专利名称：一种复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口腔崩解制剂及其制备方法，尤其涉及一种复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
肝炎是一种严重危害人类健康的常见病和多发病。急性肝炎一般由肝炎病毒引起，慢性肝炎的病因很多，如肝炎病毒、其他肝病、药物因素等，我国的肝炎患者中以病毒性肝炎为主。在已发现的各类病毒性肝炎中以乙型肝炎和丙型肝炎对人类健康危害最重。
甘草酸又称甘草皂苷，是甘草的主要活性成分，主要有α和β两种构型。具有抗病毒、抗炎、抗变态反应、免疫调节、保护肝细胞等活性，临床上用于治疗慢性肝炎、皮疹等多种疾病，收到了良好疗效。
目前国内外已有一些甘草酸及其盐的制剂上市，有单方片剂，也有与氨基酸组成的复方注射剂。甘草酸盐单方片剂的治疗效果往往不如复方制剂，且儿童、老人及吞咽困难、取水不便的患者不易吞服药片。复方甘草酸铵盐注射液存在的问题是用药不便，病人用药依从性低，慢性病人特别是肝炎患者难以坚持长期注射用药，故而往往导致治疗效果降低。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，英文名为“Orally Disintegrating Tablets”，是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。
口腔崩解片的技术要求①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项。②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。③对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。④其他应符合片剂项下通则要求。
口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水；③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应；⑤具有局部治疗作用。
经检索，目前还未见将甘草酸及其盐制成复方口腔崩解制剂的报道，甘草酸及其盐制成复方口腔崩解制剂的开发将为患者提供十分便捷的服药方式，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于针对现有制剂品种的不足，提供一种具有速释作用，口感良好的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，该复方口腔崩解制剂具有保肝、抗炎、抗过敏、解毒等作用，而且具有服用方便、起效快、副作用小，生物利用度高，可长期使用等优点。
本发明的另一目的在于提供一种复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种复方甘草酸及其盐的新的制剂形式。
本发明的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，包含有如下组分甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料。
在上述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂中所述口腔崩解制剂优选是片剂，其中每片含甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体的量以重量百分比计，为片重的5～35％；氨基酸的量以重量百分比计，为片重的5～70％；抗氧化稳定剂的量以重量百分比计，为片重的1～4％；药用辅料的量以重量百分比计，为片重的24～80％。
上述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂中，所述的甘草酸或其盐包括α构型和β构型，所述甘草酸盐是甘草酸的钾盐、铵盐、镁盐、钠盐、锌盐之一；所述氨基酸是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述药用辅料是填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂之一或其两者或多者之间任意比例混合。
其中所述甘草酸盐优选是甘草酸的钾盐或铵盐；所述氨基酸优选是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂优选是维生素C、亚硫酸钠之一或其两者之间任意比例混合；所述填充剂优选是明胶、甘露醇、山梨醇、淀粉、可压性淀粉、乳糖、葡萄糖、糊精、硫酸钙、微晶纤维素之一或其两者之间任意比例混合；所述崩解剂优选是羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述泡腾剂优选是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述润滑剂是硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述粘合剂优选是聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、胶浆之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述矫味剂优选是甜菊苷、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精之一或其两者或多者之间任意比例混合。
在上述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂中所述甘草酸盐进一步优选是甘草酸钾盐；所述氨基酸优选是甘氨酸、蛋氨酸之一或其两者按等比例混合。
其中所述甘草酸钾盐最优选是甘草酸单钾或甘草酸二钾。
其中所述氨基酸最优选是甘氨酸与蛋氨酸按1∶1重量配比混合。
在上述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂中所述氨基酸中甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸的优选用量以重量百分比计，分别为片重的2～32％、1～6％、2～32％；所述填充剂的优选用量以重量百分比计，为片重的24～80％；所述崩解剂的优选用量以重量百分比计，为片重的2～20％；所述泡腾剂的优选用量以重量百分比计，为片重的0.1～2％；所述润滑剂的优选用量以重量百分比计，为片重的0.1～2％；所述粘合剂的优选用量以重量百分比计，为片重的2～20％；所述矫味剂的优选用量以重量百分比计，为片重的0.001～2％。
本发明所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂的制备方法，可由下述方法分别完成方法①粉末直接压片法，包括以下步骤以所述重量百分比计量后，将药物活性成分与辅料分别过80目筛，将甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料混合均匀，粉末直接压片制得；方法②湿法制粒压片法，包括以下步骤以所述重量百分比计量后，药物活性成分与辅料分别过80目筛，将甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料混合均匀，用35％的乙醇溶液制软材，过筛，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，粉末直接压片制得；方法③冷冻干燥法，包括以下步骤以所述重量百分比计量，称取明胶加入水中溶解，搅拌加入甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂、甘露醇、阿司帕坦、桔子香精，混合均匀，加入混合后体积1/5的量水，混匀，装入模具中，低温冻干，在冷冻干燥机中，升华至干燥，压封，包装，即得。
本发明所述的甘草酸及其盐的脂质配位体可以按文献方法制备。
在上述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂的制备方法中对遇空气易氧化变质的L-盐酸半胱氨酸成分，可采用特殊方法保护，如用常规量纤维素类粘合剂的乙醇溶液单独对其包衣制粒，然后再与其它颗粒混合制片。
本发明可采用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备。生产工艺简单、无需特殊的生产设备和生产条件，易于规模化生产。
利用本发明的方法制备的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂与已有单方口服制剂及复方注射剂相比具有如下优点(1)处方中加入了甘氨酸和蛋氨酸等氨基酸，较单方口服制剂疗效更好，副作用更低，可抑制或减轻由于长期大量给予甘草酸而引起的电解质代谢异常所造成的伪醛固酮症。
(2)由于片剂始终处于干燥无水的状态，且包装严密，避免与空气接触，因而较注射液稳定，储存时间长。
(3)生产、运输、贮藏、携带和使用更方便。
(4)病人用药的依从性更强。注射液不适合于长期用药，且病人用药依从性较差，而片剂可以长期用药，因而更适用于慢性病患者长期服用，治疗更方便。
(5)制成口腔崩解制剂特别适用于老人、儿童及吞咽困难、取水不便的患者。患者不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼。药物在口腔中迅速崩解，借吞咽动力入胃迅速起效，口感细腻，味道良好。
应用本发明所述复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂可明显减轻肝细胞质变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生，从而降低肝硬化的发生率以及促进肝细胞的再生。该药物组合物亦可抑制纤溶酶系统的活化，阻止血清对毛细血管渗透性的促进，抑制膜通透性的亢进，并且有抑制肉芽肿形成的作用，对延迟性过敏反应症也有抑制作用。
本发明所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂的组分中甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体在体内被葡萄糖醛酸酶水解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸与肝脏内的类固醇代谢酶(Δ5-β-还原酶)有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，故有明显的皮质激素样和醛固酮样效应，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎、抗过敏、保护膜结构、免疫调节及促进胆色素代谢等；另甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体在肝脏分解为甘草次酸和葡萄糖醛酸，可与毒性物质结合而起解毒作用。
甘氨酸具有解毒、抗变态反应作用，同时可抵消甘草酸水钠潴留的副作用。
蛋氨酸是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸；胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用；L-盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，L-盐酸半胱氨酸还可减轻甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体潜在醛固酮样作用及激素样副作用。
抗氧化稳定剂保持本发明所述的复方甘草酸单钾盐的口腔崩解制剂的成品制剂在使用期限内具有稳定性。
利用本发明所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，通过甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体、氨基酸等各自不同的侧重作用，相互补充协同作用于机体，充分发挥抗炎、抗过敏、保护膜结构、调节免疫及抗病毒等作用，获得良好的治疗效果。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
制备方法将药物及辅料分别过80目筛后，混合均匀，粉末直接压片即得。
制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，崩解迅速。口腔内崩解时限＜45s，片剂硬度2.5～3.0kg，片重差异-3.2～2.6％，用中性磷酸盐缓冲液做溶出度检查30s内在37℃溶出度为89.5％。
实施例2
制备方法将L-盐酸半胱氨酸用适量纤维素类粘合剂的乙醇溶液单独对其包衣制粒，然后再与其他分别过80目筛后的药物及辅料混合均匀，粉末直接压片即得。
制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，崩解迅速。口腔内崩解时限＜45s，片剂硬度2.5～3.0kg，片重差异-2.3～4.5％，用中性溶液做溶出度检查30s内溶出度为86.3％。
实施例3
按文献方法(甘草酸及其脂质配位体的理化性质与抗肝损害作用的比较，中国现代应用药学杂志，2000，17(3)241～242)制备甘草酸脂质配位体。
口腔崩解片制备方法同实施例1。
制得口腔崩解片片面光滑有光泽，口感良好，崩解迅速。崩解时限＜45s，片剂硬度2.5～3.0kg，片重差异-2.8～2.1％，溶出度检查30s在37℃水中的溶出度为91.2％。
实施例4
按文献方法(甘草酸单铵盐脂质体的试制及稳定性研究，中国医药工业杂志，2000，35(4)222～224)制备甘草酸单铵脂质配位体。
口腔崩解片制备方法同实施例1。
制得口腔崩解片片面光滑有光泽，口感良好，崩解迅速。崩解时限45s，片剂硬度2.5～3.0kg，片重差异-3.4～2.9％，溶出度检查30s在37℃水中的溶出度为90.7％。
实施例5
制备方法药物活性成分与辅料分别过80目筛，将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、维生素C、葡萄糖、可压性淀粉、甘露醇、阿司帕坦、柠檬酸混合均匀，用35％乙醇溶液制软材，过筛，干燥，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁、微粉硅胶及碳酸氢钠，混匀，粉末直接压片，即得。
制得口腔崩解片片面光滑，口感良好，崩解迅速。崩解时限60s，片剂硬度2.5～3.0kg，片重差异-2.6～2.4％，溶出度检查30s在37℃水中的溶出度为83.3％。
实施例6
制备方法参照实施例5。
制得口腔崩解片片面光滑，口感良好，崩解迅速。崩解时限60s，片剂硬度2.5～3.0kg，片重差异-2.2～3.8％，溶出度检查30s在37℃水中的溶出度为83.3％。
实施例7
制备方法称取明胶加入到1600ml的水中溶解，搅拌加入甘草酸二铵、甘氨酸、蛋氨酸、维生素C、甘露醇、阿司帕坦、桔子香精，混合均匀，加水至2000ml，搅匀，分装于模具中，低温冷冻，在冷冻干燥机中升华干燥，压封，包装。
制得口腔崩解片片面疏松，口感良好，崩解非常迅速。崩解时限30s，片剂硬度1.5～2.5kg，片重差异-4.7～3.1％，溶出度检查30s内在37℃水中溶出度为90.27％。
权利要求
1.一种复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于它含有如下组分甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料。
2.根据权利要求1所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述制剂是片剂，其中每片含甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体的量以重量百分比计，为片重的5～35％；氨基酸的量以重量百分比计，为片重的5～70％；抗氧化稳定剂的量以重量百分比计，为片重的1～4％；药用辅料的量以重量百分比计，为片重的24～80％。
3.根据权利要求1或2所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述甘草酸盐是甘草酸的钾盐、铵盐、镁盐、钠盐、锌盐之一；所述氨基酸是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述药用辅料是填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂之一或其两者或多者之间任意比例混合。
4.根据权利要求3所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述甘草酸盐是甘草酸的钾盐或铵盐；所述氨基酸是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸钠之一或其两者之间任意比例混合；所述填充剂是明胶、甘露醇、山梨醇、淀粉、可压性淀粉、乳糖、葡萄糖、糊精、硫酸钙、微晶纤维素之一或其两者之间任意比例混合；所述崩解剂是羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述泡腾剂是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述润滑剂是硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、胶浆之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述矫味剂是甜菊苷、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精之一或其两者或多者之间任意比例混合。
5.根据权利要求4所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述甘草酸盐是甘草酸钾盐；所述氨基酸是甘氨酸、蛋氨酸之一或其两者按等比例混合。
6.根据权利要求5所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述甘草酸钾盐是甘草酸单钾或甘草酸二钾。
7.根据权利要求5所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述氨基酸是甘氨酸与蛋氨酸按1∶1重量配比混合。
8.根据权利要求2所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，其特征在于所述氨基酸中甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸的用量以重量百分比计，分别为片重的2～32％、1～6％、2～32％；所述填充剂的用量以重量百分比计，为片重的24～80％；所述崩解剂的用量以重量百分比计，为片重的2～20％；所述泡腾剂的用量以重量百分比计，为片重的0.1～2％；所述润滑剂的用量以重量百分比计，为片重的0.1～2％；所述粘合剂的用量以重量百分比计，为片重的2～20％；所述矫味剂的用量以重量百分比计，为片重的0.001～2％。
9.权利要求1或2所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于由下述方法分别完成方法(1)粉末直接压片法，包括以下步骤以所述重量百分比计量后，将药物活性成分与辅料分别过80目筛，将甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料混合均匀，粉末直接压片制得；方法②湿法制粒压片法，包括以下步骤以所述重量百分比计量后，药物活性成分与辅料分别过80目筛，将甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料混合均匀，用35％的乙醇溶液制软材，过筛，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，粉末直接压片制得；方法③冷冻干燥法，包括以下步骤以所述重量百分比计量，称取明胶加入水中溶解，搅拌加入甘草酸或甘草酸盐或其脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂、甘露醇、阿司帕坦、桔子香精，混合均匀，加入混合后体积1/5的量水，混匀，装入模具中，低温冻干，在冷冻干燥机中，升华至干燥，压封，包装，即得。
10.根据权利要求9所述的复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于对遇空气易氧化变质的L-盐酸半胱氨酸成分，用常规量纤维素类粘合剂的乙醇溶液单独对其包衣制粒，然后再与其它颗粒混合制片。
全文摘要
本发明公开了一种复方甘草酸及其盐的口腔崩解制剂，该复方口腔崩解制剂组分包括甘草酸或其盐或甘草酸及其盐的脂质配位体、氨基酸、抗氧化稳定剂和药用辅料，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂等，这些药用辅料可以一种，也可以多种按任何比例混合应用。本发明还公开了该复方口腔崩解制剂的制备方法。本发明的复方口腔崩解制剂与已有甘草酸盐单方片剂及复方注射剂相比具有服用方便、起效快、副作用小，生物利用度高，可长期使用等优点。
文档编号A61P1/16GK1857290SQ20061004443
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月9日 优先权日2006年3月9日
发明者赵桂森, 冯军涛, 王超, 刘川 申请人:山东山大康诺制药有限公司