具有亲水稳定层的组合物和胶囊的制作方法

专利名称：：具有亲水稳定层的组合物和胶囊的制作方法具有亲水稳定层的组合物和胶囊发明领域本发明涉及包括至少一个疏水内核层和至少一个亲水外层的胶囊。这种胶囊在加速稳定性条件下几乎不或不降解。相关领域的描述口服剂型可设计成在口腔内崩解。这种剂型理想地在消费者的口腔中崩解而产生令人愉快的属性，否则该剂型将不能被接受。理想地，崩解剂型将在口腔中以快速方式崩解，提供令人愉快的味道而不残留。胶囊可被制造成在口腔中崩解。典型地，在胶囊外层中使用成膜剂或胶凝剂。明胶是一种胶凝剂，但是单用明胶不能提供快速崩解剂型所需的特性，因为明胶不能在口腔中快速崩解，因而在口中留下残留且持续相当长的时间。可加入添加剂来促进含明胶外层的崩解。但是，这些添加剂可能导致胶囊外层不可接受的降解，这在应激状态下对含活性药物成分的产品进行所需稳定性试验时已得到证明。因此，需要提供一种胶囊，它被设计成能在口颊或口腔中快速崩解，为消费者提供令人愉快的特性并且即使在应激稳定性条件下是稳定的。发明概述在本发明的一些实施方式中，提供了胶囊，其包括至少一个疏水内核和至少一个亲水外层；其中，所述至少一个外层包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。在本发明的一些实施方式中，提供了胶囊，其包括疏水内核，中间亲水层和至少一个亲水外层；所述外层包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。在本发明的一些实施方式中，提供了胶囊，其包括疏水内核和亲水外层；所述外层包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。胶囊可具有无缝外层，也称为无缝胶囊。在其它实施方式中，至少一个外层可包含至少一种成膜剂或胶凝剂、至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。外层可包含明胶、甘油和异麦芽糖。在多个本发明的实施方式中，所述胶囊外观稳定，在应激状态如温度和/或湿度升高的加速稳定性试验的条件下几乎没有或无降解。所述稳定性试验条件包括30^/65%相对湿度或451775%相对湿度。在其它实施方式中，提供了胶囊，其包括疏水内核和亲水外层。疏水层包含药学有效量的活性药物成分(API)。活性药物成分可以被包封或部分包封或吸附在复合物上。这种胶囊稳定，外层中几乎没有或不渗漏、不会破裂或断裂。本发明的另一个实施方式提供了一种无缝胶囊，其包含治疗有效量的去氧肾上腺素，所述去氧肾上腺素被包封或部分包封或吸附在复合物上。在另一些实施方式中，提供了一种容纳胶囊的包装，所述胶囊包括疏水内核和至少一个亲水外层，所述包装上可附加有药物说明。胶囊外层可包含至少一种吸湿性多元醇和至少一个低吸湿性多元醇。外层还可包含至少一种成膜剂或胶凝剂。本发明的另一个实施方式提供了稳定无缝胶囊的方法，所述胶囊的疏水内层中包含亲水性API，外层则包含至少一种成膜剂或胶凝剂、至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。在一个实施方式中，提供了防止或尽可能减少亲水活性药物成分从无缝胶囊的疏水内层向胶囊亲水外层迁移的方法，所述方法包括在疏水内核层中提供治疗有效量的活性药物成分，和提供包含至少一种成膜剂或胶凝剂、至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇的亲水外层。活性药物成分可被包封、部分包封或被吸附。图1显示了根据本发明的一个实施方式，具有内核层和外壳层的胶囊的截面图。图2显示了根据本发明的一个实施方式，具有内核层、包衣外层及薄膜外层的胶囊的截面图。图3显示了根据本发明的一个实施方式，适用于制备无缝胶囊的装置的喷嘴部分的示意性截面图。发明详述本发明的多个实施方式提供了至少一个外层，考虑是亲水外层，也称为水溶性外层。在多个实施方式中，胶囊的至少一个外层可包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。所述至少一个外层可包含至少一种成膜剂、至少一种胶凝剂或它们的组合。有用的成膜剂或胶凝剂包括但不限于明胶。明胶可用于所述至少一个外层，也称为亲水外层中。明胶在口腔中的崩解常常需要一些时间并在口腔中留下令人不快的残留物。外层中可加入糖醇(也称为多元醇)以助于改善崩解速率和胶囊的口感。有用的糖醇(也称为多元醇)包括吸湿性多元醇，包括但不限于甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇等以及它们的组合。有用的多元醇包括甘油，也称为丙三醇。多元醇可以是高度吸湿的。如果胶囊亲水外层中使用了吸湿性多元醇，则外层可吸收大量水分。因此，胶囊可能降解并丧失其完整性而发生渗漏或变得胶粘或倾向于融化。应激条件下，例如加速稳定性试验条件下可见这种降解。为了尽可能降低胶囊亲水层的降解，发现在亲水外层中加入至少一种非-吸湿性多元醇或低吸湿性多元醇能提高亲水外层的稳定性，同时维持口服崩解剂所需的口感。在加速稳定性试验期间(例如30匸/65%相对湿度)，胶囊亲水外层经历最小降解或无降解。通过在亲水外层中加入吸湿性多元醇如甘油和低吸湿性多元醇如异麦芽糖，所述外层是稳定的。外层包含低吸湿性多元醇的胶囊保持完整，例如胶囊不发生渗漏、不变得胶粘或倾向于融化。此外，外层包含吸湿性多元醇和低吸湿性多元醇的胶囊在口腔中的感觉很令人愉快并且快速崩解剂而不会留下令人不快的残留物。吸湿性多元醇是指可容易地从周围环境吸收水分的多元醇。非吸湿性多元醇是指不易从周围环境吸收水分的多元醇。低吸湿性多元醇可从周围环境吸收少量水分。有用的非-吸湿性多元醇或低吸湿性多元醇包括但不限于异麦芽糖。异麦芽糖包括德国Palatinit公司以商品名PALATINIT销售的产品。异麦芽糖是6-O-a-D-葡萄糖吡喃糖苷并-D-山梨糖醇(l,6-GPS)和l-O-a-D-葡萄糖吡喃糖苷并-D-甘露醇-二水合物(l，l-GPM-二水合物)的等摩尔组合物。异麦芽糖具有优异的性质。异麦芽糖具有低吸湿性并且在25'C相对湿度高达85%的条件下几乎不吸收水分。异麦芽糖的吸湿性比大多数其它多元醇都低，甚至比糖本身都低。不希望受任何具体理论的束缚，认为异麦芽糖有助于实现胶囊的高稳定性。这在高温和高湿的加速稳定性条件下尤其明显。胶囊可被配制成能在口腔中或在胃肠道或胃中直接崩解和/或溶解。在多个实施方式中，一种有用的胶囊包括在口腔中崩解的快速崩解胶囊。在多个实施方式中，胶囊是能够在消费者的口腔中完全崩解的独立产品。独立表明胶囊由消费者直接使用而不是将其掺入其它产品如糖胶、食品等产品中。在一些实施方式中，考虑将胶囊与其它食品如糖胶、液体、较大的片剂、囊片等结合使用。在多个实施方式中，胶囊能够在约1秒到约60秒、或约1秒到约45秒、或约1秒到约30秒、或约1秒到约15秒、或不到约20秒、或不到约10秒的时间内，在口腔中崩解或裂解。本发明胶囊在口腔中几乎不留下或很少留下明胶残留。胶囊的直径约为0.1-10mm。至少一种吸湿性多元醇的含量约为1-50重量％，或10-30重量％。至少一种低吸湿性多元醇的含量约为1-50重量％，或约10-50重量％。成膜剂或胶凝剂的含量约为40-95重量％，或约50-80重量％。本发明的一个实施方式提供了一种快速崩解胶囊，它具有一个疏水内核层和一个亲水外层，所述胶囊稳定，外层中没有任何破裂或断裂。出于以下原因，优选这种胶囊类型。根据胶囊中所采用的材料，具有多个亲水层或水溶性外层的胶囊可能影响胶囊所需的崩解性能。例如，具有疏水内核层和两个或多个水溶性外层的胶囊可能不像具有一个内核层和一个水溶性外层那样快速崩解。此外，具有一个疏水内核层和一个水溶性外层的胶囊从制造效率的角度来说也是有益的。本发明的另一个实施方式提供了一种无缝微囊，它具有三层，分别是内核层、中间层和外壳层。中间层可通过第三注射喷嘴加入到微囊中。中间层提高了微囊的稳定性。更具体地说，中间层为外壳层提供了额外的保护作用并防止或尽可能减少从内核层向外壳层的迁移。在本发明的一些实施方式中，一种有用的胶囊是无缝胶囊。这种无缝胶囊典型地包括至少一个内层，称为"内核层"，以及至少一个外层，称为"外壳层"。内核层周围可包覆多层。这种位于内核层和外层之间的层被称为保护层或外包衣层。在图l所示本发明的一个实施方式中，多层胶囊包括内核层和外壳层。本发明的其它实施方式包括多层胶囊，例如在内核层和外壳层之间具有额外的层和/或在外壳层外侧还有其它层。本发明的一些实施方式提供具有2、3、4、5个相或层的胶囊。通过改变各溶液的比例可调节各层厚度。合适的肠溶剂包括果胶，海藻酸，纤维素如羧甲基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯等，Eudragit⑧(一种丙烯酸共聚物)等以及它们的组合。至少一个外层中使用的成膜剂或胶凝剂包括但不限于明胶、蛋白质、多糖、淀粉、纤维素以及它们的组合。有用的成膜剂或胶凝剂，例如适用于至少一个外层的成膜剂或胶凝剂包括但不限于明胶、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、爱生兰(elsinan)、胶原、玉米朊、麸质、大豆蛋白分离物、乳球蛋白分离物、酪蛋白以及它们的组合。亲水、水溶性包衣或外壳层中有用的试剂包括但不限于明胶、白蛋白、果胶、瓜尔胶、羧甲基淀粉、羧甲基纤维素、角叉菜胶、琼脂等、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，如Aquaccoat⑧、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、支链淀粉以及它们的组合。当用于形成包衣层的材料包含蛋白质或多糖时，用量包括约100重量份到1重量份。外包衣或外壳层中其它有用的材料包括肠溶材料、增塑剂、防腐剂、着色剂等以及它们的组合。为了调节外壳的硬度，与增塑剂一起在外壳材料中加入能在硬化后提高外壳材料硬度的材料，如山梨醇。而且，通过加入增稠多醣，胶凝剂、蛋白溶解剂等，可改善外壳的长期稳定性。可通过色素来对衣壳材料进行着色以形成任意随机色调，并可加入调味剂、甜味剂、酸味剂等。以衣壳材料的总重量计，山梨糖醇、增稠多醣、胶凝剂蛋白溶解剂等的用量小于或等于10重量°/。，优选小于或等于5重量％。适用于水溶性外层的材料包括增塑剂，包括多元醇，例如山梨糖醇、甘油、聚乙二醇等以及它们的组合。水溶性外层或包衣层中也可使用水溶性多元醇或其水溶性衍生物。有用的多元醇或其水溶性衍生物的例子包括但不限于甘油、多聚甘油、山梨糖醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、环氧乙垸-环氧丙垸共聚物、寡糖、糖酯、甘油酯、脱水山梨糖醇酯等。有用的防腐剂和着色剂包括苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、焦糖着色剂、栀子着色剂、胡萝卜素着色剂、焦油着色剂等以及它们的组合。薄膜材料可施加于水溶性外层或衣壳层上，通过用成膜剂处理胶囊而形成。合适的成膜剂包括但不限于白蛋白，果胶，瓜尔胶，角叉菜胶，琼脂等，羟丙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，如Aquaccoat⑧，支链淀粉以及它们的组合。以包衣层中明胶的重量为100份计，添加剂的用量包括2-98重量份。为了抑制本发明胶囊的氧渗透性，包衣层中除成膜材料和添加剂外还可包含蔗糖。如果包衣层中不含蔗糖，则在长时间储存期间氧气可能透过水溶性凝胶层而接触内容物，氧化不饱和的脂肪酸及其衍生物。氧化的不饱和脂肪酸及其衍生物的过氧化值(POV)升髙而破坏产品品质。蔗糖可有效地抑制该问题。以明胶重量为100重量份计，蔗糖的含量为1到100重量份。水溶性层或相还可包含酸或其酸盐，以尽可能减少或避免胶囊不溶解。有用的酸或其酸盐包括水溶性有机酸，无机酸，或其酸盐(例如钠盐)。合适的有机酸包括具有2-6个碳原子的酸，包括例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、乳酸、丁酸、琥珀酸等，及其酸盐(例如、苹果酸钠、琥珀酸钾、柠檬酸钙等)；以及它们的组合。有用的无机酸包括磷酸、多聚磷酸、碳酸、其酸盐(例如磷酸氢二钠)以及它们的组合。以水溶性外层或相的重量为100%计，水溶性外层中酸或酸盐的用量通常约为0.01-50重量％，或约0.05-20重量％。胶囊内核溶液或相可包含脂肪酸，例如不饱和脂肪酸或其衍生物。适用于内核的材料材料包括但不限于植物脂肪和植物油、动物脂肪或动物油、矿物油以及它们的组合。适用于内核的材料包括鱼油及其纯化材料、鱼肝油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸、前列腺素及其衍生物、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯、两性离子乳化剂、卵磷脂、芝麻油、咖啡油、菜籽油、糙米油、液状石蜡以及它们的组合。为制备乳化的内核液体，采用公知的常规方法，用匀浆器将主要成分，包括乳化剂和油成分乳化形成水包油乳剂。其它适用于内核或内相的材料包括但不限于不饱和脂肪酸或其衍生物的各种类型的稳定剂，包括抗氧化剂，例如维生素E、维生素C、e-胡萝卜素、桉叶脑、薄荷脑、调味剂、甜味剂、麦芽胚油等以及它们的组合。当从多个喷嘴中挤出作为内核液体时，内核填充材料可以是液态，内核液体可在形成多层液滴后保持液态，或者可选地在形成无缝胶囊后形成凝胶或固体。内核材料包括食物、保健食品、调味料、食品添加剂、药物、芳香剂等，可包含各种添加剂，例如食品制备或药理学领域所允许的溶剂(例如食用油)、甜味剂、酸味剂、调味剂、着色剂、增稠剂(凝胶剂)、稳定剂和乳化剂等。制备的内核材料为液体时，可以是透明溶液、悬浮液、或胶乳(软膏)的形式，主要成分溶解在溶剂中。制备液态内核填充材料的方法可以是食品制造或药物制造领域任何公知的方法。例如，为制备透明内核液，称取主要成分和添加剂并与溶剂如食用油混合，需要时加热并搅拌，以形成均一溶液。以胶囊总重量计，内核或内相的用量约为10-95重量％，或约40-90重量％。在本发明的一些实施方式中，无缝胶囊可在外膜层与和内核或内相之间包含一与水几乎不混溶的粘稠液体。这种与水几乎不混溶的粘稠液体可以是IOO'C下的粘度至多为1000cp的液体。例子包括乳化剂、油、树脂等，它们可单独使用或组合使用。乳化剂的例子包括HLB值为2-8的非离子乳化剂，例如脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯(例如长链脂肪酸甘油三酯，中链脂肪酸甘油三酯，例如NeoBee⑧等)，两性离子乳化剂如卵磷脂以及它们的混合物。油的例子包括植物脂肪和植物油、动物脂肪和动物油以及矿物油，它们在150°C100g无水乙醇中的溶解度至多为50g，例如芝麻油、咖啡油、菜籽油、糙米油、液状石蜡以及它们的组合。也可使用dl-ci-生育酚、异丁烯聚合物(例如，聚丁烯等)、树脂(例如，硅酮树脂、乙酸乙烯树脂等)、二氧化硅，例如Cab-o-s,等。在制备胶囊的过程中，粘稠液体可位于内容物与薄膜之间。但是，并不要求粘稠液体一定位于内容物与薄膜之间，它也可以独立的状态存在于内容物中。内核或外层还可包含其它材料，包括API、食品、化妆品、调味料、工业化学品等。在本发明的各个实施方式中，提供了一种胶囊，其内层中具有被包封或部分包封在疏水载体中的亲水化合物。这种胶囊具有亲水载体或亲水相的周边外层不会发生破坏或断裂。已知通过包封药物来实现某些API的持续释放。虽然在某些情况下希望提供缓释产品，即API在延长的时间范围内释放到患者体内，但是如果需要速释产品则这种包封药物是不希望的。在本发明多个实施方式中，提供了被设计成在口腔中崩解的胶囊，例如无缝胶囊。通过包封或部分包封API而形成稳定的胶囊。部分包封API，包括疏水性API是有益的，因为这最大程度地降低或消除了外壳破裂问题，同时不会产生不希望的API缓释。本发明的另一个实施方式也提供了含有包封API的无缝胶囊，其中，包封的API能够在患者体内速释。在该实施方式中，进行有效程度的包封能最大程度减少或消除API向外壳的迁移。或者，进行有效程度的包封能最大程度减少或消除外壳变形，例如破裂、断裂等及其组合。API可以被部分包封、完全包封、部分吸附、完全吸附或它们的组合。本发明的一些实施方式考虑将API包封、部分包封、吸附为复合物或部分吸附为复合物。包封可通过常规方法实现，用水不溶性以及水溶性试剂进行。或者，可以将控制释放的物质与API—起包封在胶囊外壳内，以实现味道掩蔽胶囊的受控释放。例如，先用足够量的所需包封材料对API进行制粒来包封或部分包封API。需要时，使湿造粒团通过例如10目的筛网以破碎团块。颗粒在5(TC的加压气流炉中干燥。使干燥粉末通过例如40目的筛网。然后，可容易地将粉末包封到内核溶液中。用于包封或部分包封API的合适的材料包括但不限于羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(Aquaccoat⑧)、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物如Eudragit⑧(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1))、KOLLICCOAT、聚乙烯吡咯垸酮或其组合。药物组合物可包括用于改进全身活性治疗剂的物理、化学或味觉性质的其它功能组分。例如，API可以是微囊、离子交换树脂复合物如磺化聚合物、电化学熔体、超临界流体、三硅酸镁、凝聚体、或环糊精(环形连接的寡糖)复合物的形式。有用的磺化聚合物包括与8%二乙烯苯交联的聚苯乙烯如AmberliteIRP-69或IRP-64(得自罗姆哈斯(RohmandHaas))、DowXYS-40010.00、DowXYS40013.00(得自陶氏化学品公司)。本发明的一方面提供了包含包封或部分包封治疗有效量的API的无缝胶囊或胶囊。有用的API包括抗微生物试剂、非甾体抗炎药、镇咳药、解充血药、抗组胺药、祛痰药、止泻药、H2-拮抗剂、质子泵抑制剂、镇痛药、兴奋药或它们的组合。有用的API包括苯海拉明、右美沙芬、去氧肾上腺素、薄荷醇、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、法莫替丁、愈创甘油醚、酮洛芬、烟碱、塞来考昔、戊地昔布、氯苯那敏、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、雷尼替丁、西甲硅油和异构体、其药学上可接受的盐或前药或它们的组合。去氧肾上腺素的有用量包括约1-60毫克，约1-15毫克或约5-10毫克或约IO毫克。本发明的各个实施方式提供了含有至少两种API的组合物。有用的API包括但不限于(a)抗微生物试剂，如三氯生、氯化十六垸吡啶、溴化度米芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、阿来西定、octonidine、EDTA等；(b)非甾体抗炎药和疼痛缓解试剂如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、氟比洛芬钠、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、塞来考昔、戊地昔布、帕瑞考昔、罗非考昔等；(c)镇咳药如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺等；(d)抗组胺药如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸氯苯吡醇胺、延胡索酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸二苯羟胺、马来酸阿扎他定、柠檬酸苯海拉明、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、枸橼酸苄吡二胺、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、非索非那定、西替利嗪、孟鲁司特等；(e)祛痰剂如愈创甘油醚、吐根、碘化钾、水合砲二醇等；(f)解热镇痛药如水杨酸盐、苯基保泰松、tl引哚美辛、非那西丁等；(g)抗偏头痛药物如琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、丙戊酸依来曲普坦氢溴酸盐等；(h)抗呕气或止泻药如西甲硅油、洛哌丁胺(loperimide);(i)H2-拮抗剂、质子泵抑制剂如雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑等；和(j)中枢神经系统试剂。可调节制剂中API的量以在预定的时间范围内，通常为4-24小时内递送预定量的活性剂。所含特定活性药物的剂量例子如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>除非另有说明，API的量被定义为重量％/剂型。通常，API的用量约为0.01-80重量％，或约0.1-40重量％，或约1-30重量％，或约1-10重量％。"有效量"或"治疗有效量"的活性剂是指无毒性但足以提供所需效果的活性剂的量。活性剂的有效量随对象不同而不同，取决于个体年龄和一般状况，具体的活性剂或试剂等。因此，不总能指定精确的"有效量"。但是，本领域普通技术人员采用常规实验能够确定任何个体适当的"有效量"。"药物活性的"(或简写"活性的")指具有药物活性的化合物和活性剂的"药物活性"衍生物，指与母体化合物具有同样类型药物活性且程度大致相等的衍生物。当使用术语"药学上可接受"指活性剂的衍生物(如盐)时，应该理解为所述化合物也有药物活性。当使用术语"药学上可接受"指赋形剂时，暗示所述赋形剂满足毒理学和制造业测试的标准或是列于(美国)食品与药品管理局出版的《非活性成分指南》上。例如在引用"药学上可接受的赋形剂"或"药学上可接受的添加剂"时，意味该材料不是生物学上的不良材料，即可将所述材料掺入到给予患者的可接受的药物组合物中，而不会引起任何不需要的生物效应或以有害的方式与所述组合物中包含的任何其它组分相互作用。本发明的各种实施方式中，剂型可以是口服给药。口服给药包括吞服，因而含API的组合物进入胃肠道；和/或口腔、或舌下给药使所述API经嘴直接进入血流。可包含在所述胶囊的各种相或溶液中的有用的非活性成分包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和增味剂、遮味剂、防腐剂、缓冲液、湿润剂、抗氧化剂、着色剂或色素、药学上可接受的载体、崩解剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、pH调节剂、泡腾剂、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂、可溶性有机盐、滲透剂、助流剂和其它赋形剂及其组合。所述试剂最好化学和物理上与API相容。有用的充分水溶性载体或填充剂的例子包括但不限于各种淀粉、纤维素、碳水化合物压縮糖或可溶性填充剂。更具体地，有用的填充剂包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、直链淀粉、右旋糖、甘露醇、肌醇、麦芽糖、麦芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、麦芽糖糊精；微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；预胶凝淀粉、改良淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉；粘土如高岭土和聚乙二醇(PEG)如PEG4000;或其组合物。填充剂的用量是本发明组合物的约1-99重量％、或约25-95重量％或约40-45重量％。本发明的组合物可包括甜味剂。有用的甜味剂包括但不限于糖如蔗糖、葡萄糖(玉米糖桨)、右旋糖、转化糖、果糖及其混合物；酸式糖精及其各种盐如钠盐或钙盐；环拉酸及其各种盐如钠盐；二肽甜味剂如阿司帕坦和阿力甜；天然甜味剂如双氢査尔酮化合物；甘草皂苷；甜菊苷；糖醇如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇等，合成甜味剂如乙酰舒泛K及其钠盐和钙盐以及其它合成甜味剂、氢化淀粉水解产物(氢化葡萄糖浆)；蛋白质甜味剂如踝蛋白(thaumatoccousdanidli)和/或本领域已知的其它药学上可接受的甜味剂及其混合物。合适的用作甜味剂的糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇(PALATINITTM)及其混合物。所用糖醇的精确量为此类因素所需的冷却效应程度的优选值的上下。因此，可改变糖醇量以获得所需的终产物，此类变化无需过多实验而在本领域技术人员的能力范围内。另一个实施方式中，胶囊无糖。无糖配方具有容易给予患有血糖疾病的消费者或给予需要此类制剂的糖尿病患者的优点。此类甜味剂包括但不限于具有相同性质如无苦味和金属后味的三氯半乳蔗糖、乙酰舒泛钾和阿司帕坦。另一个实施方式中，胶囊可包含乙酰舒泛K、阿司帕坦、三氯半乳蔗糖及其组合。乙酰舒泛K为NutrinovaNutritionSpecialties&FoodIngredientGmbH生产的商品。剂型中三氯半乳蔗糖的用量占FDDF总重量的约0.002-10%。然而，该用量视增甜的组分的性质而有很大不同。一个优选实施方式中，所述甜味剂为三氯半乳蔗糖和乙酰舒泛K的混合物。本发明的一个实施方式提供了控释或缓释组合物。任选加入一种或多种香料如纳入本文的美国专利号6,596,298中所描述的那些。香料的用量取决于活性药物成分的特性；优选香料浓度是组合物重量的约0.01%-10%(w/w)o本发明的另一个实施方式提供装在胶囊(包括无缝胶囊)中含有API的两种或多种独立组合物，以及分别保存所述胶囊的装置，如容器、分隔瓶或分隔式箔包的药盒。此种药盒的例子为用于包装胶囊等的泡罩型包装。其它实施方式考虑了包括各种包装结构的制造物，范围从单位剂量的泡罩型包装到多剂量的小瓶包装。为帮助用户遵守，所述药盒还装有用药说明和所谓的记忆辅助提示。一个实施方式中，提高泡罩型包含在的胶囊，认为其能限制与胶囊(内含物)相互作用的氧掺入量从而增加或增强含有API的药物产品的稳定性。另一个实施方式考虑了一种可用力使药物产品穿破泡罩型包装的背面箔片而从泡罩型包装中取出胶囊的方法。本发明的一个实施方式提供生产包封有不饱和脂肪酸胶囊方法可以是生产软胶囊的传统方法。这种生产胶囊的方法的一个例子包括此方法的如下步骤分别制备一种用于包衣层的主要包含明胶的薄片和一种用于水溶性凝胶层的包含酸或酸式盐的薄片，将这两种薄片层压，干燥后获得干燥的薄片包裹不饱和脂肪酸或其衍生物，将内含物与此干燥薄片一同放在旋转充装器上形成有缝胶囊；另一种方法是使用装配有一些同心排列喷嘴的设备来生产无缝胶囊。无缝微胶囊可用任何可接受的机器来生产如无缝微型胶囊制备机，如图2所示的日本Freund公司制造的Spherex机。高度均一的球面、无缝胶囊可用此类机器生产。有用的制造无缝胶囊包括无缝微胶囊的方法包括在容器中混合内核组分和在另一个容器中混合外壳组分。加热所述外壳材料成为流体介质。然后，用泵分别将所述内核和外壳材料注入至少两个浸没在有机载体介质中的液体喷嘴并从喷嘴中挤出，形成的胶囊冷却后变硬。然后使它们变性和分离作进一步处理。可注入其它溶液以形成三层系统或多层系统的微胶囊。所述内核溶液和外壳溶液必须不同。制备无缝微型胶囊的原理是利用表面张力。具体地说，当两种不同溶液相互接触时，表面张力的作用是减少溶液的接触面积从而形成球形。生产无缝胶囊的合适的方法可参见US5,330,835和US6，531,150、US2004/0051192、US5,478，508中所述。图1示意性地显示了具有内核材料(21)和包衣层(23)的胶囊(20)的横截面图。图2示意性地显示具有内核材料(11)以及包衣层(10)和薄膜层(14)的胶囊(15)的横截面图。图3为示意性横截面图，说明适用于生产无缝胶囊的本发明的一个实施方式。提供给喷嘴的胶囊内核材料(4)从内喷嘴(称为第一喷嘴)(1)的环状末端挤出，形成水溶性凝胶层的材料(5)从中间喷嘴(称为第二喷嘴)(2)的环状末端挤出，和任选地形成包衣层的成膜材料(6)从外喷嘴(称为第三喷嘴)(3)的环形末端挤出，同时形成三相复合物喷射流，然后该喷射流释放入冷却溶液(8)中获得无缝胶囊形式的本发明包封不饱和脂肪酸的胶囊(7)。在本发明的方法中，由于所有加载材料均为液体，所述胶囊形成过程可采用快速释放喷射流的振荡装置充分振荡喷射流而不难实施，从而可控制得到的胶囊为均一粒度。本发明方法生产的包封不饱和脂肪酸的胶囊(7)可以任何方法使用包衣层中保留有水份的未干燥形式，或其干燥形式。本发明的胶囊可形成所需的O.lmm到20mm，优选地0.3到8mm的粒度。所述水溶性外层(12)的厚度约为0.001-5.00mm，或约O.Ol-lmm。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>混合表2中的配方以制备胶囊各层。亲水外层液体的制备过程包括将纯化水加入到含有甘油、异麦芽糖、三氯蔗糖的适当大小的容器中，在30°0+/-5°。下混合直到各成分完全溶解。然后加入明胶并将混合物加热至601:+/-5°0:，同时混合约1-2小时以溶解所有成分。停止混合并将温度保持在6CTC+/-5匸下1-2小时以除去气泡。将溶液转移到包封罐，同时维持温度60°C+/-5°C。保护层的制备为在50°0+/-5°0的烘箱中熔化氢化植物油如Mdba26并与卵磷脂混合，同时维持温度2-5小时以使卵磷脂溶解。将混合物维持在40°0+/-5°(:约30分钟，无需搅拌除气泡。内核液相的制备包括将氢化植物油如Melba26放在温度约4(TC-55'C的烘箱中熔化并与薄荷醇混合直到其溶解。加入桉叶脑和橘味剂，同时在约30°C-45卩温度下继续混合约1小时。加入去氧肾上腺素和二氧化硅、三氯蔗糖和乙酰泛舒钾盐，同时维持温度和混合。将混合物匀浆化约20分钟，同时以约2500-8500rpm的搅拌速率混合，维持温度约30°C-45°C。为形成胶囊，将所述材料挤压通过同心排列的三个喷嘴并释放入冷却溶液(植物油)中以形成三层结构的胶囊。表3包衣/包封材料乙基纤维素一一丙烯酸共聚物.羟丙基纤维素将去氧肾上腺素制成颗粒，用表3所示包封材料部分包封去氧肾上腺素。使湿造粒团通过IO目筛网。所述颗粒在50'C的加压气流烘箱中干燥。干燥粉末通过40目筛网后混合入内核溶液中。尽管参考本发明的具体实施例已详细描述了本发明，但本领域技术人员明白可在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种变化和修改。权利要求1.一种胶囊，其包括疏水内核和至少一个亲水外层；所述外层包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。2.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述至少一个亲水外层还包含至少一种成膜剂或胶凝剂。3.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述低吸湿性多元醇包括异麦芽糖。4.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述吸湿性多元醇选自甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓醇等或其组合。5.如权利要求2所述的胶囊，其特征在于，所述至少一种成膜剂或胶凝剂选自明胶、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、爱生兰、胶原、玉米朊、麸质、大豆蛋白分离物、乳球蛋白分离物、酪蛋白以及它们的组合。6.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述疏水内核包含药学有效量的至少一种活性药物成分。7.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊还包括至少一个位于所述内核和亲水外层之间的附加层。8.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊是能够在消费者口腔中完全崩解的独立产品。9.如权利要求8所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊在口腔中不到约20秒即崩解并且不会在口腔中留下明胶残留物。10.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊具有无缝外层。11.如权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊是稳定的并且在30°。/65%相对湿度的加速稳定性试验中所述至少一个外层发生最少降解。12.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述胶囊直径约为0.1-10mm。13.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述至少一种吸湿性多元醇的含量约为1-50重量％。14.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述至少一种吸湿性多元醇的含量约为10-30重量％。15.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述至少一种低吸湿性多元醇的含量约为1-50重量％。16.如权利要求l所述的胶囊，其特征在于，所述至少一种低吸湿性多元醇的含量约为10-40重量％。17.如权利要求6所述的胶囊，其特征在于，所述活性药物成分用丙烯酸共聚物包封或部分包封。18.如权利要求6所述的胶囊，其特征在于，所述活性药物成分选自苯海拉明、右美沙芬、去氧肾上腺素、薄荷醇、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、法莫替丁、愈创甘油醚、酮洛芬、烟碱、塞来考昔、戊地昔布、氯苯那敏、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、雷尼替丁、西甲硅油和异构体、其药学上可接受的盐或前药以及它们的组合。19.一种胶囊，其包括疏水内核和至少一个亲水外层；所述外层包含至少一种成膜剂或胶凝剂，至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇；所述疏水内核包含药学有效量的至少一种活性药物成分，所述至少一个外层在3(TC/65。/。相对湿度下发生最少降解。20.—种含胶囊的包装，所述胶囊包括疏水内核和至少一个亲水外层；所述外层包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇；所述包装包括附属的药物说明。全文摘要本发明的各种实施方式提供了一种胶囊，其包括疏水内层和至少一个亲水外层。所述外层无缝且包含至少一种吸湿性多元醇和至少一种低吸湿性多元醇。所述至少一个外层可包含至少一种成膜剂或胶凝剂。该胶囊是稳定的，在加速稳定性条件下不发生降解或发生最少降解。文档编号A61K9/48GK101325948SQ200680046003公开日2008年12月17日申请日期2006年10月16日优先权日2005年12月8日发明者K·梅格帕拉申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司