控释凝胶的制作方法

专利名称：控释凝胶的制作方法
控释凝胶
本发明涉及用于所需的化合物如药物或美容的凝胶基递送系统领域，
其中，其涉及包含非聚合物、低分子量胶凝剂(gelator)和聚合物的凝胶。所 述凝胶特别适合用于受控递送系统。
长期以来，药物基本由口服(以固体药丸和液体形式)或注射给药的简 单、速效的化合物组成。然而，在过去的三十年中，对于治疗，控制给药 速度和周期(即，定时释放药物)以及靶向身体特定区域的制剂变得日益重 要。同样，对于美容，可能期望活性剂缓慢或持续释放。
当将递送载体与药物或其它活性剂以使活性剂按预定方式从物质中释 放的形式明智地组合时发生受控给药。活性剂的释放可以是长期恒定的， 可以是长期循环的，或可以是由环境或其它外部事件引发的。无论如何， 控制给药的目的是在消除用药不足和用药过量的可能性的同时实现更有效 的治疗。使用控制递送系统的其它优点可包括将药物水平保持在期望范围 内，较少的给药需求，所述药物的优化应用，和提高病人的顺应性。
目前给药中的一个核心问题是达到药物的毒性和疗效间的平衡。通过 限制到特定靶点的递送，可避免在非靶点的可能毒性效果并提高药物效力。 由于这个原因，受控的给药系统己成为药物和物质研究的主要焦点(关于综 述参见Razzacki等，Adv. Drug. Deliver. Rev" 2004, 56， 185-198或Kopecek 等，Eur. J. Pharm. Sci" 2003， 20, 1-161)。
当不能使用传统的口服或注射药物制剂时，对给药提供控制可能是最 重要的因素。其包括具有以下要求的情况水溶性药物的缓释、低溶解度 药物的快速释放、给药到特定位点、使用纳米颗粒系统给药、两种或更多 具有相同制剂的药剂的递送、和基于可溶解或降解和易消除的载体的系统。 例如，由于在到达体内的期望靶前发生(部分)降解，许多药物的效力和疗效 被限制或者降低。理想的给药系统应当是惰性、生物相容、机械性能强、 适于病人、能达到高的药物负载、没有意外释放的危险、易于给药和除去、 且易于制造和杀菌。近来，已证明用于控制(药物)释放系统的低分子量胶凝剂(LMWG)凝胶 的可能性。低分子LMWG的凝胶是可以经简单的化学修饰变成对光、pH 或化学物质敏感的自组装、热致可逆、粘弹性的物质。此外， 一些LMWGs 胶凝水(水胶凝剂)的能力使这些凝胶成为引人注意的用于例如给药应用的 新物质。Friggeri， A,等，(2004， Journal of Controlled Release, 97巻，2期, 241-248页)首先报导了药物从LMWG凝胶释放的研究。其涉及小(模型)药 物分子8-氨基喹啉(AQ)和2-羟基喹啉(HQ)，从非聚合物胶凝剂AUV'-联 苯甲酰基-L-胱氨酸(DBC)凝胶的释放。发现模型药物从LMWG凝胶的完全 释放大约为15分钟(HQ)-1小时(AQ)。此外，HQ的初始释放速度大约比 AQ的初始释放速度快7倍并且后者的初始释放遵循凝胶降解的动力学。这 些结果表明LMWG凝胶作为递送载体用于小药物分子的可能性，并显示所 述系统的释放曲线可通过恰当选择胶凝剂-药物组合而微调。LMWG系统 用于给药装置开发的可能性在随后的研究中由Van Bommel等(Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3(16)， 2917 - 2920)证实，其报导了可用于实现 两步酶介导的药物释放的酶可裂解的低分子量胶凝剂-(模型)药物共轭系 统。将药物掺入凝胶纤维防止了分子的酶解。当施加刺激时(例如通过pH 或温度变化)，这些凝胶纤维分解成可被酶裂解的单个分子，产生药物的两 步释放机理。
因此，LMWG的凝胶可具有快速响应时间，约为几秒，这是不能通过 常规研究的聚合系统(J. C. Tiller, Angew. Chem.， Int. Ed.， 2003,42, 3072-3075) 得到的。此外，释放可通过外部刺激进行控制。
然而，LMWG凝胶在缓释或持续释放系统中的应用至今还受到限制。 由于许多胶凝剂有限的溶解度和/或不良的网络形成能力，缓释LMWG凝 胶的制备受到妨碍。迄今为止，具有适于缓释系统的网络密度的凝胶难以 使用常规方法包括溶剂改变(solvent change)或温度骤冷(temperature quench) 方法进行制造。
因此，本发明的目的是提供与现有LMWG系统相比显示较慢的释放曲 线，优选与胶凝剂_药物组合的选择无关的LMWG系统。特别地，目的是 提供能控释(例如在pH变化或其它类型的外部引发后)的基于LMWG的缓 释凝胶。这些目的通过出人意料地发现将聚合物添加至LMWG凝胶会生成具 有致密网络的凝胶，从而增强整个凝胶结构并减缓初始包封在凝胶中的(、溶 解的)物质的扩散和释放而得以实现。包含聚合物的LMWG凝胶与不存在 聚合物的条件下观察到的相比具有明显更缓慢的释放曲线。例如，在凝胶 中掺入20重量％聚合物的条件下，化合物从凝胶的初始释放从15分钟后约 80%降低到15分钟后30%。对包含酸性胶凝剂与聚合物的组合的凝胶在人 工胃液(pHl,2)中进行评价，发现其特别适于延迟药物在酸性环境中的释放。 不希望受理论所约束，人们相信LMWG和适合的聚合物的组合导致凝胶网 络内的聚合物链的固定或缠结，因此提供了更致密的凝胶结构，其中扩散 变得受限。
因此，本发明提供包含至少一种非聚合物胶凝剂和至少一种聚合物的 凝胶。如下面实施例中所示，发现包封在凝胶中的化合物的释放速度与凝 胶中存在的聚合物的量成反比。凝胶的总聚合物含量优选大于5重量百分 比(重量％)以确保足够致密的凝胶网络。在一个实施方案中，凝胶包含至少 6重量％，如7、 8或9重量％的聚合物。优选地，凝胶包含至少10重量％ 的聚合物，如12或15重量％，更优选至少20重量％。使用甚至更高的聚 合物含量，例如25、 30、 35、 40、 50、 55重量％的聚合物，得到了具有非 常好的释放曲线的凝胶。本发明的凝胶的聚合物含量没有绝对最大值。通 常，所用的具体聚合物的溶解度将决定有多少可掺入凝胶中。在一个实施 方案中，所述凝胶中聚合物的总浓度为6-70重量％，优选为7-60重量％， 更优选为10-50重量％。
多种类型的聚合物可用于制备本发明的控释LMWG凝胶。此外，可使 用两种或更多不同聚合物的组合。聚合物的分子量优选为至少500道尔顿， 优选为至少1千道尔顿(kDa)，更优选为至少1.5 kDa，最优选为至少3 kDa。 不希望受理论所约束，人们相信聚合物的分子量越高，聚合物链中发生的 相互作用越强并且受溶剂影响越小。这导致被包封的化合物释放降低。聚 合物可以是接枝、支链或线型聚合物。在优选实施方案中，凝胶包含线型 聚合物或线型聚合物和支链聚合物的组合。在一个方面，聚合物是非胶凝 型聚合物。
在一个方面，例如如果凝胶将于体内施用，则聚合物优选是生物相容的聚合物。它可以是可生物降解的或非生物降解的。
在一个实施方案中，缓释LMWG凝胶包含至少一种可生物降解的聚合 物，所述聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(丙 交酯-共-乙交酯)、聚酯酰胺、星形支化聚合物、聚磷酸酯、白蛋白、纤维 蛋白、纤维蛋白原组合、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚碳酸酯、聚羟基 丁酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚缩醛、聚縮酮、聚 原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨 基酸)、壳多糖、壳聚糖、聚原酸酯、明胶、胶原蛋白、聚乙二醇、聚氧乙 烯、聚氧丙烯、聚醚、p-环糊精、多糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、聚 乙烯醇、聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物、及其共聚物、三聚物及其组合和混 合物。
或者，或此外，本发明的凝胶包含至少一种非生物降解的聚合物，所 述聚合物基本上选自乙基纤维素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、吡咯烷酮、 聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、 甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素和它们的衍生物、虫胶、甲 基丙烯酸基聚合物、它们的共聚物、组合及其混合物。
聚合物可以是水溶的，但不必须是水溶的。水溶性聚合物(WSP)表示不 同的和多种化学品。几乎每个工业部门在其运行的某些阶段中使用WSP。 令人遗憾的是，这妨碍了统一、 一致的命名。事实上，被一个工业部门认 为是水溶性聚合物的物质可能被不同的部门认为不是水溶性聚合物。WSP 可通过来源、化学结构、和应用进行分类。它们来源于天然来源(树胶、蛋 白质、纤维素、淀粉等)、完全合成的来源(聚乙烯基、聚丙烯酸酯、聚亚胺、 石油磺酸酯等)、和通过将天然物质修饰来制备具有更合乎要求的性质的形 式而形成的半合成来源。根据本发明，满足下列条件的物质将被视为是水 溶性聚合物1)在聚合物链中包含至少10个单体单元；2)在通常遇见的 工业条件下形成水溶液；和3)由特定消费市场部门对于给定应用认定为是 水溶性聚合物或作为水溶性聚合物销售。
在一个方面，凝胶包含至少一种MW为至少500的聚合物，所述聚合 物选自聚乙二醇(PEG)系列(包括PEG 600、 PEG 1000、 PEG 1500、 PEG 15440、 PEG 4000、 PEG 6000、 PEG卯OO、 PEG 10,000)、 PEG嵌段共聚物(例如PEG-聚氧丙烯嵌段共聚物；？56-/聚(丙二醇)三嵌段共聚物 (PEG-PPG-PEG))。发现低分子量PEG，例如PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、 PEG80、 PEGIOO、 PEG115、 PEG200、 PEG 300、 PEG400较不适合于显示 对化合物控释的凝胶的制备。因此，本发明的控释凝胶与包括LMWG和低 MW PEG (PEG400)的Hanabusa等(Chem. Mater. 1999, 77， 649-655)公开的凝 胶型聚合物固体电解质截然不同。
在另一个实施方案中，所述聚合物选自葡聚糖系列。葡聚糖是侧链l-3 连接到葡聚糖生物聚合物的骨架单元的a-D-l，6-葡萄糖连接的葡聚糖。支化 度为约5%。支链主要为l-2个葡萄糖单元的长度。葡聚糖的分子量通常在 1，000-2,000,000道尔顿之间变化，当实践本发明时其全部是可用的。例如使 用葡聚糖10,200或葡聚糖173,000得到了良好的结果。
在另一个实施方案中，所述至少一种聚合物是甲基纤维素(MC)或其衍 生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、部分水 解的聚乙烯醇(PVA)、黄原胶、支链淀粉或支链淀粉衍生物。支链淀粉是由 a-l,4和a-l,6糖苷键组成的水溶性中性线型多糖。支链淀粉作为水溶性胞 外多糖通过某些多形性真菌出芽短梗霉菌(乂"^o^s/力wm pMZ/M/ara)的菌株 制备。由于其水溶性，支链淀粉不能在水溶液中自缔合(sdf-associate)。因 此，大多数疏水化的支链淀粉衍生物已用作给药载体。这些疏水化的支链 淀粉分子在水中自聚集时可形成相对单分散性和胶态稳定的纳米颗粒 (20-30 nm)。
本文中所用的术语"非聚合物胶凝剂"指能胶凝或稠化溶液的低分子 量胶凝剂、增稠剂或其它类型的胶凝物质(gelling agent)。其中任一个在此 均称为"LMWG"。本发明的非聚合物胶凝剂或增稠剂优选分子量小于约 5000 g/mo1，更具体而言，分子量为约100-2000 g/mol。 LMWG在本领域是 公知的。非常适合的是如D. Robb编辑的"Specialist Surfactants" 1997, 209-263页，第8章(P. Terech)中所述的有机胶凝剂。特别是包含特别是 至少8个碳原子并优选至少12个碳原子的具有直链或支链脂肪族碳链的羟 基化的脂肪羧酸，例如12-羟基硬脂酸或12-羟基油酸以及它们与碱金属或 碱土金属的盐；羧酸的酰胺，特别是三羧酸的酰胺，例如由环己烷三羧酸 和月桂胺反应生成的环己垸三羧酸酰胺；脲基衍生物例如1，2-双(脲基-)苯和反式-1,2双(脲基)环己垸的衍生物，特别是R.M. Kellogg， B丄.Feringa等在 ChemEur. J. 1999.5.No. 3的论文中描述的那些衍生物；缬氨酸的酯或酰胺， 特别是描述于"Specialist Surfactants"(如上)中的那些；N-酰基氨基酸及其 衍生物，特别是N-酰基氨基酸的酰胺，例如由N-酰基氨基酸与包含1-22 个碳原子的胺反应生成的二酰胺，例如描述于WO 93/23008中的那些，特 别是N-酰基谷氨酸的酰胺，其中酰基表示C8-C22烷基链；具有l-22个碳 原子，优选6-18个碳原子的二酰胺，烃链任选地被酯、脲、氟基取代(参见 法国申请第009317号)；类固醇的胺或酰胺，特别是去氧胆酸、胆酸、原胆 酸、石胆酸的胺或酰胺及其盐，例如0-17,17-二丙基-173-氮杂-5-高雄烷-3^ 醇17a-氧基或D-17，17-二丙基-17a-氮杂-5-高雄烷-3!3-醇；具有多个芳香环 的化合物，特别是包含至少两个具有8-30个碳原子的烷基链的蒽衍生物， 例如2,3-双-正癸氧基蒽(2，3-bis-n-decycloxyanthracene)、 2,3-双-正癸氧基蒽 醌(2,3-bis-n-decycloxyanthraquinon)，或包含类固醇基团的蒽衍生物例如 4-(2-蒽氧基)丁酸胆甾醇酯或蒽醌-2-羧酸胆甾醇酯及它们的衍生物；偶氮苯 类固醇例如描述于"Specialist Surfactants"书中的那些；有机金属化合物例 如单核铜-P-二酮盐(被双(3，4壬氧基苯甲酰)甲烷八取代的铜络合物)，双核 铜四羧酸盐或Zn(II)与三取代对羧基苯基卟啉的复合物；包含至少两个直链 或支链烷基链的以盐形式存在的表面活性剂，特别是包含两个具有8-30个 碳原子的垸基链的碱金属或铝的烷基磷酸盐，例如双十六烷基磷酸(C16)的 铝盐或二(2-乙基己基)磺基琥珀酸及其碱金属盐(Na);亚苄基山梨醇或糖醇 及衍生物例如1，3: 2，4-二-邻亚苄基-D-山梨醇，及其混合物。在一个实施方 案中，LMWG选自有机胶凝剂，包括羟基化的脂肪羧酸、羧酸的酰胺例如 N,N，二苯甲酰基-L-胱氨酸、脲基衍生物、N-酰基氨基酸及衍生物、类固醇 的胺或酰胺和山梨醇的胺或酰胺。关于LMW水凝胶胶凝剂的近期综述参 见L. A. Estroff和A. D. Hamilton, Chem. Rev" 2004, 104， 1201-1217。
如下面的实施例所示，使用控释LMWG凝胶获得了良好的结果，所述 凝胶包含至少一种分子量至少为500道尔顿的聚合物与分子量小于约5000 g/mol的LMWG的组合。
可以改变用于本发明的控释凝胶中的非聚合物胶凝剂的量。这取决于 胶凝剂和/或所用聚合物的类型，还取决于期望的释放曲线。 一般而言，凝胶中胶凝剂的总浓度在约0.01-20重量％、优选在约0.03-10重量％、更优选 在约0.5-7重量％的范围内。
对于制备本发明的缓释凝胶，己使用下式表示的胶凝剂达到良好的结
果
<formula>formula see original document page 13</formula>(I)，
其中
A表示环烷基、杂环烷基、芳香或杂芳香部分；X,、 X2和X3分别独立 地选自-N(H)-、 -C(O)-、 -O(CO)-、 -OC(S)國、-C(S)-、 —NHC(S)隱和-NH-C(O)國部 分；
Am,、 Am2、和Am3分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或是
多个氨基酸或其衍生物的部分；
如果相应的X(X,对应Y。 X2对应Y2、且X3对应Y3)为"C(0)-或 -NH-C(O)-并且n=l，则Y,、Y2、和Y3分别优选地独立地选自-OR、-N(OH)R、 和-NR2，如果相应的X(X!对应Y!、 X2对应Y2、且X3对应Y3)为-NH-并且 n=l或2，则Y2、和Y3分别独立地选自-C(O)R、 -C(0)-NR2、 -C(O)-OR、 —C(S)R、 ~C(S)-NR2、 —C(S)-OR和R。
R各自独立地为H，或取代的或未取代的、支链、环状或直链烷基、烯 基或炔基。R基团优选具有1-40个碳原子并可包含(即可被其取代)芳香部 分、酯部分和/或醚部分和/或一个或多个其它杂原子，所述杂原子优选选自 O、 N、 P、 S禾卩B。
优选地，X!、 X2和X3各自独立地选自-NH-、 -C(O)-、和-NH-C(O)-部
分；
Am" Am2、和Am3各自独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或基 于多个(例如多至12个、多至6个或多至3个)氨基酸或其衍生物的部分。 本文中使用的术语"氨基酸衍生物"指具有天然存在的氨基酸的主要结构特征——四面体及手性的(即四个官能团各不相同)中心手性碳(称作"a-碳") 及氨基和羧酸基团——的非天然存在的化合物。在pH 7.0下，它们带两种(相 反的)电荷。称作氨基酸"侧链"的官能团和/或氨基或羧基可以被修饰，例 如被BOC或任何其它保护部分保护、甲基化、苯甲酰化。示例性的氨基酸 衍生物包括Lys(BOC)、 Ser(节基)、Asp(OMe)、 Glu(OMe)。
在A为(杂)环烷基的情况下，全部所示取代基(各X-Am-Y基团)优选位 于(杂)环烷基核的平伏位置。在优选实施方案中，A为环烷基，更优选为环 己基。例如，在1、 3和5位分别被X,Aim(Y,)n、 X2Am2(Y2)n、和X3Am3(Y3)n 取代的环己基核。
如上所示，R基可被芳香部分取代。术语"芳香"定义为包含一组在 —个或多个环内排列的共价结合的原子的基团，所述基团包含离域的共轭兀 系统，其中离域电子的数目是偶数，但不是4的倍数。芳基可表示为包含 单双键交替的排列。芳环系统可包含5-30个，优选5-18个原子。环系统可 仅包含碳原子。或者， 一个或多个碳原子可被杂原子取代。在此情况下， 芳基可被称为杂芳基。所述一个或多个杂原子可以是相同或不同的。环中 可存在的优选杂原子是氧、硫和氮。
芳基的实例为苯基、萘基、蒽基、芘、呋喃、吡啶、吡嗪、吡咯、咪 唑、喹啉、和噻吩。
本发明的其他具体实施方案涉及缓释凝胶，所述缓释凝胶包含不对称 的三取代环状增稠剂或胶凝剂，其中A被一个或两个X-Am-Yn基团取代， 并且其中剩余的一个或两个取代基是-X-Z基，其中
X分别独立地选自-N(H)-、 C(O)、 O(CO)-、 -OC(S)-、 -C(S)-、 —NHC(S)-和-NH-C(O)部分；
Am分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或为基于多个氨基酸 或其衍生物的部分；
Y分别独立地选自OR、 -N(OH)R、 -NR2、 ~C(0)R、 C(0)-NR2、 C(O)OR、 -C(S)R、 C(S)-NR2、 C(S)-OR和R并且n=l或2。如果相应的X是"C(O)-或-NH-C(O)-并且n=l，则Y分别优选地独立地选自-OR、-N(OH)R、和-NR2， 如果相应的X是-NH-并且n=l或2，则Y分别优选地独立地选自-C(O)R、 -C(0)-NR2、 ~C(0)-OR、 —C(S)R、 —C(S)-NR2、 ~C(S)-OR和R。R分别独立地为H，或取代的或未取代的、支链、环状或直链垸基、烯 基或炔基。R基团优选具有1-40个碳原子并可以包含(即被其取代)芳香部 分、酯部分和/或醚部分和/或一个或多个其它杂原子，所述杂原子优选选自 O、 N、 P、 S禾卩B。
Z分别独立地选自OH、 COOH、 C(O)NHR、 NHC(O)R和NHR，其中 R分别独立地如上所定义。
所述不对称的三取代胶凝剂可以由下列式之一表示，其中A表示增稠 剂或胶凝剂的环(核)，并且X、 Y、 Z分别Am可表示相同或不同的X、 Y、 Z相应的Am。
(丫V
、Am
\八'
X
(II),
(丫v
、Am
(Y)n
X
A'
X
X
Am
(III)
对于A、 X、 Am和Y部分，可适用如式I所述的相同的定义和优选实 施方案。
式I、 II或III的化合物和所述化合物的优选实例的制备可由属于申请 人的国际申请WO2003/097587、 WO2004/103347和WO2005/047231获矢口， 其内容在此引入作为参考。WO2004/103347公开了多种类型的非聚合物胶 凝剂在形成在水中溶解性较差的所需的化合物例如疏水药物的纳米颗粒中 的应用。其没有公开或暗示LMWG和非胶凝聚合物的组合在缓释凝胶的制备中的应用。
用于本发明的缓释凝胶的特别关注的是对pH敏感的胶凝剂，它能使所 需的化合物从本发明的缓释凝胶中通过pH控释。在胃肠道发生pH的显著 变化，pH值的变化范围从胃中的约1、近端小肠中的6.6到远端小肠中的 约7.5的峰值(Evans等，1988, Gut， 29:1035)。胃和小肠间的pH差异过去已 被利用通过对pH敏感的聚合物包衣的方式来将药物口服递送到肠道。药物 到超过胃的位置的递送对于被胃的酸性条件或胃中的酶破坏的药物，或在 胃中通过局部活性起副作用的药物来说是特别期望的。胃的低pH和胃中酶 的存在导致其中药物具有肠溶衣的各种类型的口服药物剂型的开发。本发 明目前提供用于递送化合物例如对酸敏感的药物的基于凝胶的基质，所述 基质包含对pH敏感的非聚合胶凝剂与至少一种聚合物的组合。所述凝胶基 质在酸性环境中基本上保持完好无损，但在pH〉6时溶解。聚合物的存在显 著降低了化合物在通过胃的过程中的扩散，但当pH变化时凝胶在肠内迅速 降解。从而，在通过胃的过程中几乎没有或没有释放，但制剂一旦通过胃 后就快速释放。因此，本发明可由pH引发的控释凝胶特别适于在通过胃的 过程中降解的药物的口服制剂。这些基于LMWG的凝胶与现有聚合物凝胶 相比的优点包括在不需要洗掉引发剂或催化剂的条件下原位(超分子)聚合。 此外，在适合的pH引发后，凝胶迅速崩解成低分子量成分。
对pH敏感的LMWG在本领域是已知的，参见例如属于申请人的 WO2003/084508。在优选实施方案中，cHex(AmNleOH)3 、 cHex(AmPheAm GluOH)3 、或cHex(AmMetOH)3被用作酸性胶凝剂(参见图1)。 WO2003/097587提供了关于上述化合物合成的教导。由Makarevi6等描述 的Ox(Leu)2(Chem. Eur. J. 2001, 7, 15, 3328 - 3341)也可用作酸性胶凝剂。
根据本发明，胶凝剂和聚合物的多种组合可用于缓释凝胶的制备。优 选在理化性质方面如亲水性、酸性和/或电荷相容的至少一种胶凝剂和至少 一种聚合物。这将使凝胶网络和聚合物之间能够相互作用，所述相互作用 可有助于致密的凝胶结构。例如，优选将亲水性胶凝剂与亲水性聚合物组 合。反之亦然，疏水性聚合物大多与疏水性胶凝剂相容。同样，胶凝剂和 聚合物之间的电荷应当优选为相匹配的，即不相斥。在一个实施方案中， 将对pH敏感的胶凝剂和对pH敏感的聚合物组合，以提供可由pH诱导的缓释凝胶。在另一个实施方案中，将对pH敏感的胶凝剂和对pH不敏感的 聚合物相组合，以提供pH可诱导的缓释凝胶。
在 一 个实施方案中，凝胶包含4重量％的胶凝剂 cHex(AmPheAmGluOH)3和30重量％的聚合物PEG4000。在另一个实施方 案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和50重 量％的PEG4000。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的 cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和49重量。/。的聚乙烯吡咯烷酮(PVP; MW 29 kDa)。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的 cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和25重量。/。的葡聚糖(MW 10.2 kDa)。 在另一个实施方案中，凝胶包含0.5 重量％的 cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和15重量。/。的聚(乙二醇)-號y^-聚(丙 二醇)-;^^-聚(乙二醇)(MW 8.4 kD、 80重量％ PEG) (MW 10.2 kDa)。
在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmMetOH)3和25 重量％的PEG4000。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的 cHex(AmMetOH)3和25重量。/。的PVP。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5 重量％的cHex(AmMetOH)3和25重量n/。的葡聚糖(MW 10.2 kDa)。在另一个 实施方案中，凝胶包含0.5重量°/。的cHex(AmMetOH)3和15重量％的聚合 物聚(乙二醇)-莰虔-聚(丙二醇)-欽皮-聚(乙二醇)(MW 8.4 kD、80重量％ PEG) (MW 10.2 kD)。
如上所示，本发明的缓释或控释凝胶特别适合于将化合物递送到靶位。 提供了本发明的凝胶，还包含至少一种所需的化合物。所需的化合物可以 是生物活性分子。优选为药学(药物)或美容化合物。凝胶可包含掺入凝胶后 有助于期望的分子靶向特异性、降低全身药物毒性、改进治疗吸收率、禾口/ 或对药物提供抗生化降解的保护的任何类型的分子。所需化合物例如选自 肽、肽药物、蛋白质、蛋白质药物、治疗抗体、脱敏剂、抗原、维生素、 疫苗、抗感染药、抗生素、抗微生物药、抗肿瘤药、抗癌药、抗变态反应 药、甾体抗炎剂、镇痛药、解充血药、縮瞳药、抗胆碱能药、拟交感神经 药、镇静剂、安眠药、抗精神病药、抗抑郁药(psychic energizer)、安定药 (tranquilizer^雄性类固醇、雌激素、促孕剂、体液因子(humoral agent)、前 列腺素、止痛药、抗痉挛剂、抗疟药、抗组胺剂、作用于心脏的药物(cardioactive agent)、非甾体抗炎剂、抗帕金森剂、抗高血压药、p-肾上腺素 能阻滞剂、营养剂、抗病毒药、核酸(遗传物质、寡聚核苷酸)、放射性同位 素、或这些类化合物的组合或其它形式例如不带电荷的分子、分子复合物、 盐、醚、酯、酰胺、和给药到体内后被生物学活化的生物活性剂的其它经 化学修饰的形式、抗衰老剂、抗氧化剂和皮肤增白剂。在一个实施方案中， 所需的化合物是蛋白质(proteinacous)物质。图2说明了氨基酸的缓释，图4 说明了蛋白质(细胞色素C)的缓释。
本发明的另一方面涉及用于制备本发明凝胶的方法。可使用用于凝胶 制备的常规方法，包括溶剂改变或温度骤冷。在一个实施方案中，所述方 法包括提供含量大于5重量％的至少一种聚合物以及任选的所需的化合物 在溶剂中的溶液；以及使用至少一种非聚合物胶凝剂诱导所述溶液的增稠 或胶凝，以制备增稠的溶液或凝胶。溶剂可以是含水溶剂或不含水的溶剂。 在另一个实施方案中，所述方法包括提供一种非聚合物胶凝剂在溶剂中的 溶液的步骤；以及通过将溶液与非溶剂混合诱导胶凝或增稠，其中所述至 少一种聚合物和/或所需的化合物可存在于所述溶剂和/或所述非溶剂中。然 而，也可使用其它方法，例如其中首先制备凝胶并随后掺入所需的化合物。 下面的实验部分提供了如何合适地制备本发明凝胶的实施例。
由此得到的半固体凝胶本身可用在受控递送系统中。或者，可以将凝 胶干燥而形成凝胶的固体和/或颗粒形式。发现处于干燥形式的本发明凝胶 也适于控释系统。可通过本领域中已知的多种方法完成凝胶的千燥以获得 颗粒状凝胶，所述方法包括溶剂蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥或通过离心法。 优选冷冻干燥。可将干凝胶组合物掺入常规药物制剂如片剂、胶囊剂或丸 剂中。
在另外的实施方案中，本发明提供了包含本发明凝胶的用于控释、获 取(access)或递送所需化合物的系统。与现有的LMWG凝胶相比，本发明的 系统包含具有增加的机械强度的凝胶(参见实施例1-6)。包封的化合物从凝 胶的释放通过引发例如通过化学或物理引发来控制。优选地，释放通过pH、 电磁辐射、温度、电、(金属)离子的存在、氧化或还原物质的存在、酶反应、 和/或超声处理进行控制。凝胶可由pH引发的胶凝剂的适合的实例可见于 申请人:的WO2003/097587和WO2005/047231 。 Van Bommel等(0rganic &Biomolecular Chemistry, 2005， 3(16)， 2917-2920)描述了由酶反应控制的释放 系统。通过电磁辐射(光)转换凝胶的实例由De Jong等(Science， 2004， 304(5668), 278-281)描述。所述系统例如是给药系统，如pH控制的给药系 统。
具体地，本发明提供了生物黏附的递送系统。术语"生物黏附的"指 可结合到生物基质例如粘膜的物质，例如本发明的缓释凝胶。生物黏附的 给药装置对粘膜的粘附使吸收位置的药物浓度梯度增加，并因此改善生物 利用度。粘膜靶位置包括眼睛、口腔、鼻腔、胃肠道(GItmct)和阴道。生物 黏附的剂型尤其适于靶向粘膜表面的局部病变，以降低所需的总剂量并使 由药物的全身给药引起的副作用最小化。生物黏附的制剂通常使用聚合物 作为黏附成分。可用于制备本发明的生物黏附的缓释凝胶的生物黏附的聚 合物包括交联聚丙烯酸和聚(氧乙烯)。所述凝胶可用在用于将所需的化合物 递送到眼睛、胃肠道、口腔和其它所需的粘膜位置的生物黏附的递送系统 中。在具体的实施方案中，本发明提供了粘附于粘膜表面的基于LMWG凝 胶的生物黏附的系统，并提供疫苗例如在鼻腔或口腔中的缓释。因此，本 发明还提供包含本发明凝胶或(生物黏附的)递送系统的药物组合物。当然， 所述组合物可以是预防或治疗组合物。在具体方面，提供了美容组合物， 所述美容组合物例如用于抗衰老化合物、皮肤增白剂、和/或抗氧化剂的递 送。
本发明还提供了治疗的方法，包括向需要给药的对象方式给药本发明 药物组合物，所述药物组合物包含其中包封了至少一种治疗活性物质的缓 释凝胶。在一个实施方案中，其为止痛的方法，所述方法包括将包含包封 在本发明凝胶中的镇痛剂的组合物给药。所述凝胶例如包含酸性胶凝剂， 所述胶凝剂在经过胃的过程中对镇痛剂进行保护，而一旦pH高至足以溶解 凝胶网络则迅速释放药物。


图l:非聚合物胶凝剂结构。
图2:色氨酸从0.5 mL包含5 mg/mL色氨酸的凝胶释放到2 mL SGF (pH 1.2)中。图3:维生素B12从包含PEG4000的水凝胶的释放 图4:细胞色素C从多种水凝胶的释放
实施例
实施例1
将500 |oL水(A)或500 |iL 50重量/体积Q/。的聚乙二醇(PEG4000; MW 4 kD)水溶液(B)或500 的49重量/体积。/。的聚乙烯吡咯垸酮(MW 29 kD)水 溶液(C)添加到2.5 mg (2.7xl(T3 mmol) cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3 (图l)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的 凝胶的牢固性(fmnness)通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。对于 凝胶(A)、 (B)和(C)，破坏时间分别为4秒、>30秒、>30秒。
实施例2
将500 nL水(A)或500 25重量/体积。/。的葡聚糖(MW 10.2 kD)水溶液 (B)或500 nL的50重量/体积。/。的葡聚糖(MW 10.2 kD)水溶液(C)添加到2.5 mg (3.8xlO國3 mmol) cHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2 (图l)中。将
样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固 性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为8秒(A)、 >30 秒(B)、 〉30秒(C)。
实施例3
将500 jaL水(A)或500 jiL30重量/体积％的聚(乙二醇)-嫁虔-聚(丙二醇)-嫁^^-聚(乙二醇)(MW 8.4 kD、 80重量％ PEG)水溶液(B)或500 49重量/ 体积。/。的聚乙烯吡咯烷酮(MW 29 kD)水溶液(C)添加到2.5 mg (3.9xl(T3 mmol) cHexAm(PheAmCH2CH2Ph)(CH2CH2OCH2CH2OH)2 (图l)中。将样品 加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性通 过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为4秒(A)、〉 30秒(B)、 "O秒(C)。实施例4
将500 |_iL水(A)或500 |iL 2.5重量/体积％的壳聚糖(中等MW， Aldrich， 产品号448877)水溶液(B)或500 6重量/体积％的壳聚糖(中等MW)水溶 液(C)添加到2.5 mg (4.5 xl(T3 mmol) cHex(AmNleOH)3 (图l)中。将样品加热 直至胶凝剂达到完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性通 过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为13秒(A)、 1秒(B)、 "O秒(C)。
实施例5
将500 pL水(A)或500 49重量/体积°/。的聚乙烯吡咯垸酮(MW 29 kD) 水溶液(B)添加到2.5 mg (3.0 xl(T3 mmol) cHexAmNleOCH2CH2OCH2CH2 OH (图l)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生 成的凝胶的牢固性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间 为4秒(A)、 > 30秒(B)。
实施例6
将500 ^tL水(A)或500 pUO重量/体积％的聚(乙二醇)-统虔-聚(丙二醇)-欽^^-聚(乙二醇)(MW 8.4 kD、 80重量％ PEG)水溶液(B)或500 |iL 49重量/ 体积。/。的聚乙烯吡咯烷酮(MW29 kD)水溶液(C)添加到5 mg (1.6 xl0'2 mmol) 的Ox(AmLeu)2(图l)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却。(A) 的组合物生成澄清溶液，样品(B)和(C)形成凝胶。凝胶的牢固性通过尝试用 最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为〉30秒(B)、 〉30秒(C)。
实施例7
将40.4 mg (39 xl(T3 mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、4.9 mg (24 xl(T3 mmol)的色氨酸、100 mg的PEG4000、和900 |iL的水(A)，或39.9 mg (38 xl(T3 mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、 5.1 mg (25 xl(T3腿ol)的色氨酸、200 mg 的PEG4000、和800 的水(B)，或39.9 mg (38 xl(T3 mmol)的cHex(AmPhe AmGluOH)3、 5.0 mg (24 xl(T3 mmol)的色氨酸、300 mg的PEG4000、禾Q 700 |iL的7JC(C)，或50.0 mg (48 xl(T3 mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、 4.9 mg(24 xl(T3 mmol)的色氨酸、300 mg的PEG4000、和700 |iL的水(D)，或61.4 mg (59 xlO-3 mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、 5.0 mg (24 x10-3 mmol)的色 氨酸、300 mg的PEG4000、和700 的水(E)加热直至胶凝剂和色氨酸均 完全溶解，然后冷却并因此胶凝。
实施例8
将164 mg (157 xl(T3 mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3溶解在820 pL 1 NNaOH水溶液中。将200 jiL此储备溶液添加到包含1.1 mg维生素B12 (8.1 xl(T4 mmol)、 600 |aL水、和200 ^iL 1 NHC1水溶液(A)，或包含1.1 mg维生 素B12 (8.1 xl(T4腿ol)、 200 mg PEG4000、 400 pL水、和200 ^iL 1 N HC1 水溶液(B)，或包含5.0mg维生素B12(3.6xl(T3mmo1)、 600 |aL水、和200
1 N HC1水溶液(C)，或5.1 mg维生素B12 (3.8 xl(T3 mmol)、 200 mg PEG4000、 400 jiL水、和200 |nL 1 N HC1水溶液(D)的涡旋的溶液中。涡漩 一停止就发生胶凝。
实施例9
将500 pL量的1重量％的染料Evan's蓝水溶液小心地放置到2.5 mg (2.7 xl(T3 mmol)的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3 (图l)在500 pL的 水中(A)，或500 pL的50重量/体积。/。聚乙二醇(MW4kD)水溶液(B)中，或 500 的49重量/体积％聚乙烯吡咯烷酮(MW29kD)水溶液(C)中，或500 jiL的25重量/体积。/。葡聚糖(MW 10.2 kD)水溶液(D)中，或500 的15重 量/体积％聚(乙二醇)-薪虔-聚(丙二醇)-欽虔-聚(乙二醇)(MW 8.4 kD、 80重 量％ PEG)的水溶液(E)中的凝胶的顶部。所有凝胶通过加热直至发生完全溶 解并随后冷却进行制备。蓝色在5h(A)、 24h(B)、 48h(C)、 19h(D)、 24 h (E)内扩散至遍及整个凝胶。
实施例10
将500 |iL量的1重量。/。的染料Evan's蓝水溶液小心地放置到5.0 mg (8.2 xlO-3 mmol)的cHex(AmMetOH)3 (图l)在500 的水中(A)，或500 pL 的25重量/体积。/。聚乙二醇(MW 4 kD)水溶液中(B)，或500 !iL的25重量/体积。/。聚乙烯吡咯烷酮(MW 29 kD)水溶液中(C)，或500 pL的25重量/体积 。/。葡聚糖(MW 10.2 kD)水溶液中(D)，或500 |iL的15重量/体积°/。聚(乙二醇)-欽虔-聚(丙二醇)-薪皮-聚(乙二醇)(MW 8,4 kD、 80重量％ PEG)水溶液中(E) 的凝胶的顶部。所有凝胶通过加热直至发生完全溶解并随后冷却进行制备。 蓝色在4h(A)、 24h(B)、 24h(C)、 24h(D)、 24 h (E)内扩散至遍及整个凝 胶。
实施例11:色氨酸从LMWG-PEG水凝胶的释放
根据实施例8制备包含5 mg/mL色氨酸和不同量非聚合物酸性胶凝剂 cHex(AmPheAmGluOH)3和聚合物PEG4000的水凝胶。使用UV监视色氨 酸从凝胶到模拟胃液(SGF; pH 1.2)的释放(图2)。发现在包含至少 20%PEG4000的凝胶中色氨酸释放的初始速度低得多。将cHex(AmPheAm GluOH)3浓度从4提高到6重量/体积％没有改善释放的延迟。在SIF (pH 6.8) 中培育10分钟后，回收所有剩余的色氨酸。此试验证明将聚合物掺入 LMWG凝胶中可以显著延迟包封的低分子量化合物从凝胶中的释放。
实施例12:维生素B12从凝胶到模拟胃液的释放
制备包含1或5 mg/mL维生素B12、 40 mg/mL胶凝剂cHex(AmPhe AmGluOH)3和0%或20% PEG4000的水凝胶。使用UV跟踪维生素B12从 凝胶到模拟胃液(SGF; 111.2)的释放(图3)。将聚合物添加到凝胶中明显延 迟了维生素B12的初始释放速度。
实施例13:多种包含细胞色素C的水凝胶的制备
将包含1.25 mg细胞色素C (获自牛心脏)和800 pL磷酸盐缓冲盐水 (PBS; pH7.4)(A),或1.04mg细胞色素C、 160 mg葡聚糖(MW 15 kD)、 和800 ^LPBS (B)，或1.04 mg细胞色素C、 160 mg PEG4000、和800 |iL PBS (C)，或1.04 mg细胞色素C、 160 mg聚(乙二醇)-薪疑-聚(丙二醇)-薪虔-聚(乙 二醇)(MW 8.4 kD、 80重量°/。 PEG)、和800 PBS (D)，或1,04 mg细胞色 素C、 160 mg聚乙烯吡咯垸酮(MW 29 kD)、和800 )iL PBS (E)的溶液迅速 添加到包含10 mg (l.lxl(T5 mol) cHex(AmPheOEtOEtOH)3 (图1)、 133 |iLEtOH、和67^iLH20，保持在50。C的溶液中。添加细胞色素C溶液后立即 发生胶凝。
实施例14:细胞色素C从不同水凝胶的释放
根据实施例13制备包含1.04 mg/mL细胞色素C和不同类型聚合物加 LMWG cHex(AmPheOEtOEtOH)3 (图l)的水凝胶。使用UV跟踪细胞色素C 在摇动孵化器(100rpm、 37。C)中从凝胶到15mLPBS的释放(图4)。在不同 时间点从样品中取出小等分试样(0.5 mL)并用新鲜的PBS代替。将等分试样 过滤，添加DTT，通过在413nm的UV吸收测定细胞色素C浓度。数据证 明了添加聚合物时细胞色素C从凝胶释放的延迟。
权利要求
1. 凝胶，所述凝胶包含至少一种非聚合物胶凝剂和至少一种分子量至少为500Da的聚合物，其中所述凝胶的聚合物含量大于5重量百分比(重量％)，优选为至少10重量％，更优选为至少20重量％。
2. 如权利要求1所述的凝胶，其中所述聚合物的分子量至少为1 kDa， 优选至少为1.5 kDa。
3. 如权利要求1或2所述的凝胶，其中所述聚合物是接枝、支链或线 型聚合物，或其中所述凝胶包含接枝、支链和/或线型聚合物的混合物。
4. 如权利要求1-3之一所述的凝胶，其中所述聚合物是生物相容的和/ 或生物可降解的聚合物。
5. 如上述权利要求之一所述的凝胶，其中所述聚合物选自PEG系列、 葡聚糖系列、甲基纤维素(MC)及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、部分水 解的聚乙烯醇(PVA)、黄原胶和支链淀粉。
6. 如权利要求1-5之一所述的凝胶，其中所述非聚合物胶凝剂是分子 量小于约5000 g/mo1，更具体而言分子量为约100-2000 g/mol的低分子量胶 凝剂(LMWG)。
7. 如权利要求6所述的凝胶，其中所述LMWG选自有机胶凝剂，包 括羟基化的脂肪羧酸、羧酸的酰胺例如N，N'-二苯甲酰基-L-胱氨酸、脲基衍 生物、N-酰基氨基酸和衍生物、类固醇和山梨醇的胺或酰胺。
8. 如权利要求l-7之一所述的凝胶，其中所述胶凝剂是对pH敏感的、 对电磁辐射敏感的、对温度敏感的、对电敏感的、和/或对超声处理敏感的 胶凝剂，和/或对(金属)离子、氧化、还原、和/或酶反应敏感的胶凝剂。
9.如权利要求1-8之一所述的凝胶，其中所述胶凝剂选自由式I所示 的胶凝剂<formula>formula see original document page 3</formula>(Y3)n 式I其中A表示环垸基、杂环烷基、芳香或杂芳香部分；X！ 、 X2和X3分别独立地选自-N(H)-、 -C(O)-、 -O(CO)-、 -OC(S)-、 -C(S)-、 一NHC(S)-和-NH-C(O)-部分；Am,、 Am2、和Am3分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或基 于多个氨基酸或其衍生物的部分；如果相应的X(X,对应X2对应Y2、且X3对应Y3)是-C(O)-或 -NH-C(O)-并且n-l，则Y。Y2、和Y3分别优选地独立地选自-OR、-N(OH)R、 和-NR2，如果相应的X(X,对应Y!、 乂2对应丫2、且X3对应Y3)为-NH-并且 n=l或2，则Y!、 Y2、和Y3分别独立地选自—C(O)R、 -C(0)-NR2、 -C(O)-OR、 -C(S)R、 -C(S)-NR2、 "C(S)-OR和R，其中各R分别独立地为H，或取代的 或未取代的、支链、环状或直链垸基、烯基或炔基，其可能包含芳香、酯 和/或醚部分或一个或多个其它杂原子，并可具有l-40个碳原子；且n是l 或2。
10.如权利要求l-8之一所述的凝胶，其中所述胶凝剂是不对称的三取 代环状胶凝剂，其环被一个或两个XAmYn基团取代，并且其中剩余的一 个或两个取代基是-XZ基团，例如式n或式ni中所示<formula>formula see original document page 4</formula>其中X分别独立地选自-N(H)、 C(O)、 O(CO)、 OC(S)、 C(S)、 -NHC(S)和 -NH-C(O)部分；Am分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或是基于多个氨基酸 或其衍生物的部分；Y分别独立地选自OR、 N(OH)R、 NR2、 -C(O)R、 C(0)-NR2、 C(O)-OR、 -C(S)R、 C(S)-NR2、 C(S)-OR和R，其中R分别独立地如权利要求9所定 义；Z分别独立地选自OH、 COOH、 C(O)NHR、 NHC(O)R和NHR，其中 R分别独立地如权利要求9所定义；且 n=l或2。
11.如权利要求1-10之一所述的凝胶，其中所述凝胶中胶凝剂的总浓 度在0.01-20重量百分比(重量％)、优选在0.03-10重量％、更优选在0.1-7 重量％范围内。
12.如权利要求1-11之一所述的凝胶，其中所述至少一种胶凝剂和所 述至少一种聚合物在亲水性、酸性和/或电荷方面是相容的。
13. 如上述权利要求之一所述的凝胶，其还包含至少一种所需的化合 物，优选为药物或美容化合物。
14. 如权利要求13所述的凝胶，其中所述所需化合物选自肽、蛋白质、 (治疗)抗体、脱敏剂、抗原、维生素、疫苗、抗感染药、抗生素、抗微生物 药、抗肿瘤药、抗癌药、抗变态反应药、甾体抗炎剂、镇痛药、解充血药、 縮瞳药、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、安眠药、抗精神病药、抗 抑郁药、安定药、雄性类固醇、雌激素、促孕剂、体液因子、前列腺素、 止痛药、抗痉挛剂、抗疟药、抗组胺剂、作用于心脏的药物、非甾体抗炎 剂、抗帕金森剂、抗高血压药、卩-肾上腺素能阻滞剂、营养剂、抗病毒药、 核酸(遗传物质、寡聚核苷酸)、放射性同位素、或这些类化合物的组合或其 它形式例如不带电荷的分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺、和给药到 体内后被生物学活化的所需化合物的其它经化学修饰的形式、抗衰老剂、 抗氧化剂和皮肤增白剂。
15. 如权利要求13或14所述的干凝胶。
16. 用于制备如权利要求1-14之一所述的凝胶的方法，所述方法包括 下列步骤-提供含量大于5重量％的至少一种聚合物和任选的所需化合物在溶 剂中的溶液；和-使用至少一种非聚合物胶凝剂诱导所述溶液的增稠或胶凝以制备凝胶。
17. 用于制备如权利要求1-14之一所述的凝胶的方法，所述方法包括 下列步骤-提供至少一种非聚合物胶凝剂在溶剂中的溶液；和 -通过将所述溶液与非溶剂混合诱导胶凝或增稠，其中至少一种聚合物 和/或所需化合物可存在于所述溶剂和/或所述非溶剂中，条件是聚合物的总量大于5重量％。
18. 用于制备如权利要求15所述的干凝胶的方法，所述方法包括根据 权利要求16或17的方法提供凝胶，随后干燥所述凝胶，优选其中所述干 燥包含冷冻干燥、喷雾干燥或溶剂蒸发。
19. 用于受控地递送所需化合物的系统，所述系统包含如权利要求13 或14所述的凝胶或如权利要求15所述的干凝胶。
20. 如权利要求19所述的系统，其中所述递送由引发控制，优选地， 其中所述递送由pH、电磁辐射、温度、电、(金属)离子的存在、氧化或还 原物质的存在、酶反应、和/或超声处理控制。
21. 美容或药物组合物，所述组合物包含如权利要求1-14之一所述的 凝胶、如权利要求15所述的干凝胶或如权利要求19或20所述的受控的递 送系统。
22. 医疗或美容处理的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予如权 利要求21所述的组合物。
全文摘要
本发明涉及用于所需的化合物如药物或美容的凝胶基递送系统领域。提供了包含至少一种非聚合物胶凝剂和至少一种聚合物的凝胶，其中所述凝胶的聚合物含量大于5重量百分比(重量％)，优选为至少10重量％，更优选为至少20重量％。还提供了用于制备所述凝胶的方法和所述凝胶在受控递送系统例如对pH敏感的递送系统中的应用。
文档编号A61K47/18GK101415442SQ200680051611
公开日2009年4月22日 申请日期2006年12月22日 优先权日2005年12月23日
发明者M·R·德容 申请人:应用超微系统股份有限公司