专利名称：：包含格隆铵盐的有机化合物的制作方法包含格隆铵盐的有机化合物本发明涉及有机化合物和它们作为药物、特别是作为用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。第一方面，本发明提供了一种药物，该药物单独地或共同地包含(A)格隆铵盐(glycopyrroniumsalt)和(B)式I化合物其中T是一价的环状有机基团，在该环系中含有3到15个原子，它们可同时、依次或分别给药用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。格隆溴铵或甘罗溴铵是抗毒萆碱剂，它目前通过注射给药用于减少麻醉期间的分泌物，和/或口服用于治疗胃溃疡。Schroeckenstein等在过敏症和临床免疫学杂志(/.C7/".J附附"wo/,)1998;82(1):115-119中公开了格隆溴铵气雾剂在治疗哮喘中的用途，其中单次给药定量剂量能使支气管扩张达到12个小时。最近的国际专利申请WO2001/76575公开了可以将格隆溴铵配制成用于肺部递送的控释制剂，如此可使抗毒蕈碱剂发挥其药理学作用超过12小时。式I化合物是在国际专利申请WO02/00679中公开的抗炎皮质甾类。现在令人惊奇地发现，使用格隆铵盐和式I化合物的联合治疗在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中可以得到显著的出乎预料的治疗效果，具体来讲是协同治疗效果。例如，与用这两个活性成分单独治疗所需剂量相比，用该联合治疗可以显著减少达到特定治疗效果所需的这两个活性成分之一或两者的剂量，由此可能将不期望的副作用减少到最低程度。具体来讲，已发现这些组合所产生的抗炎活性显著强于单独使用格隆溴铵或式I化合物时产生的活性。当和格隆溴铵混合使用时，特别是对于特定抗炎效果所需的式I化合物的量可显著减少，因此，减少由于反复暴露在与炎性或阻塞性气道疾病的治疗有关的甾体化合物下而产生的不期望的副作用的风险。另一方面，利用本发明的联合治疗，特别是利用包含格隆溴铵和式I化合物的组合物，可以制备快速起效并具有长作用时间的药物；并且，利用这种联合治疗，可制备能显著改善肺功能的药物；利用本发明的联合治疗，可以制备对炎性或阻塞性气道疾病进行改善性控制或减少这类疾病恶化的药物；利用本发明的组合物，可以制备如下药物，一旦需要其能够用于炎性或阻塞性气道疾病的急救治疗(rescuetreatment),或其可减少或消除使用短效急救药物(如沙丁胺醇或特布他林)的治疗的需要。因此，基于本发明组合物的药物有利于用单一药物治疗炎性或阻塞性气道疾病。因此，在第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物的混合物，以及任选至少一种药学上可接受的载体。第三方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物给药至有此治疗需要的个体。此外，本发明提供了(A)格隆铵盐和(B)式I化合物在制备药物中的用途，该药物通过同时、依次或分别给药(A)和(B)用于联合治疗炎性或阻塞小生气道疾病。在说明书中所用的术语具有以下意义"d-CV烷基，，指直链或支链的CrCV烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。"d-Cr烷氨基"是指被上文中定义的CVQ-烷基取代的氨基。"(二-d-cv烷基)氨基"是指被上文中定义的d-cv烷基双取代的氨基。"卤代-d-cv烷基"是指被一个或多个卣素原子(优选一个、两个或三个卤素原子，优选氟原子或氯原子)取代的上文中定义的d-cv烷基。"羟基-d-C4-烷基"是指被一个或多个羟基(优选一个、两个或三个羟基基团)取代的上文中定义的d-C4-烷基。"C广CV烷氧基"指直链或支链的C广Cr烷氧基，可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。"d-Cr烷硫基"指直链或支链的C广C4-烷硫基，可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。一方面，本发明提供了药物，该药物单独地或共同地包含(A)格隆铵盐和(B)式I化合物，它们同时、依次或分别给药用于治疗炎性或阻塞性气道疾病o格隆铵盐包括格隆溴铵，也称为甘罗溴铵，它是众所周知的有效的抗毒萆碱剂。更具体来讲，它可抑制乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体结合，从而抑制支气管收缩。格隆溴铵是四级铵盐。适宜的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，例如包括氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基苯曱酸根、对羟基苯曱酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、曱磺酸根和M酸根。它的溴化盐，即溴化3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l，l-二曱基-吡咯烷错盐，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>它可用美国专利US2956062中描述的方法制备。格隆溴铵有两个手性中心，因此存在四种异构体形式，即溴化(3R，2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基卜l，l-二甲基-吡咯烷错盐，如在美国专利US6307060和US6，613，795的说明书中所述。将这些专利说明书的内容在此引入作为参考。本发明包括使用一种或多种这些异构体形式，尤其是3R，2，S异构体、3R，2，R异构体或2S，3，R异构体，因此包括单一异构体、非对映异构体的混合物或外消旋物，尤其是溴化(3S，2，R/3R,2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l,l-二曱基-吡咯烷错盐。式I化合物及其制备方法公开在国际专利申请WO02/00679中，将其内容引入文中作为参考。这些化合物在治疗有效剂量时显示出令人吃惊地低的系统副作用，并且有长的作用时间，有可能一天只需用药一次。在一个实施方案中，T是杂环芳香基团，其具有含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子的五元杂环。该杂环是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卣素、d-C4-烷基、面代-d-C4-烷基、d-Cr烷氧基、CrCV烷硫基、氰基或羟基-d-C4-烷基，并且该杂环任选稠合至苯环。优选的杂环芳香基团包括如下那些杂环芳香基团其中所述杂环在环中含有一个氮原子、氧原子或硫原子，或者在环中含有一个氧原子和一个或两个氮原子，或者在环中含有一个硫原子和一个或两个氮原子，尤其是吡咯、呋喃、噻吩、嗜、唑、异^恶唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。特别优选的杂芳香基团是任选被一个或两个取代基取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基基团，所述取代基选自卤素(尤其是氯或溴)、d-Q-烷基(尤其是甲基或乙基)、卤代-CVC4-烷基(尤其是三氟甲基)、d-Cr烷氧基(尤其是甲氧基)、CrCV烷硫基(尤其是甲疏基)、氰基或羟基-Q-C4-烷基(尤其是羟甲基)；任选被一个或两个d-Cr烷基基团取代的异哺唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑或噻二唑基基团；和苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基基团。在另一个实施例中，T是杂环芳香基团，其具有含有一个、两个或三个环杂原子(优选氮)的六元杂环，该杂环是未取代的或被一个或多个(优选一、二或三个)取代基取代的，所述取代基选自面素、氰基、羟基、crc4-酰氧基、氨基、d-0烷^J^、二-(d-CV烷基)氨基、d-CV烷基、羟基-d-C4-烷基、囟代-d-C4-烷基、d-Q-烷氧基或d-Cr烷硫基，并且该杂环任选稠合至苯环。优选的此类杂环芳香基团包括如下那些杂环芳香基团其中所述杂环基在环中有一个或两个氮原子，尤其是吡啶、嘧啶、吡嚷或哒,环。特别优选的杂环芳香基团是任选被一个或两个取代基取代的吡咬基、嘧咬基和吡嗪基基团，所述取代基选自囟素(特别是氯)或d-CV烷基(特别是甲基或正丁基)。在式I化合物中，皮质甾类环系的16位处的标明的甲基可以是a或(3构型的。16-a-甲基化合物是优选的。特别优选的式I化合物是如下式I化合物其中标明的16-曱基基团为a构型的，并且T是5-甲基-2-噻吩基、N-曱基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-曱基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-异"恶唑、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-处咬基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基；或者标明的16-甲基是P构型的，且R是环丙基。特别优选的式I化合物是3-曱基-噻吩-2-甲酸(68，9议,108，118，138，1611，1711)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a菲-17-基酯，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中T含有碱性基团的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸和有机酸的酸加成盐，所述无机酸例如为氢卣酸(如氢氟酸、盐酸、氩溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸例如为脂肪族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(如邻羟基苯曱酸、对羟基苯曱酸、l-羟基萘-2-曱酸或3-羟基萘-2-曱酸)和磺酸(如曱磺酸或^t酸)。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法制备。上文所述的(即含有单独或混合形式的(A)和(B)的)药物或药物组合物的给药优选通过吸入法进行，即(A)和(B)或它们的混合物以可吸入的形式存在。药物的可吸入的形式可以是例如，可雾化的(atomizable)组合物，如包含活性成分、即单独或混合物形式的(A)和(B)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂；或者可喷雾的(nebulisable)组合物，该组合物包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或分散体。例如，药物的可吸入形式可以是包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物的气雾剂。在另一个实施例中，可吸入形式是包含在水性、有机或水/有机介质中的(A)和(B)的分散体的可喷雾组合物。适宜作为所述药物的可吸入形式的气雾剂组合物可以包含活性成分在抛射剂中的溶液或分散体，抛射剂可从本领域公知的任何一种抛射剂中选择。适宜的此类抛射剂包括烃类如正丙烷、正丁烷或异丁烷，或者两种或多种上述烃的混合物；和卤代烃类，如氯和/或氟代的曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC-12)、三氯氟曱烷(CFC-ll)、1，2-二氯-l，l，2，2-四氟乙烷(CFC-114)，或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(CFC-134a)、1，1，1，2，3,3，3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯曱烷(HCFC-22),或者两种或多种上述卣代烃的混合物。当活性成分以混悬液形式存在于抛射剂中时，即当它以分散在抛射剂中的微:粒形式存在时，气雾剂组合物还可包含润滑剂和表面活性剂，其可选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。其它适当的气雾剂组合物包括无表面活性剂或基本无表面活性剂的气雾剂组合物。以抛射剂的重量计，气雾剂组合物可以包含最多约5%(重量)，例如0.0001-5%、0.001-5%、0.001-3%、0.001-2%、0.001-1%、0.001-0.1%或者0.001-0.01%,但优选0.01-0.5%(重量)的活性成分。当润滑剂和表面活性剂存在时，其量最多可以分别占气雾剂组合物重量的5%和0.5%。气雾剂组合物还可包含共溶剂(例如乙醇)，其量最多可为气雾剂组合物重量的30%，该组合物尤其用于从加压的定量吸入装置中给药。气雾剂组合物还可包含填充剂例如糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其量可例如高至组合物重量的20%，通常为0.001%到1%。在本发明的另一实施方案中，所述药物的可吸入形式是干粉，即(A)和(B)存在于干粉中，所述干粉包含^t粉化的(A)和(B)，并任选含有至少一种微粒形式的药学上可接受的载体，所述载体可以是一种或多种已知的可作为药学上可接受的载体的物质，优选选自已知的在干粉吸入组合物中作为载体的物质，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、右旋糖苷、甘露醇或山梨醇。特别优选的载体是乳糖，例如乳糖一7jc合物或无水乳糖。干粉可以以单位剂量的形式被包含在胶嚢例如明胶或塑料胶嚢中或泡罩(blisters)(例如铝或塑料泡罩)中，用于干粉吸入装置，该装置可以是单剂量或多剂量装置，优选在剂量单位中，(A)和/或(B)及载体的量可以使每个胶嚢的粉末总重量为5mg-50mg。或者，可将干粉置于多剂量干粉吸入装置的储库中，所述装置每动作一次可释放(deliver)例如3-25mg的干粉。在微粉化的药物的微粒形式以及其中至少一种活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分可具有最高约10nm的平均粒径，例如0.1-5nm,优选l-5jLim。如果有微粒状栽体存在时，其通常具有最高至500pm的最大粒径，优选最高至400nm，通常具有40-300pm，例如50-250|im的平均粒径。活性成分的粒度大小，及干粉组合物中存在的微粒状载体的粒度大小，可用常M^的方法减小到期望的水平，例如通过在气流粉碎机、球磨机或振荡粉碎机中碾碎、过筛、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从常用溶剂或超临界介质中受控结晶。可吸入的药物可以用适于可吸入形式的吸入装置给药，这样的装置在本领域是众所周知的。因此，本发明也提供了药物产品，其包含上文中所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一种或多种吸入装置。另一方面，本发明提供了吸入装置，或一套的两个或多个吸入装置，所述装置包含上文中所述的可吸入形式的药物或药物组合物。当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是带有适于释放定量剂量(例如10-100pl，如25-50pl组合物)的岡门的气雾剂小瓶，即被称为定量剂量吸入器的装置。适当的此类气雾剂小瓶和在压力下向其中加入气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域的技术人员所熟知的。例如，气雾剂组合物可从^t包裹的罐中给药，例如在EP-A-0642992中所描述的那样。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，其可含有例如1-50ml，通常为l-10ml的分散体；或者是手持式喷雾器，有时指软雾(softmist)或软喷雾(softspary)吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，美国)或Aerodose(Aerogen),或机械装置如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)喷雾器，与普通喷雾器相比，其允许使用更小的喷雾体积，例如10-100pl。当活性成分的可吸入形式是微粉化的微粒形式时，吸入装置可以是，例如，适于从包含剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的胶嚢或泡罩中释放千粉的吸入装置，或者所述吸入装置可以是多剂量干粉吸入(MDDPI)装置，该装置适于每动作一次释放例如3-25mg的包含剂量单位的(A)和/或(B)的干粉。干粉组合物优选包含稀释剂或栽体，例如乳糖，和有助于防止由于潮湿引起产品性能退化的化合物，例如硬脂酸镁，通常为0.05-2.0%。适宜的此类干粉吸入装置是众所周知的。例如，用于释放胶嚢化形式的干粉的适宜装置描述在US3991761中，而适宜的MDDPI装置包括描述在WO97/20589和WO97/30743中的那些。本发明的药物优选为包含(A)格隆铵盐和(B)式I化合物的混合物的药物组合物，并优选含有至少一种如上所述的药学上可接受的载体。格隆铵盐和式I化合物的重量比通常可以为2:1至1:2000，例如1:1至1:1000，1:2至1:100，或1:5至1:50。更通常，该比例为1:10至1:25，例如1:15至1:25。两种药物可以以同样的比例分别给药。该比例最接近整数的具体实例包括1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24和1:25。用于吸入的(A)格隆铵盐、特别是溴化盐的适宜的日剂量可以是10-2000jig，优选20-1000特别是20-800jig，例如30-500]ug。用于吸入的(B)式I化合物的适宜的日剂量可以是50-2000pg，例如100-2000pg、100-1600ng、100-1000吗或者100-800|iig，优选200-500吗，如200-楊ng。用于吸入的(A)格隆铵盐、特别是溴化盐的适宜的单位剂量可以是10-2000ng，优选20-1000|Lig，特别是20-800ng，例如30-500pg。用于吸入的(B)式I化合物的适宜的单位剂量可以是50-2000jjg，例如100-2000jig、100-1600吗、100-1000fig或者100-800(ig，优选200-500jng，如200-400(ig。根据上述的日剂量，单位剂量可以每天一次或两次给药。单次剂量是优选的，因为这方便患者且易于遵从。所用的(A)和(B)的精确剂量当然将根据治疗的病症、患者和吸入装置的效率而定。在本发明的一个优选实施方案中，本发明的药物是在胶嚢中的包含如上所述的单位剂量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物的干粉形式的药物组合物，例如对于从单一胶嚢吸入器中吸入而言，胶嚢适宜地包含单位剂量的(A)格隆铵盐和单位剂量的(B)式I化合物，及上文中所述的药学上可接受的载体，其量可使每个胶嚢中的干粉总重量在5-50mg之间，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是药物组合物，该药物组合物是用于从多剂量干粉吸入器的储库中给药的干粉，该多剂量干粉吸入器适于每动作一次释放例如3-25mg的包含单位剂量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物的粉末。在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是药物组合物，该药物组合物是包含在如上所述的抛射剂中的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物，及任选的如上所述的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂例如乙醇，用于从每动作一次适于释放一定量包含单位剂量的(A)格隆铵盐和单位剂量的(B)式I化合物、或者单位剂量的(A)的确知部分(knownfraction)和单位剂量的(B)式I化合物的确知部分的定量剂量吸入器中给药。所以，例如，如果吸入器每动作一次释放单位剂量的一半量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物，那么就可通过对吸入器动作两次施用单位剂量。根据上述，本发明还提供了药盒，该药盒包含单独的单位剂型中的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物，所述的剂型适于给药有效量的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物。所述的药盒还适宜地包含一个或两个吸入装置，其用于(A)格隆铵盐和(B)式I化合物给药。例如该药盒可包含一个或多个适于从胶嚢中释放干粉的干粉吸入装置，以及包含含有剂量单位的(A)格隆铵盐的干粉的胶嚢和包含含有剂量单位的(B)式I化合物的干粉的胶嚢。在另一个实例中，药盒可包含在其储库中包含含有(A)格隆铵盐的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其储库中包含含有(B)式I化合物的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，药盒可包含含有在抛射剂中的气雾剂的定量吸入器，该气雾剂含有(A)格隆铵盐；和含有在抛射剂中的气雾剂的定量吸入器，该气雾剂含有(B)式I化合物。本发明的药物在治疗炎性或阻塞性气道疾病中是有优势的，显示了高效的支气管舒张和抗炎性质。例如，与单独使用皮质甾类治疗所需要的剂量相比，用本发明的联合治疗可以减少达到特定治疗效果所需要的皮质甾类的剂量，因此能够减少不希望的副作用。具体来讲，这些联合治疗，特别是当(A)格隆铵盐和(B)式I化合物在同一组合物中时，有利于达到高效的抗炎作用，这样，当(A)格隆铵盐和(B)式I化合物混合使用时可减少达到特定抗炎效果所需要的皮质甾类的量，因此减少由于反复暴露于与治疗气道炎症和栓塞疾病有关的皮质甾类下所产生的不希望的副作用的风险。另外，利用本发明的组合，可以制备快速起效且作用时间长的药物。另夕卜，利用此类联合治疗，可以制备显著改善肺功能的药物。在另一方面，利用本发明的联合治疗，可以制备有效控制气道炎症和栓塞疾病或减少这类疾病恶化的药物。在另一方面，利用包含(A)格隆铵盐和(B)式I化合物的本发明组合物，可以制备减少或消除用短效急救药物如沙丁胺醇和特布他林治疗的需求的药物。因此，本发明组合物有利于用单一药物治疗栓塞性或炎性气道疾病。根据本发明，炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)译喘、轻度哞喘、中度哞喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的啤喘、职业性哞喘、细菌感染诱发的哮喘。哮喘治疗也应理解为包括对例如年龄小于4或5岁的个体的治疗，所述个体呈现哮鸣症状并被诊断为或可诊断为"哮喘婴儿"，这是一种已确定的在医学上十分关注的患者类型并且现在通常被看作是初期或早期哞喘症(为了方便，这种特殊哮喘病症被称为"哮喘婴儿综合征")。在治疗哞喘中，预防效力可通过症状发作(例如急性津喘或支气管收缩的发作)的频率和严重性的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善来证实。它也可通过对其它对症治疗的需要减少来证实，所述对症治疗即症状发作时用来或旨在限制或制止症状发作的治疗例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张剂。在哞喘中的预防益处在易于出现"晨降"的个体中特别明显。"晨降"是一种公认的哞喘综合征，在很大比例的哮喘患者中是常见的，其特征在于在例如大约早上4-6点，即通常在远离任何先前施用的症状性哞喘治疗的时间的哮喘发作。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD、COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肺、支气管扩张、由其它药物治疗特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性恶化。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括无论什么类型或起因的尘肺(一种炎症性、通常是职业性的肺疾病，通常伴有气道阻塞，无论漫性或急性，由反复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、碳末肺、石棉肺、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、肺4失末沉着病、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。本发明的药物另外可包含一种或多种共治疗剂例如抗炎药、支气管舒张药、抗组胺药、解充血药或镇咳药的药物物质，特别是用于治疗如上文中所述的气道松塞性或炎性疾病，例如作为这些药物的治疗活性增效剂，或作为减少这些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。共治疗剂包括A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、|3-2肾上腺素受体激动剂、胱天蛋白酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、PDE4抑制剂、粘液溶解剂、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi，s)、白三烯、抗生素、抗肿瘤药、肽、疫苗、烟碱、弹性蛋白酶抑制剂和色甘酸钠。适当的A2A激动剂包括描述在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083中的那些。适当的A2B拮抗剂包括描述在WO02/42298和WO03/042214中的那些。适当的抗组胺药物物质包括盐酸西替利溱、左西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、二曱茚定(dimetinden)、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及描述在WO03/099807、WO04/026841、JP2004107299中的那些。适当的p-2肾上腺素受体激动剂包括舒喘灵(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、TA-2005、GSK159797和它们的药学上可接受的盐和WO(H)751M(将该文献引入文中作为参考)中的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式的)，优选该专利的实施例中的化合物，特别是下式所示的化合物H和其药学上可接受的盐，和WO04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式的)以及EP147719、EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03〃2539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140和WO05/07908中的化合物。适当的胱天蛋白酶抑制剂(包括白细胞介素-IP转化酶(ICE)抑制剂)包括公开在CA2109646、GB2,278,276、EP519748、EP547699、EP590650、EP628550、EP644197、EP644198、US5411985、US5416013、US5430128、US5434248、US5565430、US5585357、US5656627、US5677283、US6054487、US6531474、US20030096737、WO93/05071、WO93/14777、WO93/16710、WO94/00154、WO94/03480、WO94/21673、WO95/05152、WO95/35308、WO97/22618、WO97/22619、WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129、WO98/41232、WO99/06367、WO99/65451、WO01/119373和WO03/32918中的那些。适当的LTB4拮抗剂包括LY293U1、CGS025019C、CP誦195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和描述在US5451700和WO04/108720中的那些。适当的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。适当的PDE4抑制剂例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V画11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶械(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD曙l2-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast，Glenmark)，和描述在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/0卯345中的那些。尽管(A)格隆铵盐是抗毒萆碱剂，但本发明的药物仍任选包含一种或多种其它的抗毒蕈碱剂，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、塞托溴铵(tiotropiumsalts)、CHF4226(Chiesi)或描述在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361中的那些。尽管(B)式I化合物是甾体，但本发明药物仍任选包含一种或多种其它甾体，例如糖皮质类固醇，如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德，或描述在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中的甾体；或非甾体类糖皮质激素受体激动剂，如描述在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中的那些。实施例本发明可由下述实施例阐明，其中所述的份(parts)是以重量计算的，除非有所说明。在实施例中，格隆溴铵是商业可得的外消旋物，但是也可以用描述在US2956062中的方法制备。化合物B是3-甲基-噻吩-2-曱酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-ll-羟基醫17-甲氧基-羰基-10,13，16-三曱基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14,15,16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a菲-17基酯，其可用在WO02/00679中的描述的方法制备。实施例1适于从加压的定量剂量吸入装置的罐中释放的气雾剂组合物可通过混合下面表l中所列的成分来制备。将格隆溴铵和化合物B研磨到平均粒径为1-5拜。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例2适于从描述在WO97/20589中的多剂量吸入器的储库中释放的千粉可通过混合下面表2所列的成分来制备。将格隆溴铵和化合物B研磨至平均粒径为1-5jLim。乳糖一7JC合物的粒径小于300^rn。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例3适于从描述在WO97/20589中的多剂量吸入器的储库中释放的干粉可如下制备将30份在气流粉碎机中研磨至平均粒径为1-5pm的格隆溴铵、250份用相似方法研磨至平均粒径为1-5nm的化合物B和4720份粒径小于300pm的乳糖一水合物混合。实施例4-92重复实施例3，但是所用成分的量如下面表3所示，而不是实施3中所用的量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例93-181重复实施例3,但所用活性成分的量如表3所示，而不是实施例3中所用的量，而且还包含0.5%(重量)的硬脂酸镁。实施例182-270重复实施例3,但所用活性成分的量如表3所示，而不是实施例3中所用的量，而且还包含1.0%(重量)的硬脂酸镁。实施例271制备适于在US3991761描述的胶嚢吸入器中使用的明胶胶嚢，每个胶囊包含千粉，所述干粉是通过将30pg在气流粉碎机中研磨成平均粒径1-5pm的格隆溴铵、250ng用同样方法研磨成平均粒径1-5nm的化合物B和24738pg微粒直径小于300^un的乳糖单7JC合物混合得到的。权利要求1.药物，该药物单独地或共同地包含同时、依次或分别给药的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物其中T是在环系中包含3-15个原子的一价环状有机基团，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。2.根据权利要求1的药物，该药物是包含有效量的(A)和(B)的混合物和任选的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。3.根据权利要求1或2的药物，其中格隆铵盐是外消旋物或非对映异构体的混合物。4.根据权利要求1或2的药物，其中格隆铵盐是单一的对映异构体。5.根据任意一项前述权利要求的药物，其中格隆铵盐是格隆澳按》6.根据权利要求4的药物，其中格隆铵盐是溴化(3S，2，R)-3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l，l-二甲基吡咯烷错盐或者溴化(3R，2，R)-3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基卜l，l-二甲基吡咯烷镥盐。7.根据权利要求3的药物，其中格隆铵盐是溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l，l-二曱基吡咯烷锚盐。8.根据前述权利要求中任意一项的化合物的药物，其中(B)是式I化合物，在式I中，T是包含含有选自氮、氧和硫的一个、两个或三个环杂原子的五元杂环的杂环芳香基团，所述杂环是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卣素、C广C4-烷基、卣代-C广CV烷基、C广C4-烷氧基、C广C4國烷硫基、氰基或羟基-d-C4-烷基，并且所述杂环任选地稠合至苯环。9.根据权利要求1-7中的任意一项的化合物的药物，其中化合物(B)是式I化合物，在式I中，T是包含含有一个或两个环氮原子的六元杂环的杂环芳香基团，所述杂环是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自g素、氰基、羟基、d-CV酰氧基、氨基、C广C4-烷氨基、二-(C广C4-烷基)氨基、C广Cr烷基、羟基-C广C4-烷基、卤代-C广CV烷基、d-CV烷氧基或C广CV烷硫基，并且所述杂环任选地稠合至苯环。10.根据权利要求1-7中的任意一项的化合物的药物，其中(B)是式I化合物，在式I中，T是5-曱基-2-噻吩基、N-曱基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-异喁唑基、3，5-二曱基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二曱氨基)苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、2-吡咬基、4-嗜啶基或5-甲基-2-吡*基，或者标明的16-曱基基团是P构型的，且R是环丙基。11.根据权利要求8或10的化合物的药物，其中(B)是3-甲基-噻吩-2-曱酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)國9-氯-6-氟-ll画羟基-17画甲氧羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10,11，12，13，14,15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a菲-17-基酯。12.根据任意一项前述权利要求的药物，该药物是可吸入形式的，并且是(i)气雾剂，该气雾剂包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物；(ii)组合，该组合是包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)的气雾剂与包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(B)的气雾剂的组合；(iii)可喷雾组合物，该可喷雾组合物包含在水性、有机或水性/有机介质中的(A)和(B)的分散体；或(iv)组合，该组合是在水性、有机或水性/有机介质中的(A)的分散体与在水性、有机或水性/有机介质中的(B)的分散体的组合。13.根据权利要求1-11中任意一项的药物，其中(A)和(B)以可吸入形式的干粉存在，所述干粉包含微粉化的(A)和(B)以及任选至少一种微粒状的药学上可接受的载体。14.根据权利要求12或13的药物，其中(A)和(B)的平均粒径最高为10(xm。15.根据权利要求1-11中任意一项的药物，该药物是在胶嚢中的千粉，所述胶嚢包含单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和药学上可接受的载体，并且它们的量使每个胶嚢中的千粉总重为5-50mg;或气雾剂，该气雾剂包含在抛射剂中的(A)和(B)，及任选的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂，其用于从定量剂量吸入器中给药，所述吸入器每动作一次适于释放一定量的包含单位剂量的(A)和单位剂量的(B)，或者单位剂量(A)的确知部分和单位剂量(B)的确知部分的气雾剂。16.根据任意一项前述权利要求的药物，其中(A)和(B)的重量比为2:1至1:2000。17.在权利要求1、3、4、5、6和7中的任意一项中所定义的(A)和在权利要求1、8、9、10和11中的任意一项中所定义的(B)式I化合物在制备通过同时、依次或分别给药(A)和(B)来联合治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。18.权利要求1、3、4、5、6和7中的任意一项中所定义的(A)和权利要求1、8、9、10和11中的任意一项中所定义的(B)式I化合物在制备通过同时、依次或分别给药(A)和(B)来联合治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。19.药盒，该药盒包含在单独的单位剂型中的权利要求1、3、4、5、6和7中的任意一项中所定义的(A)和权利要求1、8、9、10和11中的任意一项中所定义的(B)式I化合物，以及一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入装置，所述剂型适于给药有效量的(A)和(B)。20.药物，该药物单独地或共同地包含用于在治疗炎性或阻塞性气道疾病中同时、依次或分别给药的如权利要求1所定义的(A)格隆铵盐和(B)式I化合物，其基本如文中任何一个实施例所述。全文摘要本发明涉及包含(A)抗毒蕈碱剂和(B)皮质甾类的药物，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。文档编号A61K31/58GK101309684SQ200680042953公开日2008年11月19日申请日期2006年11月20日优先权日2005年11月21日发明者B·翰贝尔林,S·P·科林伍德申请人:诺瓦提斯公司