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸钠、或其组合。
8 根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其特征在于，还含有抗氧剂。
9 根据权利要求8所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其中抗氧剂为维生素C、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氮气、或其组合。
10 根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其特征在于，还含有支架剂。
11 根据权利要求10所述的甲磺酸非诺多泮组合物，其中支架剂为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、或其组合。
12 根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮组合物的制备方法，其特征在于，将甲磺酸非诺多泮细粉悬浮于注射用水中，加入药理允许的酸性物质，搅拌使药物溶解后，再加入其他附加剂及支架剂溶解，脱色，无菌过滤，将此无热原的澄明滤液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干即得产品。
全文摘要
本发明涉及一种D1类多巴胺受体激动剂的药物新剂型，具体涉及甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂及制备方法。此药物组合物的主要药理活性成分是甲磺酸非诺多泮。该药物组合物的制备方法是将甲磺酸非诺多泮与不同的药理学上允许的酸性物质进行配制，制成澄明溶液，然后按冻干工艺进行冷冻干燥，制成甲磺酸非诺多泮冻干粉针剂。至目前为止，国内外文献未见该药品有注射用粉针剂的报道。与临床使用的溶液型注射剂比较，本发明的药物组合物不含丙二醇，安全性更高，且方便药品的运输与贮存。
文档编号A61K9/19GK1830446SQ20061003951
公开日2006年9月13日 申请日期2006年4月14日 优先权日2006年4月14日
发明者高缘, 张建军 申请人:中国药科大学