专利名称：齐墩果酸脂质体制剂、其冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种齐墩果酸脂质体及其冻干粉针剂与制备方法。
背景技术：
齐墩果酸(oleanolic acid，OA)为五环三萜类化合物，是从天然植物中提取出的有效活性单体，以游离形式或甙的形式存在，广泛分布于自然界中，如青叶胆、山茱萸、女贞子、人参等160种植物中均存在齐墩果酸。齐墩果酸可改善肝细胞结构和功能，抑制肝细胞线粒体过氧化脂质形成，保护肝细胞膜，可使升高的血清丙氨酸氨基转移酶下降，促进肝细胞再生，加速坏死组织的修复。临床上主要用于治疗急性黄疽型肝炎和慢性中毒型肝炎，能有效地改善临床症状和体征，且毒性低、副作用少。
齐墩果酸为白色针状结晶，不溶于水，可溶于丙酮、氯仿、甲醇与乙醇等有机溶剂。目前临床上常用的齐墩果酸制剂有片剂、胶囊剂以及分散片三种剂型。由于药物的强疏水性，影响了药物在胃肠道的溶出和吸收，药物生物利用度低，这大大影响了其疗效的充分发挥。为了增加齐墩果酸的生物利用度，药学工作者进行了不懈的努力，包括研制能提高齐墩果酸水溶性的衍生物(如齐丁酯)、齐墩果酸剂型的改进。
发明内容
本发明目的在于提供一种临床适用的齐墩果酸脂质体制剂、其冻干粉针剂及其制备方法。
为达上述目的，本发明采用如下技术方案齐墩果酸脂质体制剂，由下述重量比的成分组成齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10-80∶0-20∶0-50。
齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶15-50∶0-10∶10-40；所述的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂；表面活性剂为吐温80、司盘、油酸、泊洛沙姆F188、胆酸盐或去氧胆酸盐中的一种或一种以上的组合。
齐墩果酸脂质体制剂的制备方法，其特征在于，按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份与胆固醇0-20份溶于有机溶剂中，取表面活性剂0-50份溶于pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液中，混合两液，乳化，除去有机溶剂，匀化得齐墩果酸脂质体制剂；或者按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份与胆固醇0-20份，溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，除去溶剂；再加入溶有0-50份表面活性剂的pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液；形成混悬液，匀化得齐墩果酸脂质体制剂；或者按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份、胆固醇0-20份与表面活性剂0-50份溶于有机溶剂中，加入pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液，混合乳化，除去有机溶煤，匀化得齐墩果酸脂质体制剂；或者按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份、胆固醇0-20份与表面活性剂0-50份溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，除去溶剂；再加入pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液；形成混悬液，匀化。
各成分重量份数为齐墩果酸1份、磷脂15-50份、胆固醇0-10份、表面活性剂10-40份；有机溶剂为乙醚或乙醇。
齐墩果酸脂质体的冻干粉针剂，主要由齐墩果酸脂质体制剂与右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖组成，齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分组成；右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖的量按磷脂重量计算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分组成；所述单糖为甘露醇、葡萄糖，双糖为乳糖、蔗糖，多糖为海藻糖，按磷脂重量计算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
齐墩果酸脂质体冻干粉针剂的制备方法，将齐墩果酸脂质体制剂冷却到室温，加入右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖，过滤，冷冻干燥得齐墩果酸脂质体冻干粉针剂；齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分组成，右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖的量按磷脂重量计算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分组成；所述单糖为甘露醇、葡萄糖，双糖为乳糖、蔗糖，多糖为海藻糖，其量按磷脂重量比计算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
利用本发明制得的齐墩果酸脂质体冻干粉针剂，以任意比例与输液稀释后，包封率大于75％，粒径为100-800nm。
本发明的脂质体可用旋转蒸发法、乙醚滴入法、乙醇注入法等方法制备。
本发明具有以下优点(1)制备方法简便易行，制备过程中药物损失量少。原材料磷脂具有良好的生物相容性，可生物降解，材料来源广，成本低，可实现工业化生产。
(2)齐墩果酸包埋于磷脂双分子间，解决了齐墩果酸水难溶性问题。
(3)将齐墩果酸脂质体制成冻干粉针剂，解决了其长期贮存时不稳定性问题；(4)齐墩果酸制成脂质体后，可以被动靶向至肝脏，使药物局部浓度提高、疗效高、见效快、总体毒副作用降低；药物在体内缓慢释放，使药物的作用时间延长。
具体实施例方式
实施例1、称取10mg齐墩果酸、300mg大豆磷脂(纯度＞90％磷脂酰胆碱)、10mg胆固醇、100mg吐温80，置于梨形玻璃瓶中，用20ml氯仿/甲醇(1∶2)混合溶剂中，于37℃恒温水浴上用旋转蒸发仪减压除去有机溶剂，使其在玻璃瓶壁上形成一均匀类脂膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置过夜备用。取10mlpH6.8的磷酸盐缓冲液，将其加入到上述玻璃瓶中，在冰浴的条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，直至类脂薄膜水合变成乳白色脂质体混悬液，高压匀化较小粒径(5000psi，10次)即得。将300mg甘露醇溶解在脂质体中，无菌过滤后(膜滤器孔径0.22μm)，将最终分散物分装西林瓶中，然后冷冻干燥。结果测得包封率为88.6％，平均粒径为210nm。
实施例2、称取10mg齐墩果酸、500mg大豆磷脂(纯度＞80％磷脂酰胆碱)、5mg胆固醇，置于梨形玻璃瓶中，用20ml氯仿/甲醇(1∶1)混合溶剂中，于37℃恒温水浴上用旋转蒸发仪减压除去有机溶剂，使其在玻璃瓶壁上形成一均匀类脂膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置过夜备用。取溶有150mg泊洛沙姆188的10ml葡萄糖注射液，将其加入到上述玻璃瓶中，在冰浴的条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，直至类脂薄膜水合变成乳白色脂质体混悬液，高压匀化较小粒径(5000psi，5次)即得。将300mg乳糖溶解在脂质体中，无菌过滤后(膜滤器孔径0.22μm)，将最终分散物分装西林瓶中，然后冷冻干燥。结果测得包封率为77.4％，平均粒径为346nm。
实施例3、称取10mg齐墩果酸、300mg卵磷脂溶于5ml乙醚中，再将200mg聚氧乙烯蓖麻油溶于10ml0.9％氯化钠注射液中，再将磷脂乙醚溶液加至含有EL的氯化钠注射液中，二者混合进行乳化，然后减压除去有机溶剂，探针式超声1min即可。将1000mg海藻糖溶解在脂质体中，无菌过滤后(膜滤器孔径0.22μm)，将最终分散物分装入西林瓶中，然后冷冻干燥。测得包封率为72.8％，平均粒径为265nm。
实施例4、称取10mg齐墩果酸、400mg卵磷脂溶于6ml乙醇中，再将400mg吐温80溶于20mlpH6.8枸橼酸盐缓冲液中，再将磷脂乙醇溶液加至含有吐温80的pH7.4枸橼酸盐缓冲液中，二者混合进行乳化，探针式超声1min即可。将500mg葡萄糖溶解在脂质体中，无菌过滤后(膜滤器孔径0.22μm)，将最终分散物分装入西林瓶中，然后冷冻干燥。测得包封率为85.6％，平均粒径为465nm。
权利要求
1.齐墩果酸脂质体制剂，其特征在于，由下述重量比的成分组成齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10-80∶0-20∶0-50。
2.根据权利要求1所述的齐墩果酸脂质体制剂，其特征在于，由下述重量比的成分组成齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶15-50∶0-10∶10-40；所述的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂；表面活性剂为吐温80、司盘、油酸、泊洛沙姆188、胆酸盐或去氧胆酸盐中的一种或一种以上的组合。
3.齐墩果酸脂质体制剂的制备方法，其特征在于，按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份与胆固醇0-20份溶于有机溶剂中，取表面活性剂0-50份溶于pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液中，混合两液，乳化，除去有机溶剂，匀化得齐墩果酸脂质体制剂；或者按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份与胆固醇0-20份，溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，除去溶剂；再加入溶有0-50份表面活性剂的pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液；形成混悬液，匀化得齐墩果酸脂质体制剂；或者按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份、胆固醇0-20份与表面活性剂0-50份溶于有机溶剂中，加入pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液，混合乳化，除去有机溶煤，匀化得齐墩果酸脂质体制剂；或者按重量比取齐墩果酸1份、磷脂10-80份、胆固醇0-20份与表面活性剂0-50份溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，除去溶剂；再加入pH6-8的磷酸盐缓冲液或pH6-8的拘橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液；形成混悬液，匀化得齐墩果酸脂质体制剂。
4.根据权利要求3所述的齐墩果酸脂质体制剂的制备方法，其特征在于，各成分重量份数为齐墩果酸1份、磷脂15-50份、胆固醇0-10份、表面活性剂10-40份；有机溶剂为乙醚或乙醇。
5.齐墩果酸脂质体的冻干粉针剂，其特征在于，主要由齐墩果酸脂质体制剂与右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖组成，齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分组成；右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖的量按磷脂重量计算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
6.根据权利要求5所述的齐墩果酸脂质体的冻干粉针剂，其特征在于，齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分组成；所述单糖为甘露醇、葡萄糖，双糖为乳糖、蔗糖，多糖为海藻糖，按磷脂重量计算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
7.齐墩果酸脂质体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，将齐墩果酸脂质体制剂冷却到室温，加入右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖，过滤，冷冻干燥得齐墩果酸脂质体冻干粉针剂；齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分组成，右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖的量按磷脂重量计算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
8.根据权利要求7所述的齐墩果酸脂质体冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，齐墩果酸脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分组成；所述单糖为甘露醇、葡萄糖，双糖为乳糖、蔗糖，多糖为海藻糖，其量按磷脂重量比计算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含齐墩果酸的脂质体、其脂质体冻干粉针剂及可工业化应用的制备方法。齐墩果酸的脂质体制剂由重量比齐墩果酸∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂＝1∶10－80∶0－20∶0－50的成分组成；齐墩果酸脂质体的冻干粉针剂主要由齐墩果酸脂质体制剂与右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖组成，右旋糖酐、单糖、双糖和/或多糖的量按磷脂重量计算，1份磷脂加入0.2－5.0重量份右旋糖酐、单糖、双糖或多糖中的一种或一种以上的组合。齐墩果酸制成脂质体后，可以被动靶向至肝脏，使药物局部浓度提高、疗效高、见效快、总体毒副作用降低；药物在体内缓慢释放，使药物的作用时间延长。包封率大于75％，粒径100－800nm。
文档编号A61P1/00GK1923178SQ200610106918
公开日2007年3月7日 申请日期2006年8月22日 优先权日2006年8月22日
发明者陈洪轩, 陈志鹏, 肖衍宇, 牛江秀, 王艳丽, 邢磊 申请人:河南大学