专利名称：一种药物洗脱性血管支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及血管支架，特别涉及一种能释放治疗性药物的药物洗脱性血管支架。该药物洗脱性血管支架能有效防治支架植入术后再狭窄和血栓形成。
背景技术：
1969年Dotter在透视下将自制的不锈钢密螺纹血管支架放在犬的周围血管内，这个支架维持血管通畅达2年半之久，他首次证明了不锈钢血管支架能与血管壁合为一体[DotlerCT.Transluminally placed coil springs and arterial tube graffs.Long-tern patency in the carinepoplitealartery.InvestRadiol，1969，4329-332]。1987年Sigwart等报道了在冠状动脉内安放血管支架，主要用于经皮冠状动脉成形(PTCA)术疗效不满意或术后并发内膜撕脱、夹层导致的急性血管闭塞及PTCA术后再狭窄[Sigwart U，et al.Intravascular stents to prevent occlusion andrestenosis after tranaluminal angioplasty.N Engl J Med，1987；316701]。
目前，有近90％的冠状动脉介入性治疗都包括了植入血管支架。冠状动脉内安放血管支架具有成功率高、疗效明显、适应性强等特点，但由于血管支架本身作为一种金属异物，有致血栓形成和异物反应性，术后亚急性血栓形成和再狭窄仍是两大主要并发症。为解决上述难题，人们不断设计出新型的血管支架，药物洗脱性血管支架就是其中一种。药物洗脱性血管支架(drug-eluting stent)就是把某种药物直接涂覆在金属血管支架上，或者把某种多聚物涂覆在金属血管支架表面，并在此基础上结合一种或几种有治疗作用的药物或抗体，将药物运送到病变部位提高局部药物浓度，达到治疗目的。据测算，采用此法可使局部药物浓度达到全身给药的106倍，从而更有效的防止术后再狭窄和血栓形成的发生。
目前药物洗脱性支架常用的药物主要分为以下几类1、抑制细胞迁移的药物支架植入后血管内膜的增生与血管平滑肌细胞(SMC)迁移至内膜生长有密切关系。因此，阻碍SMC的迁移也就降低了血管内膜的增生，减小了再狭窄的发生。如c-蛋白酶抑制剂(C-Proteinase inhibitors)、脯氨酰基3-羟化酶抑制剂(Prolyl Hydroxylase inhibitors)、halofuginone等。
2、抑制细胞增殖的药物该类药物是目前普遍采用的抑制再狭窄的支架洗脱性药物。包括雷帕霉素(Rapamycn)、紫杉醇(Taxol)、长春新碱(Vincristine)、丝裂霉素(Mitomycin)、Paclitaxel等。
3、促进愈合及内皮化的药物可选用BCP671、雌激素(Estrogen)和VEGF生长因子等来促进血管内皮化，防止血栓形成和降低再狭窄率。
4、抑制炎症反应的药物常用糖皮质激素，如地塞米松(Dexamethasone)、甲基强地松龙(Methyl-prednisolone)等。
综合上述药物可以发现，药物洗脱性血管支架释放的药物可以从多个角度去防止再狭窄和血栓形成。尽管如此，支架植入术后血栓形成和再狭窄仍未能得到有效控制。为此，本发明不同于上述途径，从抗血小板和抗凝的角度出发，选择合适药物制成一种药物洗脱性血管支架，从而实现降低甚至消除支架植入术后血栓形成和再狭窄。
现有的药物洗脱性血管支架的制备方法均是将聚合物、药物、溶剂共溶形成涂层溶液，再将此溶液涂于血管支架表面，蒸发溶剂后在血管支架表面形成含药物的聚合物层，但是仍存在聚合物层易脱落等缺陷，而且对于蛋白质类药物此方法根本行不通。
药物洗脱性血管支架在国外的研究、报道较多，但在国内仅有少数机构进行此项研究，且相关专利很少。
发明内容
本发明的目的是公开一种药物洗脱性血管支架。该药物洗脱性血管支架植入后，功能药物释放，在植入部位发挥高效的抗血小板和抗凝作用，以克服现有技术存在的再狭窄和亚急性血栓形成以及聚合物层易脱落等问题。
本发明的新型药物洗脱性血管支架的结构如是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面上的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.1～0.5μm，药物聚合物层的总厚度为15～110μm，药物占涂层总重量的1～45％。
所述的二氧化钛层是将血管支架置于钛酸丁脂溶液中处理获得，钛酸丁脂溶液是按以下物质及摩尔浓度比配制，钛酸丁脂∶乙二醇甲醚∶乙酰乙酸乙酯∶水＝(0.5～5)∶(10～30)∶(0.5～5)∶(1～10)，先在乙二醇甲醚中加入钛酸丁脂，混匀后再加入乙酰乙酸乙酯和水；处理方法是将血管支架置于钛酸丁脂溶液中浸泡5～30分钟，取出后室温干燥，再置于加热炉中加热到450～600℃，升温速度为4～8℃/min，保温0.5～5小时，取出并冷却该血管支架；所述的药物聚合物层是将表面有二氧化钛层的血管支架先浸泡于聚合物溶液中1～30分钟，取出并干燥该血管支架，然后浸泡于浓度为0.1～10.0mg/ml的水蛭素或抗血小板单克隆抗体或鱼精蛋白任意一种药物水溶液中，浸泡时间10～50小时，最终得到；聚合物溶液的浓度为1～20％，它是由聚乳酸、聚己内酯、聚酸酐、聚羟基乙酸中任意一种聚合物溶于氯仿、四氢呋喃、二甲苯、丙酮中任意一种溶剂中而得到。
本发明与现有技术相比，有以下技术效果本发明的药物洗脱性血管支架在涂上聚合物药物层前对血管支架进行表面粗糙化处理，在血管支架表面形成一均匀致密的二氧化钛层，既增加了血管支架的血液相容性又使聚合物与血管支架表面结合牢固，不易脱落。
本发明的药物洗脱性血管支架是先将聚合物溶液涂在血管支架表面的二氧化钛层上，干燥后形成聚合物层，再将此血管支架浸泡于药物溶液中，药物以被动吸附的方式结合到聚合物中。此不同于以往将聚合物、药物、溶剂共溶形成涂层溶液，再将此溶液涂于血管支架表面，蒸发溶剂后在血管支架表面形成含药物的聚合物层的药物洗脱性血管支架。由于蛋白质类药物几乎不溶于挥发性有机溶剂，因此这种将聚合物、药物、溶剂共溶形成涂层溶液的方法最大的缺陷是不能用于蛋白质类药物洗脱性血管支架的制备。而本发明将聚合物和药物分两步涂附到血管支架上，克服了聚合物和药物不能共溶于同一挥发性有机溶剂的缺陷，从而为蛋白质类药物洗脱性血管支架的制备方法开辟了新天地。
本发明采用抗血小板物质和抗凝物质作为血管支架的洗脱性药物，不同于以往的洗脱性药物，如免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)对细胞有损伤作用，影响内皮的愈合，导致血栓的形成。血小板在血栓形成特别是动脉血栓形成中扮演着重要角色，而血管支架植入后的急性和亚急性血栓形成的主要原因是介入操作激活了血液的凝血系统和血管支架本身的致血栓性以及植入部位血管内膜的损伤，同时血栓形成与再狭窄的发生有密切关系。因此本发明采用抗血小板物质和抗凝物质作为支架的洗脱性药物，既能达到局部用药高效、安全的目的，又降低了出血并发症的危险，同时也达到抗(亚)急性血栓形成和再狭窄的双重作用，极大的提高了病人的存活率及生活质量。
图1药物洗脱性血管支架的结构剖面示意2药物洗脱性血管支架实物3倒置显微镜下未粗糙化的血管支架(对照)图4倒置显微镜下粗糙化的血管支架图5不含抗血小板单克隆抗体的血管支架的扫描电镜图(对照)
图6抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架的扫描电镜1中1是血管支架；2是二氧化钛层；3是药物聚合物层具体实施方式
实施例1一种水蛭素洗脱性血管支架的制备步骤如下(1)配制钛酸丁脂溶液钛酸丁脂溶液按以下物质及摩尔浓度比配制，钛酸丁脂∶乙二醇甲醚∶乙酰乙酸乙酯∶水＝0.5∶10∶0.5∶1，先在乙二醇甲醚中加入钛酸丁脂，混匀后再加入乙酰乙酸乙酯和水；(2)将血管支架置于钛酸丁脂溶液中进行处理将血管支架置于钛酸丁脂溶液中浸泡5分钟，取出后室温干燥，再置于马弗炉中于600℃进行热处理，升温速度为8℃/min，保温5小时，取出并在室温下冷却该血管支架，使血管支架表面形成一层表面粗糙度为0.5μm的二氧化钛层；(3)配制聚合物溶液将1g聚乳酸溶于5ml氯仿中，配制成浓度为20％的聚乳酸溶液；(4)将表面有二氧化钛层的血管支架浸泡于聚乳酸溶液中，浸泡时间为30分钟，取出该血管支架，室温干燥，使血管支架的二氧化钛层表面形成厚度为100μm的聚乳酸层；(5)将上述处理后的血管支架浸泡于浓度为0.1mg/ml的水蛭素水溶液中，浸泡时间为50小时，药物占涂层总重量的1％。
所得到的水蛭素洗脱性血管支架，是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.5μm，药物聚合物层的总厚度为100μm，药物占涂层总重量的1％。该水蛭素洗脱性血管支架具有抗(亚)急性血栓形成和再狭窄的双重作用，同时能达到局部用药高效、安全的目的，又降低了出血并发症的危险，极大的提高了病人的存活率及生活质量。
实施例2一种抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架的制备步骤如下(1)配制钛酸丁脂溶液钛酸丁脂溶液按以下物质及摩尔浓度比配制，钛酸丁脂∶乙二醇甲醚∶乙酰乙酸乙酯∶水＝3∶30∶3∶10，先在乙二醇甲醚中加入钛酸丁脂，混匀后再加入乙酰乙酸乙脂和水；(2)将血管支架置于钛酸丁脂溶液中进行处理将血管支架置于钛酸丁脂溶液中浸泡5分钟，取出后室温干燥，再置于马弗炉中于450℃进行热处理，升温速度为4℃/min，保温0.5小时，取出该血管支架，使血管支架表面形成一层表面粗糙度为0.1μm的二氧化钛层；(3)配制聚合物溶液将0.05聚酸酐溶于5ml四氢呋喃中，配制成浓度为1％聚酸酐溶液；(4)将表面有二氧化钛层的血管支架浸泡于聚酸酐溶液中，浸泡时间为1分钟，取出该血管支架，室温干燥，使血管支架的二氧化钛层表面形成厚度为10μm的聚酸酐层；(5)将上述处理后的血管支架浸泡于浓度为1mg/ml的抗血小板单克隆抗体溶液中，浸泡时间为28小时，药物占涂层总重量的20％。将此血管支架与柠檬酸抗凝的新鲜全血接触30分钟后，在扫描电镜下观察，观察结果见附图3、4。
所得到的抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架，是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.1μm，药物聚合物层的总厚度为10μm，药物占涂层总重量的20％。该抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架具有抗(亚)急性血栓形成和再狭窄的双重作用，同时能达到局部用药高效、安全的目的，又降低了出血并发症的危险，极大的提高了病人的存活率及生活质量。
实施例3一种鱼精蛋白洗脱性血管支架的制备步骤如下(1)配制钛酸丁脂溶液钛酸丁脂溶液按以下物质及摩尔浓度比配制，钛酸丁脂∶乙二醇甲醚∶乙酰乙酸乙酯∶水＝2∶20∶2∶5，先在乙二醇甲醚中加入钛酸丁脂，混匀后再加入乙酰乙酸乙脂和水；(2)将血管支架置于钛酸丁脂溶液中进行处理将血管支架置于钛酸丁脂溶液中浸泡20分钟，取出后室温干燥，再置于马弗炉中于550℃进行热处理，升温速度为6℃/min，保温3小时，取出并在室温下冷却该血管支架，使血管支架表面形成一层表面粗糙度为0.3μm的二氧化钛层；(3)配制聚合物溶液将0.5g聚己内酯溶于5ml丙酮中，配制成浓度为10％聚己内酯溶液；(4)将表面有二氧化钛层的血管支架浸泡于聚己内酯溶液中，浸泡时间为10分钟，取出该血管支架，室温干燥，使血管支架的二氧化钛层表面形成厚度为40μm的聚己内酯层；(5)将上述处理后的血管支架浸泡于浓度为10.0mg/ml的鱼精蛋白水溶液中，浸泡时间为10小时，药物占涂层总重量的45％。
所得到的鱼精蛋白洗脱性血管支架，是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.3μm，药物聚合物层的总厚度为40μm，药物占涂层总重量的45％。该鱼精蛋白洗脱性血管支架具有抗(亚)急性血栓形成和再狭窄的双重作用，同时能达到局部用药高效、安全的目的，又降低了出血并发症的危险，极大的提高了病人的存活率及生活质量。
实施例4一种抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架的制备步骤如下(1)配制钛酸丁脂溶液钛酸丁脂溶液按以下物质及摩尔浓度比配制，钛酸丁脂∶乙二醇甲醚∶乙酰乙酸乙酯∶水＝1∶20∶1∶3，先在乙二醇甲醚中加入钛酸丁脂，混匀后再加入乙酰乙酸乙脂和水；(2)将血管支架置于钛酸丁脂溶液中进行处理将血管支架置于钛酸丁脂溶液中浸泡10分钟，取出后室温干燥，再置于马弗炉中于500℃进行热处理，升温速度为5℃/min，保温2小时，取出并在室温下冷却该血管支架，使血管支架表面形成一层表面粗糙度为0.4μm的二氧化钛层；(3)配制聚合物溶液将0.25g聚羟基乙酸溶于5ml二甲苯中，配制成浓度为5％聚羟基乙酸溶液；(4)将表面有二氧化钛层的血管支架浸泡于聚羟基乙酸溶液中，浸泡时间为10分钟，取出该血管支架，室温干燥，使血管支架的二氧化钛层表面形成厚度为20μm的聚羟基乙酸层；(5)将上述处理后的血管支架浸泡于浓度为2mg/ml的抗血小板单克隆抗体溶液中，浸泡时间为30小时，药物占涂层总重量的30％。
所得到的抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架，是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.4μm，药物聚合物层的总厚度为300μm，药物占涂层总重量的30％。该抗血小板单克隆抗体洗脱性血管支架具有抗(亚)急性血栓形成和再狭窄的双重作用，同时能达到局部用药高效、安全的目的，又降低了出血并发症的危险，极大的提高了病人的存活率及生活质量。
权利要求
1.一种药物洗脱性血管支架，其特征在于由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.1～0.5μm，药物聚合物层的总厚度为15～110μm，药物占涂层总重量的1～45％。
2.根据权利要求1所述的一种药物洗脱性血管支架，其特征在于它是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.5μm，药物聚合物层的总厚度为100μm，药物占涂层总重量的1％。
3.根据权利要求1所述的一种药物洗脱性血管支架，其特征在于它是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度的0.1μm，药物聚合物层的总厚度为10μm，药物占涂层总重量的20％。
4.根据权利要求1所述的一种药物洗脱性血管支架，其特征在于它是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.3μm，药物聚合物层的总厚度为40μm，药物占涂层总重量的45％。
5.根据权利要求1所述的一种药物洗脱性血管支架，其特征在于它是由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成，二氧化钛层的粗糙度为0.4μm，药物聚合物层的总厚度为300μm，药物占涂层总重量的30％。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的一种药物洗脱性血管支架，其特征在于所述的二氧化钛层是将血管支架置于钛酸丁脂溶液中处理获得，钛酸丁脂溶液是按以下物质及摩尔浓度比配制，钛酸丁脂∶乙二醇甲醚∶乙酰乙酸乙酯∶水＝(0.5～5)∶(10～30)∶(0.5～5)∶(1～10)，先在乙二醇甲醚中加入钛酸丁脂，混匀后再加入乙酰乙酸乙酯和水；处理方法是将血管支架置于钛酸丁脂溶液中浸泡5～30分钟，取出后室温干燥，再置于加热炉中加热到450～600℃，升温速度为4～8℃/min，保温0.5～5小时，取出并冷却该血管支架；所述的药物聚合物层是将表面有二氧化钛层的血管支架先浸泡于聚合物溶液中1～30分钟，取出并干燥该血管支架，然后浸泡于浓度为0.1～10.0mg/ml的水蛭素或抗血小板单克隆抗体或鱼精蛋白任意一种药物水溶液中，浸泡时间10～50小时，最终得到；聚合物溶液的浓度为1～20％，它是由聚乳酸、聚己内酯、聚酸酐、聚羟基乙酸中任意一种聚合物溶于氯仿、四氢呋喃、二甲苯、丙酮中任意一种溶剂中而得到。
全文摘要
一种药物洗脱性血管支架，该药物洗脱性血管支架由血管支架及其表面的二氧化钛层和二氧化钛层表面的药物聚合物层组成。其制备方法是先对血管支架进行表面粗糙化处理在血管支架表面形成二氧化钛层，再将聚合物涂于二氧化钛层表面形成聚合物层，最后将药物与聚合物层结合形成药物聚合物层。本发明在血管支架表面形成二氧化钛层有利于药物聚合物层的粘附，从而使药物聚合物层不易脱落。同时利用聚合物实现了药物在血管支架植入部位的缓释，可有效的防止血管支架的再狭窄和支架源性血栓形成的发生率，极大的提高了病人的存活率及生活质量。
文档编号A61L31/12GK1958083SQ20061015941
公开日2007年5月9日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年8月13日
发明者王贵学, 尹铁英, 阮长耿, 罗贝尔·吉杜安, 沈阳 申请人:重庆大学