用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法

专利名称：：用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法专利说明用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法发明领域本发明一般地涉及为药物的皮肤输送开发的系统。更具体地，本发明涉及粘性固化制剂，其具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且形成持续的药物输送粘性固化层。
背景技术：
：常规的皮肤药物输送系统通常可以被分为两种形式半固态制剂和皮肤贴剂剂型。半固态制剂有若干不同的形式，包括软膏剂、乳膏、泡沫、糊剂、凝胶或洗剂，并且局部地应用在皮肤上。皮肤(包括经皮)贴剂剂型也存在若干不同的形式，包括基质贴剂结构和储液贴剂结构。在基质贴剂中，活性药物在涂布于背膜(backingfilm)上的粘合剂中混合。掺有药物的粘合剂层通常直接应用于皮肤，并作为使所述贴剂粘附在皮肤上的工具和作为促进药物输送的贮器或载体而发挥作用。相反地，在储液贴剂中，药物通常被掺入由薄袋容纳的溶剂系统中，所述薄袋可以是薄的柔软容器。所述薄袋可以包括用粘合剂涂布的可渗透或半透膜表面，所述粘合剂用于将所述膜粘贴于皮肤。所述膜通常是指速率限制膜(尽管它实际上可能并非在所有情况下在输送过程中都是速率限制性的)并能控制药物从所述薄袋内向皮肤的运输，用于皮肤输送。尽管贴剂和半固态制剂被广泛用于将药物输送入皮肤并输送穿过皮肤，但是他们都具有明显的局限性。例如，许多半固态制剂通常只含有在使用后立刻蒸发的挥发性溶剂(一种或多种)，如水和乙醇。这类溶剂的蒸发能够引起皮肤药物输送的明显降低或甚至是终止，这在多数情况下可能是不期望的。一些传统的半固态制剂可能也含有一些不挥发的液态物质，它们被选出或配制，用于涂敷所述制剂或改进所述制剂的美感，而非以充足的通量输送药物。那些制剂的药物输送可能不是足够的或持续性的。此外，半固态制剂通常被“擦进(rubbedinto)”皮肤中，这并不必然意味着药物制剂实际上被输送进皮肤中。相反，这个措词通常表示非常薄的一层药物制剂被应用于皮肤表面上，但仍在皮肤表面之外。应用于皮肤的传统半固态制剂的这类薄层可能不含有足量的活性药物，以在长时间段内实现持续输送。此外，由于与诸如衣服之类的物体接触，传统半固态制剂经常容易受到无意的去除，这可能对持续输送有害和/或不期望地弄脏衣服。存在于半固态制剂中的药物可能也会被无意地输送给与正在用局部半固态制剂进行治疗的对象接触的人。关于基质贴剂，为了被适当地输送，药物应该在粘合剂中具有足够的溶解度，原因在于仅溶解的药物主要地对皮肤渗透所需的驱动力有贡献。不幸的是，在粘合剂中过低的溶解度在持续期内不产生足够的皮肤渗透驱动力。此外，可用于帮助药物溶解或增强皮肤渗透性的多种成分，如液体溶剂和渗透增强剂，可能不能以发挥作用的足够量掺入多种粘性基质系统中。例如，在功能性水平，这些材料中的大多数可不良地改变粘合剂的耐磨性(wearproperty)。如此，基于粘合剂的基质贴剂中添加剂、增强剂、赋形剂等的选择和容许量可能受到限制。举例来说，对于许多药物，最优的经皮通量可以在药物溶于某种液体溶剂系统时达到，但是在典型基质贴剂中的粘合剂薄层通常不能包含治疗有效的、足够的适宜药物和/或添加剂。而且，所述粘合剂的性质，如粘结性(coherence)和粘性(tackiness)，也能够通过液态溶剂或增强剂的存在而得到显著改变。关于储液贴剂，即使药物与所述贴剂的薄袋携带的特定液体或半固体溶剂系统相容，所述溶剂系统仍必须与渗透或半透膜上涂布的粘合剂层相容；否则所述药物可能受到粘合剂层的不良影响，或者所述药物/溶剂系统可能降低粘合剂层的粘性。除了这些剂型考虑，储库贴剂比基质贴剂体积更大并且通常制造更昂贵。皮肤(包括经皮)贴剂的另一个缺点是它们通常既不可拉伸也不柔软，原因在于背膜(在基质贴剂中)和薄的液袋(在储库贴剂中)通常由聚乙烯或聚酯制成，两者都是相对不可拉伸的材料。如果所述贴剂应用于身体运动中明显拉伸的皮肤区域，如关节，可能发生贴剂和皮肤的分离，并因此对药物的输送有害。此外，存在于皮肤表面的贴剂可在身体运动中阻碍皮肤的扩展并引起不适。出于这些额外的原因，贴剂不是用在身体运动中易于扩展、弯曲和拉伸的皮肤区域的理想剂型。鉴于许多当前皮肤药物输送系统的缺点，理想的是提供系统、制剂和/或方法，其能够i)在长时间段内提供持续的药物输送；ii)不容易因为在应用期间与衣物、其它物体或人接触而引起无意除去；iii)能够应用于拉伸和扩展的皮肤区域而不引起不适或与皮肤接触较差；和/或iv)在应用和使用后能够轻易除去。发明概述尽管成膜技术已经运用在化妆品和药物制备中，通常，这类系统中使用的溶剂在皮肤表面上并不能持续很长时间，因此对于持续释放应用并非最佳的。根据这一点，本发明的发明人认识到挥发性溶剂以及促通量不挥发溶剂(flux-enablingnon-volatilesolvent)在制剂中的使用可以改善或甚至最优化持续的药物输送。因此，有利的是以粘性固化组合物或制剂的形式提供皮肤输送制剂、系统和/或方法，所述粘性固化组合物或制剂具有适合应用于皮肤表面的粘度并且其在皮肤上形成药物输送固化层，所述药物输送固化层可以被轻易除去，如通过剥离或用溶剂清洗。在一个实施方式中，所述粘性固化组合物或制剂一旦固化，可以是粘结性的。根据这一点，用于药物皮肤输送的固化制剂可以含有药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包含具有一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和具有一种或多种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中所述不挥发溶剂系统含有至少一种用于所述药物的促通量不挥发溶剂，以便甚至是在大多数所述挥发性溶剂(一种或多种)蒸发以后，所述药物能在一段时间内以治疗有效量被输送。所述制剂在至少一种挥发性溶剂蒸发之前可具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可以进一步被配置，使得当应用于皮肤表面时，所述制剂在至少一部分挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后形成固化层，但在基本上固化之后仍持续输送药物。在一些实施方式中，所述固化层可以是粘结性的，以便其可从皮肤上剥离，或者是用溶剂可以从皮肤上洗去的。如本文所述，尽管可以使用许多其它药物类型，但在一个具体实施方式中，所述药物可以是性激素，而在另一个具体实施方式中，所述药物可以是抗疣(anti-wart)药物。所述凝固剂通常是在无塑化剂(plasticizingagent)(增塑剂(plasticizer))下形成刚性固体的聚合物。因此，所述不挥发溶剂系统必须是所述凝固剂的增塑剂。在一个可选的实施方式中，将药物皮肤输送至皮肤、皮肤内或穿过皮肤的方法可以包括在对象的皮肤表面施用制剂，其中所述制剂包括药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体含有包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和包括一种或多种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中所述不挥发溶剂系统对于所述药物是促通量的。在该实施方式中，所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前可以具有适合应用并粘附在皮肤表面的粘度，并且所述制剂可以被应用以便在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发之后皮肤表面形成固化层。额外的步骤包括在持续的时间段内，以治疗有效速率从所述固化层向所述对象皮肤输送药物，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统基本上蒸发后继续被输送。在一些实施方式中，所述固化层可以是软的或可弯曲的、粘结的连续固体，并且可以通过剥离除去。在另一个实施方式中，制备用于皮肤药物输送的制剂的方法可以包括以下步骤选择适合皮肤输送的药物；选择或配制对于所选药物而言是促通量的不挥发溶剂或不挥发溶剂的混合物，选择与所述药物和所述不挥发溶剂相容的凝固剂，选择或配制与所述药物、所述不挥发溶剂和所述凝固剂相容的挥发性溶剂系统；以及把上述全部成分配制成制剂。所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前可以具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且所述制剂可以被应用在所述皮肤表面，在至少一部分所述挥发性溶剂系统蒸发之后在那里形成固化层。在该实施方式中，所述药物在所述挥发性溶剂系统基本上蒸发后仍以治疗有效量继续被输送。而在又一个实施方式中，输送药物的固化层可以含有药物、不挥发溶剂系统和凝固剂。所述不挥发溶剂系统可以包含至少一种促通量不挥发溶剂或对于所述药物而言促通量的不挥发溶剂的混合物。所述固化层可以是软的粘结性固体，其被粘附在身体表面，并且当从这里皮肤输送至少一部分所述药物时，所述固化层至少基本上没有水和比水更具挥发性的溶剂，并且其中所述固化层对于所述药物而言是促通量的。本发明的额外特征和优点将通过以下以举例的方式阐述本发明的特征的详细描述和附图而变得明显。附图简述图1是根据本发明的实施方式从制剂穿过人尸体皮肤经皮输送的双氯酚酸的累积量随时间变化的图示，其中在28小时内表现出稳态输送。图2是根据本发明的实施方式从具有类似组成的制剂穿过人尸体皮肤经皮输送的罗哌卡因的累积量随时间变化的图示，其中在30小时内表现出稳态输送。图3是根据本发明的实施方式从固化的粘性制剂穿过体外生物膜输送的睾酮的累积量随时间变化的图示，其比得上上市产品(AndroGel)。图4是根据本发明的实施方式从两种单独制剂经皮输送的阿昔洛韦(acyclovir)的累积量随时间变化的图示，其比得上上市产品Zovirax乳膏。优选实施方式详述在本发明的具体实施方式被公开和描述之前，应该理解本发明不限于本文公开的具体过程和材料，因为它们在一定程度上可以有所变化。也应该理解，本文所用的术语仅仅是出于描述具体实施方式的目的而使用，并非意欲限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同物限定。在描述和要求保护本发明的过程中，使用了以下术语。单数形式的“一个(一种)(a)”、“一个(一种)(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文中明确另外指出。因此，例如提到“药物(adrug)”包括指代一种或多种这样的组合物。“皮肤”被定义为包含人的皮肤(完整的、患病的、溃疡的或破损的)，手指和脚趾指甲表面，以及通常至少部分暴露于空气中的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛门粘膜、以及鼻和口腔粘膜。术语“药物”是指为了达到治疗效果而应用在皮肤上、皮肤内或透过皮肤的任何生物活性剂。这包括传统上被鉴定为药物的组合物，以及在传统意义上一直不被认为是“药物”，但能为某些病症提供治疗效果的其它生物活性剂，如过氧化物、润湿剂、软化剂等。当一般地提到“药物”时，应该理解，给定药物有不同的形式，并且那些不同的形式被明确包括在内。据此，各种药物形式包括多晶型物、盐、水化物、溶剂化物和共结晶体。对于一些药物，药物的一种物理形式可能具有更好的物理-化学性质，使其更易于接触、进入或穿透皮肤，并且这种特定的形式被定义为有利于皮肤输送的物理形式。例如，通过促通量不挥发溶剂的双氯酚酸钠的稳态通量比通过相同促通量不挥发溶剂的双氯酚酸的稳态通量高得多。因此，期望的是，评价通过不挥发溶剂的药物物理形式的通量，以选择期望的物理形式/不挥发溶剂的组合。短语“皮肤药物输送”或“药物(一种或多种)的皮肤输送”可包括经皮药物输送和局部药物输送，并包括药物(一种或多种)输送到、穿透或进入皮肤。药物的“经皮输送”可以被靶向紧在皮肤之下的皮肤组织、皮肤下的局部组织或器官、体循环和/或中枢神经系统。“局部输送”包括药物输送到皮肤组织，及随后可能发生的吸收进深层组织。术语“通量(flux)”，如分别在文中的“皮肤通量”或“经皮通量”，是指每单位时间每单位面积渗透进入或穿过皮肤的药量。通量的典型单位是微克每平方厘米每小时。测量通量的一个方法是将所述制剂置于人类志愿者的一块已知皮肤区域上并测量在某个时间段内有多少药物可以渗透进入或穿过皮肤。多种方法(体内方法)也可以用于测量。实施例1中描述的方法或其它相似的方法(体外方法)也可以用于测量通量。尽管体外方法采用从尸体获得的人表皮膜或从无毛小鼠新分离的皮肤组织，而非利用人类志愿者测量穿过皮肤的药物通量，本领域普通技术人员一般接受适当设计并在体外进行的测试结果可以用于以合理的可靠性估计或预测体内测试的结果。因此，在本专利申请中提到的“通量”值可以表示体内或体外方法测量的值。关于不挥发溶剂系统(或包含不挥发溶剂系统的固化层)的术语“促通量(flux-enabling)”是指具体选择或配制以能够为特定药物(一种或多种)提供治疗有效通量的不挥发溶剂系统(包括一种或多种不挥发溶剂)。对于局部地或区域性地输送药物，促通量不挥发溶剂系统被定义为这样的不挥发溶剂系统当所述不挥发溶剂系统用所述药物饱和时，在没有任何其它成分的帮助下，不挥发溶剂系统单独能够输送治疗上充足水平的药物穿过、到达或进入对象皮肤。对于全身靶向的药物，促通量不挥发溶剂系统是这样的不挥发溶剂系统当不挥发溶剂系统用所述药物饱和且与对象的皮肤在不大于500cm2的接触面积上完全接触时，其能够在24小时中提供治疗上充足的日剂量。优选地，不挥发溶剂系统的接触面积不大于100cm2。使用这种饱和的药物在溶剂中(drug-in-solvent)的状态的测试可以用于测量不挥发溶剂系统的最大通量产生能力。要确定通量，所述药物溶剂混合物需要在皮肤上保持临床上足够量的时间。实际上，在延长的一段时间内使液体溶剂保持在人类志愿者的皮肤上可能是困难的。因此，确定溶剂系统是否是“促通量的”的一种可选方法是使用实施例1中描述的设备和方法测量通过无毛小鼠皮肤或人尸体皮肤的体外药物渗透。本领域普通技术人员通常使用该方法和类似的方法评价制剂的渗透性和可行性。可选地，不挥发溶剂系统是否是促通量的可以用这样的方法在活的人体对象的皮肤上测试，所述方法在皮肤上维持具有饱和药物的不挥发溶剂系统，而这样的方法对产品来说可能是不实际的。例如，具有饱和药物的不挥发溶剂系统可以被吸收进吸收性织物材料，所述材料随后被应用于皮肤并用保护膜覆盖。这样的系统作为药品是不实用的，但是适合测试不挥发溶剂系统是否具有提供充足的药物通量的内在能力，或其是否促通量。也注意到，一旦所述制剂形成固化层，在部分不挥发溶剂仍保留在固化层中时，甚至在挥发性溶剂(包括水)已经基本上蒸发后，所述固化层对所述药物来说也可以是“促通量的”。短语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效速率”或类似的，当其涉及药物时，是指在治疗一种为其输送药物的病症中，达到任何可测量水平的治疗结果的充足的药物量或药物输送速率。应该理解，“可测量水平的治疗结果”可能满足或可能不满足任何政府机构批准产品商业化时的效能标准。应该理解，各种生物因素可能影响物质执行其预期任务的能力。因此，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率”在某些情况下可在某种程度上取决于这些生物因素。然而，对每种药物，本领域普通技术人员对于大多数对象中充足的剂量或通量范围方面通常存在共识。而且，尽管治疗效果的实现可以由医生或其他合格的医务人员使用本领域已知的评价进行测量，但是应该认识到，个体差异和对治疗的反应可能使治疗效果的实现成为一个主观的决定。治疗有效量或输送速率的确定对药物科学和医学领域的普通技术人员是公知的。“治疗有效通量”被定义为所选药物的渗透通量，其输送临床上有益的足量药物进入或穿过皮肤，因为一些患者群体能够从所述药物通量中获得一定程度的益处。它并不一定表示大多数患者群体能够获得一定程度的益处，或所述益处高至足以被相关政府机构或医药职业认为是“有效的”。更特别地，对于靶向皮肤或接近皮肤表面的局部组织或器官(如关节，某些肌肉，或至少部分在皮肤表面5cm内的组织/器官)，“治疗有效通量”是指能够在临床上合理的时间内输送足量药物进入目标组织的药物通量。对于靶向体循环的药物，“治疗有效通量”是指通过临床上合理的皮肤接触面积能够在临床上合理的时间内输送足量所选药物，以产生临床上有利的血浆或血液药物浓度的药物通量。临床上合理的皮肤接触面积被定义为大部分受治疗者将接受的皮肤应用面积的大小。典型地，等于或小于400cm2的皮肤接触面积被认为是合理的。因此，为了经由400cm2的皮肤接触面积在10小时内向体循环输送4000mcg的药物，通量需要至少为4000mcg/400cm2/10小时，等于1mcg/cm2/hr。通过这个定义，不同的药物具有不同的“治疗有效通量”并且在不同的受治疗者间可以不同，或甚至对于相同的受治疗者在不同的时间可以不同。然而，对于每种药物，本领域普通技术人员在对大多数受治疗者在大多数时间充足的剂量或通量范围方面通常存在共识。以下是对某些药物治疗有效的或大于足量的通量的估计表A——多种药物的体外稳态通量值*使用实施例1中所述的体外方法确定的通量**基于相对于利多卡因的已知效能估计的通量表A中的治疗有效通量值(除了罗哌卡因)代表了在实施例1所描述的体外系统中上市产品穿透无毛小鼠或人表皮膜的稳态通量值。这些值仅表示估计值并提供了制剂开发和优化的比较基础。所选药物的治疗有效通量对于要治疗的不同疾病、疾病的不同阶段和不同的个体受治疗者大不相同。应该注意，所列的通量可能大于治疗有效通量。下列在表B中所列的例子显示了不挥发溶剂对一些特别研究的药物的促通量能力的筛选。实验如下文中实施例1所述进行并且结果进一步在后续实施例2-9中讨论。表B——来自不挥发溶剂系统的各种药物的体外稳态通量值*每个数值代表三次测定的平均值和标准偏差表B中来自不挥发溶剂的体外稳态通量值显示出令人吃惊的促通量溶剂和非促通量溶剂。这些信息可以用于指导制剂的开发。关于促通量不挥发溶剂(一种或多种)的术语“增塑(或塑化)”被定义为在凝固剂中发挥增塑剂作用的促通量不挥发溶剂。“增塑剂”是在所述挥发性溶剂系统已经至少基本上蒸发后，能够增加制剂延伸百分比的试剂。增塑剂也具有通过使其更柔软和/或更有弹性来降低固化制剂脆性的能力。例如，丙二醇是用于以聚乙烯醇作为所选的凝固剂的药物酮洛芬的“促通量的、塑性不挥发溶剂”。然而，以GantrezS-97或AvalureUR405作为凝固剂的酮洛芬制剂中的丙二醇不提供相同的增塑效果。丙二醇与GantrezS-97或AvalureUR405的组合不太相容，并导致对局部应用不太理想的制剂。因此，给定的不挥发溶剂是否是“增塑的”取决于选择何种凝固剂。不同的药物通常具有不同的匹配促通量不挥发溶剂系统，所述系统提供特别良好的结果。这样的例子列于表C。实验按照下文实施例1所述进行，并且结果在后续实施例2-9中进一步讨论。表C——通过特别高促通量不挥发溶剂系统的各种药物体外稳态通量值*每个数值代表三次测定的平均值和标准偏差应该注意“促通量不挥发溶剂”、“促通量塑性不挥发溶剂”或“高促通量不挥发溶剂”可以是单一的化学物质或两种或多种化学物质的混合物。例如，表C中丙酸氯倍他索的稳态通量值为9:1的丙二醇:异硬脂酸混合物，这比单独的丙二醇或ISA产生高得多的氯倍他索通量(见表B)。因此，9:1的丙二醇:异硬脂酸混合物是“高促通量不挥发溶剂”，但单独的丙二醇或异硬脂酸不是。当提到固化层时，术语“粘合”在这里是指固化层与皮肤之间足够的粘着力，以便所述层在大多数受治疗者上的预期使用中不会从皮肤上脱落。用于描述固化层时，“粘性的”表示固化层粘附于体表，初始制剂层一开始被应用于所述体表上(在挥发性溶剂蒸发之前)。在一种实施方式中，它不表示所述固化层在相反的一侧是粘性的。此外，应该注意，固化层能否在期望长的时间段内粘附于人体表面部分取决于身体表面的状况。例如，过度出汗或油性皮肤、或皮肤表面的油性物质可使得所述固化层不太粘于皮肤上。因此，本发明所述的粘性固化层可能不能够在任意的身体表面条件下，在持续的一段时间中为每一个受治疗者维持与身体表面的完好接触并输送药物。标准是其在身体表面和外部环境的正常条件下，在特定的时间段内对大多数受治疗者来说，与身体表面的大部分，如总面积的70％，保持良好接触。术语“柔软的”、“有弹性的”、“弹性”等，如本文所使用，是指固化层的足够弹性，使得如果其在至少一个方向上被拉伸达约5％，并且通常达约10％或甚至更多，所述固化层不破裂。例如，显示出可接受的弹性和对皮肤粘性的固化层能够附着在可弯曲的皮肤部位，如肘、手指、腕、颈部、下背部、唇、膝部等，并在皮肤拉伸时，在皮肤上保持基本完整。应该注意到，本发明所述的固化层在某些实施方式中并非必须具有任何弹性。术语“可剥离”，当用于描述固化层时，表示所述固化层能够以一大块或若干大块从皮肤表面提起，与许多小块或碎片相反。术语“持续的”涉及在至少30分钟的连续时间段内，并且在某些实施方式中，在至少约2小时、4小时、8小时、12小时、24小时或更长的时间段内，皮肤药物输送的治疗有效速率。当提到挥发性溶剂的蒸发时，术语“基本上”的使用表示包含在初始制剂中的挥发性溶剂的大部分已经蒸发。相似地，当固化层被称作“基本上没有”包括水在内的挥发性溶剂时，，固化层具有总体上在所述固化层中小于10％wt，并且优选小于5％wt的挥发性溶剂。“挥发性溶剂系统”可以是单一溶剂或挥发性溶剂的混合物，包括水和比水更具挥发性的溶剂。可以用在本发明中的挥发性溶剂的非限制性例子包括乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙醇、C4-C6烃、丁烷、异烯、戊烷、己烷、丙酮、氯丁醇、乙酸乙酯、氟-氯代烃、松节油、甲基乙基酮、甲醚、氢氟烃(hydrofluorocarbon)、乙醚、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、或它们的组合。“不挥发溶剂系统”可以是单一溶剂或挥发性低于水的溶剂的混合物。它也可以包含室温下固态或液态的物质，如pH或离子对试剂。所述挥发性溶剂系统蒸发后，所述不挥发溶剂系统的大部分应该保留在固化层中一定量的时间，足够以充足的通量皮肤输送药物到达、进入或穿过受治疗者的皮肤一段时间，以提供治疗效果。在一些实施方式中，为了获得活性药物的理想渗透性和/或与凝固剂或制剂中其它成分的相容性，两种或多种不挥发溶剂的混合物可以用于形成所述不挥发溶剂系统。在一种实施方式中，两种或多种不挥发溶剂的组合形成溶剂系统为药物提供了比每种不挥发溶剂各自为该药物提供的通量更高的经皮通量。所述不挥发溶剂系统也可发挥固化层增塑剂的作用，以便所述固化层是有弹性的和柔软的。术语“溶剂载体”描述包含挥发性溶剂系统和不挥发溶剂系统的组合物。挥发性溶剂系统被选择，以便从粘性可剥离制剂中迅速蒸发，形成固化层，并且所述不挥发溶剂系统被配制或选择，以便在挥发性溶剂系统蒸发后，基本上保留作为所述固化层的一部分，以提供所述药物的持续输送。典型地，所述药物总体上可以部分或完全溶解在溶剂载体或制剂中。同样，一旦挥发性溶剂系统蒸发，所述药物也能够部分或全部溶解在不挥发溶剂系统中。挥发性溶剂系统蒸发后，药物仅部分溶剂在不挥发溶剂系统中的制剂具有保持更长持续输送时间的潜力，因为未溶解药物可以随着已溶解药物在药物输送过程中从固化层中耗尽而溶解在不挥发溶剂系统中。关于固化层的术语“粘性”表示其粘附在原始制剂应用的皮肤上，而不必要，且优选地在另一侧不粘附在其它物体上。一些实施方式中的“粘性固化制剂”、“固化制剂”或“制剂”是指在其挥发性溶剂(一种或多种)蒸发之前，具有适合应用在皮肤表面的粘度，并在至少部分挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后成为固化层的组合物。所述固化层，一旦形成，可以是非常耐久的。在一个实施方式中，一旦在皮肤表面固化，所述制剂可以形成揭片。这样的揭片可以是柔软、粘结的固体，其可以通过从皮肤上剥离多个相对于所应用制剂的大小的大片而去除，并且通常可以以单一的一片从皮肤上剥离。应用粘度通常比水样液体粘性更高，但粘性比软固体更低。优选的粘质的例子包括具有与软膏剂、凝胶、糊剂等相似稠度的材料，如流动但不会溢流的粘稠液体。因此，当组合物被称为具有“适合应用”于皮肤表面的粘度时，这表示所述组合物具有足够高的粘度，以便应用于皮肤后，所述组合物基本上不从皮肤上流掉；但同时也具有足够低的粘度，以便其能够容易地涂布在皮肤上。满足这一定义的粘度范围可以从约100cP到约3,000,000cP(厘泊)，并且更优选从约1,000cP到约1,000,000cP。在本发明的一些实施方式中，可以期望的是，向所述制剂中加入额外的试剂或物质，以便提供增强或增加的粘性特征。该额外的粘合试剂或物质可以是额外的不挥发溶剂或额外的凝固剂。可以用作额外粘性增强剂的物质的非限制性例子包括甲基·乙烯基醚与马来酐的共聚物(Gantrez聚合物)、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、acrylsan烷基/辛基丙烯酰胺(acrylsanalkyl/octylacrylamido)共聚物(Dermacryl79)，及各种脂肪族树脂和芳香族树脂。当用于本发明所述的粘性制剂时，术语“可洗涤的”、“洗涤”或“通过洗涤除去”是指所述粘性制剂通过洗涤溶剂的应用，使用正常或中等量的洗涤力被除去的能力。通过洗涤除去所述制剂所需的力不应该引起明显的皮肤刺激或磨损。一般来说，轻柔的洗涤力伴随适当洗涤溶剂的应用足以去除本文公开的粘性制剂。可以用于通过洗涤去除本发明所述制剂的溶剂是大量的，但是优选地选自通常可接受的溶剂，包括本文所列的挥发性溶剂。优选的洗涤溶剂不会明显地刺激人类皮肤并且通常对一般受治疗者是可得到的。洗涤溶剂的例子包括但不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇或它们的组合。在本发明的方面中，所述洗涤溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇或它们的组合。表面活性剂也可以用在一些实施方式中。当其涉及“干燥时间”时，可接受的时间长度是指在标准皮肤和环境条件下应用于皮肤以后，并利用标准测试程序，所述制剂形成不散乱的固化表面所耗费的时间。应该注意，在本申请中的词语“干燥时间”不表示挥发性溶剂(一种或多种)完全蒸发所耗费的时间。相反地，它表示如上文所述形成不散乱的固化表面所耗费的时间。“标准皮肤”被定义为干性、健康的人类皮肤，其表面温度在约30℃到约36℃之间。标准环境条件由20℃到25℃的温度范围和20％到80％的相对湿度范围加以定义。术语“标准皮肤”绝非限制本发明所述制剂可以使用的皮肤类型或皮肤条件。本发明所述的制剂可用于治疗所有类型的“皮肤”，包括无损的(标准皮肤)、患病皮肤或受损皮肤。尽管具有不同特征的皮肤条件可以使用本发明所述的制剂进行处理，但是术语“标准皮肤”的使用仅被用作测试本发明各种实施方式的组合物的标准。实际上，在标准皮肤上表现良好(如固化，提供治疗有效通量等)的制剂在患病或受损皮肤上同样表现良好。所述“标准测试程序”或“标准测试条件”如下在标准环境条件下向标准皮肤应用大约0.1mm的粘性固化制剂层，并测量干燥时间。所述干燥时间定义为所述制剂形成不散乱表面，使得所述制剂不会由于粘附在一片以约5到约10g/cm2之间的压力按压在所述制剂表面5秒的100％棉布上而丢失质量所耗费的时间。“固化层”描述了所述挥发性溶剂系统至少一部分蒸发后，粘性固化制剂的固化或干燥层。所述固化层保持粘附于皮肤上，并且优选地能够在标准皮肤和环境条件下，在基本上整个应用期间与受治疗者的皮肤保持良好接触。优选地，所述固化层也显示出足够的拉伸强度，以便其能够在应用结束时以一片或若干大片从皮肤上揭下(与从皮肤上除去时，破碎成许多小片或碎片的、具有弱拉伸强度的层相反)。如本文所使用，方便起见，多种药物、化合物和/或溶剂可以在共同列表中列出。然而，这些列表应该被解释为列表中的每个成员都分别被识别为独立且独特的成员。因此，在没有相反指出的情况下，这些列表中没有一个单独的成员应该仅仅基于它们在共同组中的描述而被解释为同一列表中任何其它成员的事实等效物。浓度、数量及其它数值数据在本文可以范围形式表示或描述。应该理解，这样的范围形式仅是出于方便和简洁的目的而使用，因此应该灵活解释，不仅包含作为范围极值而明确陈述的数值，也包含该范围内包括的各个数值或的子范围，就好像每个数值和子范围被明确陈述。举例来说，“约0.01到2.0mm”的数值范围应该被理解为不仅包含约0.01mm到约2.0mm的明确陈述的值，也包括所示范围内的各个数值和子范围。因此，包含在这个数值范围内的有各个数值，如0.5、0.7和1.5，以及子范围，如0.5到1.7、0.7到1.5和1.0到1.5等。这一相同的原理也适用于仅描述一个数值的范围。而且，这样的解释无论所述范围的宽度或描述的特征如何，应该都适用。考虑到这些定义，据此，用于药物皮肤输送的制剂可以包含药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包括具有一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和具有一种或多种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中所述不挥发溶剂系统对所述药物是促通量的，使得所述药物甚至在大部分挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后，能够在一段时间内以治疗有效量被输送。所述制剂可以在至少一种挥发性溶剂蒸发前具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可以被进一步配制，使得当应用于皮肤表面时，在至少一部分挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后所述制剂形成固化层，但是在基本上固化后仍继续输送药物。在某些实施方式中，固化层可以是粘结的，以便它可以以一片或若干大片从皮肤剥离，或者使用溶剂可以从皮肤洗去。尽管如本文所述，许多其它药物可以被使用，在一个具体的实施方式中，所述药物可以是性激素，而在另一个具体实施方式中，所述药物可以是抗疣药物。在一个可选的实施方式中，皮肤输送药物到、进入或穿过皮肤的方法可以包括应用制剂到受治疗者的皮肤表面，其中所述制剂包含药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体含有包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和对于所述药物而言促通量的不挥发溶剂系统。在该实施方式中，所述制剂可以在所述挥发性溶剂系统蒸发之前具有适合应用并粘附于皮肤表面的粘度，并且所述制剂可以被应用，使得在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后，所述皮肤表面形成粘附于所述皮肤的固化层。额外的步骤包括在持续的时间段内，以治疗有效速率从所述固化层向所述受治疗者皮肤输送所述药物，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统基本上蒸发后继续被输送。在一些实施方式中，所述固化层可以是柔软的或可弯曲的、粘结性、连续固体，并可以通过剥离除去。应用于皮肤上的所述制剂层的厚度，对于给定制剂和期望的药物输送方面的考虑也应该合适。如果所述层过薄，所述药物的量可能不足以支持在期望的时间长度内持续输送。如果所述层过厚，形成所述固化层的不散乱外表面可能耗费过长的时间。如果所述药物非常有效并且所述固化层具有非常高的拉伸强度，薄至0.01mm的层可能就足够。如果所述药物具有相对低的效能且所述固化层具有低拉伸强度，厚至2-3mm的层可能是理想的。因此，对于大多数药物和制剂，合适的厚度可以从约0.01mm到约3mm，但是更典型地，从约0.05mm到约1mm。在另一个实施方式中，制备用于皮肤药物输送的制剂的方法可以包括以下步骤选择适合皮肤输送的药物；选择或配制对选定药物有促通量作用的不挥发溶剂或不挥发溶剂的混合物，选择与所述药物和所述不挥发溶剂相容的凝固剂，选择或配制与所述药物、所述不挥发溶剂和凝固剂相容的挥发性溶剂系统；以及将上述所有成分配制成制剂。所述制剂可以在挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可以应用于皮肤表面，在那里，所述制剂在至少部分所述挥发性溶剂系统蒸发之后形成固化层。在该实施方式中，所述药物在挥发性溶剂系统基本上蒸发后继续以治疗有效速率被输送。而在又一种实施方式中，输送药物的固化层可以包括药物、不挥发溶剂系统和凝固剂。所述不挥发溶剂系统对所述药物是促通量的。固化层可以是粘附在身体表面的、柔软的粘结固体，并且在由此向皮肤输送至少部分所述药物的同时，固化层至少基本上没有水和比水更具挥发性的溶剂，例如，当固化层含有不高于10wt％或甚至5wt％的水和比水更具挥发性的溶剂时，所述固化层可以被认为基本上不含水和比水更具挥发性的溶剂。此外，所述固化层对药物也是促通量的。在一种实施方式中，固化层可以具有如此粘结性和弹性，以致其在至少一个方向上可以被拉伸5％，或甚至10％而不断裂、破裂或与所述固化层应用于其上的皮肤分离，和/或可从皮肤上剥离。在一些应用中，降低皮肤表面湿气损失可以是期望的，并且含有选定的或配制的疏水不挥发溶剂系统的固化层可以帮助达到这一目标。因此，本发明的另一实施方式涉及其固化层能够提供显著包藏效应(定义为降低身体表面的湿气损失至少约20％，优选至少约40％)的固化制剂。这些实施方式例证了涉及制剂、方法和固化层的本发明，所述固化层的初始形式通常为半固体(包括乳膏、凝胶、糊剂、软膏剂和其它粘性液体)，其可以容易地在皮肤上涂布一层，并且可以快速(在标准皮肤和环境条件下，从15秒到约4分钟)到中等快速(在标准皮肤和环境条件下，从约4分钟到约15分钟)转变为用于药物输送的固化层，例如粘结且柔软的固体层。所述固化层可以任选地是可剥离的。由此形成的固化层能够在持续的时间段内，如数小时到数十小时，输送药物到皮肤，进入皮肤，穿过皮肤等，使得大部分的药物输送发生在固化层形成之后。此外，所述固化层通常粘附在皮肤上，但是具有固化的、最小或没有粘性的外表面，其在应用相对不久之后形成并且基本上不转移到或另外弄脏受治疗者穿着的或所述固化层可能不注意地接触的衣物或其它物体。所述固化层也可以被配制，使得其高度柔软且可拉伸，并因此即使在身体运动时皮肤被拉伸的情况下，例如在膝部、手指、肘或其它关节处，其能够维持与皮肤表面的良好接触。在选择各种可用组分时，如药物、挥发性溶剂系统和不挥发溶剂系统的溶剂载体、凝固剂等，可以有各种考虑。例如，挥发性溶剂系统可以选自本领域已知的药学上或化妆上可接受的溶剂。在本发明的一个实施方式中，挥发性溶剂系统可以包括乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烷、1，1-二氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合。在本发明的另一个实施方式中，挥发性溶剂系统可以包括乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松节油、环五硅氧烷(cytopentasiloxane)、环甲基硅酮、甲基·乙基酮或它们的组合。挥发性溶剂系统可以包括上述实施方式中所述的任何挥发性溶剂的混合物或组合。此外，这些挥发性溶剂应该被选择为与制剂中其它成分相容。期望的是，在制剂中使用合适重量百分比的挥发性溶剂(一种或多种)。过多的挥发性溶剂系统延长干燥时间，而过少的挥发性溶剂系统使得难以在皮肤上涂布制剂。对于大多数制剂，挥发性溶剂(一种或多种)的重量百分比可以从约10wt％到约85wt％，从约20wt％到约50wt％，并且在优选的实施方式中，至少20wt％。所述挥发性溶剂系统也可以选为与不挥发溶剂、凝固剂、药物及可能存在的任何其它赋形剂相容。例如，聚乙烯醇(PVA)在乙醇中不溶。因此，可以溶解PVA的挥发性溶剂需要被配制在固化层中。例如，水可以溶解PVA并且可被用作固化制剂中的挥发性溶剂；然而，其中水是唯一挥发性溶剂的制剂的干燥时间对某些应用来说可能过长。因此，第二种挥发性溶剂(如，乙醇)可以被配制进制剂中以降低水的含量但维持足量的水以保持PVA在溶液中，从而降低该制剂的干燥时间。所述不挥发溶剂系统也可以选择或配制为与凝固剂、药物、挥发性溶剂和可能存在的任何其它成分相容。实验后，大多数不挥发溶剂系统与溶剂载体作为一个整体被恰当地调配。例如，某些药物在分子量为400的聚乙二醇(PEG)(PEG400，不挥发溶剂)中具有良好的溶解度，但是在甘油(不挥发溶剂)和水(挥发性溶剂)中具有不良的溶解度。然而，PEG400不能有效地溶解聚乙烯醇(PVA)，因此与凝固剂PVA单独不是非常相容。为了溶解足量活性药物并同时使用PVA作为凝固剂，可以配制包含适当比例的PEG400和甘油(与PVA相容)的不挥发溶剂系统，达到相容性的折衷。作为相容性的又一个例子，当Span20被调配进含有PVA的制剂中时，观察到不挥发溶剂/凝固剂的不相容性。使用这种组合，在挥发性溶剂蒸发后，Span20可以从制剂中分离出来并在固化层的表面形成油性层。因此，恰当的凝固剂/不挥发溶剂选择在开发可行的制剂方面是期望的。更详细地，可以单独或组合使用以形成不挥发溶剂系统的不挥发溶剂可以选自多种药学上可接受的液体，包括但不限于，在本发明的一种实施方式中，不挥发溶剂系统可以包括甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇、甘油三乙酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、丁醇或它们的组合。在另一个实施方式中，不挥发溶剂系统可以包括苯甲酸，丁醇，癸二酸二丁酯，甘油二酯，双丙甘醇，丁子香酚，脂肪酸如椰子油、鱼油、棕榈油、葡萄籽油，十四酸异丙酯，矿物油，油醇，维生素E，甘油三酯，失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂，柠檬酸三乙酯，或它们的组合。在进一步的实施方式中，不挥发溶剂系统可以包括1，2，6-己三醇，烷三醇(alkyltriol)，烷二醇(alkyldiol)，乙酰单甘油酯，生育酚，烷基二氧戊环(alkyldioxolanes)，对丙烯基茴香醚(p-propenylanisole)，茴香油，杏仁油，二甲基异山梨醇，烷基葡糖苷，苯甲醇，蜂蜡，苯甲酸苄酯，丁二醇，辛酸/癸酸甘油三酯，焦糖，山扁豆油(cassiaoil)，蓖麻籽油，肉桂醛，肉桂油(cinnamonoil)，丁香油，椰子油，可可脂，椰子甘油酯(cocoglyceride)，香菜油，玉米油，芫荽油，玉米糖浆，棉籽油，甲酚，环甲基硅酮，二醋精，二乙酰单甘油酯(diacetylatedmonoglyceride)，二乙醇胺，二甘醇一乙醚，甘油二酯，乙二醇，桉树油，脂肪，脂肪醇，香料，液体糖，生姜提取物，甘油，高果糖玉米糖浆，氢化蓖麻油，IP棕榈酸酯，柠檬油，白柠檬油，苧烯，牛奶，一醋精，甘油单酯，肉豆蔻油，辛基十二烷醇，橄榄醇(olivealcohol)，甜橙油，棕榈油，花生油，PEG植物油，薄荷油，凡士林油，苯酚，松针油，聚丙二醇，芝麻油，留兰香油，大豆油，植物油，植物油制起酥油(vegetableshortening)，乙酸乙烯酯，蜡，2-(2-(十八烷氧基)乙氧基)乙醇，苯甲酸苄酯，丁基化羟基苯甲醚，小烛树蜡，巴西棕榈蜡(carnaubawax)，鲸蜡硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20)，十六烷醇，聚甘油(polyglyceryl)，二聚羟基硬脂酸酯(dipolyhydroxystearate)，PEG-7氢化蓖麻油，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二甲酯，PEG脂肪酸酯如PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-月硅酸酯，PEG脂肪酸二酯如PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酸酯、PEG-蓖麻籽油，山嵛酸甘油酯，PEG甘油脂肪酸酯如PEG月桂酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯，己烯甘油(hexyleneglycerol)，羊毛脂，月桂酸二乙醇酰胺(lauricdiethanolamide)，月桂乳酸酯，月桂硫酸酯，亚甲磷酸，甲基丙烯酸，多甾醇提取物(multisterolextract)，肉豆蔻醇，中性油，PEG-辛基苯基醚，PEG-烷基醚如PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚，PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯如PEG-失水山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯，丙二醇脂肪酸酯如丙二醇硬脂酸酯、丙二醇，辛酸酯/癸酸酯，吡咯烷酮羧酸钠，山梨醇，三十碳六烯，stear-o-wet，甘油三酯，烷基芳基聚醚醇，失水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物，饱和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯(saturatedpolyglycolyzedC8-C10glyceride)，N-甲基吡咯烷酮，蜂蜜，聚氧乙基化甘油酯，二甲亚砜，氮酮及相关化合物，二甲基甲酰胺，N-甲基甲酰胺，脂肪酸酯，脂肪醇醚，烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)，N-甲基吡咯烷酮相关化合物，油酸乙酯，聚甘油化脂肪酸(polyglycerizedfattyacids)，单油酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，脂肪酸的甘油酯，丝氨基酸(silkaminoacid)，PPG-3苯甲醚肉豆蔻酸酯，二-PPG2肉豆蔻醇聚醚10-己二酸酯(Di-PPG2myreth10-adipate)，honeyquat，焦谷氨酸钠，海甘蓝油(abyssinicaoil)，二甲基硅氧烷，澳洲坚果油(macadamianutoil)，绣线菊籽油(limnanthesalbaseedoil)，鲸蜡硬脂醇，PEG-50牛油树脂，牛油树脂，芦荟汁(aloeverajuice)，苯基三甲基硅氧烷，水解的小麦蛋白，或它们的组合。而在又一种实施方式中，不挥发溶剂系统可以包括任意上述实施方式中所述的不挥发溶剂的组合或混合物。除了这些和其它的考虑，不挥发溶剂系统可以，并且优选地应该也作为本发明制剂中的增塑剂，以便当固化层形成时，该层是柔软的，可拉伸的，和/或另外是“皮肤友好的(skinfriendly)”。某些挥发性和/或不挥发溶剂(一种或多种)刺激皮肤，但是用于达到药物期望的溶解性和/或渗透性是理想的。同样理想的是加入能够阻止或降低皮肤刺激并且与该制剂相容的化合物。例如，在挥发性溶剂能够皮肤刺激的制剂中，使用能够降低皮肤刺激的不挥发溶剂是有帮助的。已知能够阻止或降低皮肤刺激的溶剂的例子包括但不限于甘油、蜂蜜和丙二醇。本发明的制剂也可以包含两种或多种不挥发溶剂，它们独立地不能产生与根据某一比例并且通常是实验确定的比例调配在一起时一样高的药物通量。这些初始非促通量或较不促通量的不挥发溶剂当调配在一起时变得更促通量的一个可能的原因可以是由于药物的电离态被优化到具有更高通量的物理形式，或不挥发溶剂以某一其它的协同形式起作用。不挥发溶剂混合物的又一个益处是它可优化制剂的pH或制剂层下的皮肤组织以最小化刺激。产生可更促通量的不挥发溶剂系统的不挥发溶剂的合适组合的例子包括但不限于异硬脂酸/三乙醇胺、异硬脂酸/二异丙胺、油酸/三乙醇胺、和丙二醇/异硬脂酸。凝固剂的选择也可以考虑该粘性制剂中存在的其它组分进行。凝固剂可以被选择或配制为与药物和溶剂载体(包括挥发性溶剂(一种或多种)和不挥发溶剂系统)相容，以及在固化层形成时为其提供期望的物理性质。取决于药物、溶剂载体和/或可能存在的其它组分，凝固剂可以选自多种试剂。在一种实施方式中，凝固剂可以包括分子量(MW)范围是20,000-70,000的聚乙烯醇(Amresco)，分子量范围是80,000-160,000的聚乙烯甲基醚/马来酐共聚物(ISPGantrezES-425和GantrezES-225)的酯，分子量范围是120,000-180,000的甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(DegussaPlastoidB)，分子量范围是100,000-200,000的甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(DegussaEudragitE100)，分子量在5,000以上或与EudragitRLPO(Degussa)相似的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylammonioethylmethacrylatechloride)的共聚物，分子量在5,000以上的玉米醇溶蛋白(Zein)(醇溶谷蛋白(prolamine))如分子量约35,000的玉米醇溶蛋白(Freemanindustries(Freeman工业))，具有与InstantPure-CoteB793(GrainProcessingCorporation)相似分子量的预胶凝淀粉，分子量在5,000以上或分子量与AqualonECN7、N10、N14、N22、N50或N100(Hercules)相似的乙基纤维素，具有分子量20,000-250,000的鱼胶(NorlandProducts)，明胶，分子量在5,000以上的其它动物来源，分子量在5,000以上或分子量与NationalStarchandChemicalDermacryl79相似的丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。在另一实施方式中，凝固剂可以包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶(shellac)、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)或它们的组合。在进一步的实施方式中，凝固剂可以包括甲基丙烯酸铵(ammoniamethacrylate)，角叉菜聚糖，水性乙酸邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetatephthalateaqueous)如来自Eastman的CAPNF，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)，醋酸纤维素(微晶)，纤维素聚合物，二乙烯基苯苯乙烯，乙烯乙酸乙烯酯，硅树脂，瓜尔胶，瓜尔松脂(guarrosin)，谷蛋白，酪蛋白，酪酸钙，酪酸铵，酪酸钠，酪酸钾，丙烯酸甲酯，微晶蜡，聚乙烯乙酸酯，PVP乙基纤维素，丙烯酸酯，PEG/PVP，黄原胶，甲硅烷氧基三甲酯(trimethylsiloxysilicate)，马来酸/酐共聚物，波拉克林(polacrilin)，泊洛沙姆(poloxamer)，聚环氧乙烷，聚乳酸/聚L-乳酸(polyglacticacid/poly-l-lacticacid)，萜类树脂，刺槐豆胶，丙烯酸共聚物，聚氨酯分散体，糊精，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物如BASF的Kollicoat聚合物，基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)，或它们的组合。在另一个实施方式中，凝固剂可以包括任何上述实施方式中所述的凝固剂的组合。其它聚合物也可能适合作为凝固剂，取决于溶剂载体组分、药物和给定制剂的具体功能要求。其它聚合物也可能适合作为凝固剂，取决于溶剂载体组分、药物和给定制剂的具体功能要求。在一个实施方式中，不挥发溶剂系统和凝固剂(一种或多种)应该彼此相容。相容性可以定义为i)除了通量有些降低外，所述凝固剂对不挥发溶剂系统的功能基本没有不良影响；ii)所述凝固剂可以将不挥发溶剂系统保持在固化层内，以使得不挥发溶剂基本没有渗出该层，和/或iii)利用选定的不挥发溶剂系统和凝固剂形成的固化层具有可接受的柔软度、刚性、拉伸强度、弹性和对皮肤的粘着性。不挥发溶剂系统与凝固剂的重量比可以从约0.1:1到约10:1。另一方面，不挥发溶剂系统与凝固剂的重量比可以从约0.2:1到约4:1，并且更优选地从约0.5:1到约2:1。固化层——其也任选地是揭片——的柔软度和可拉伸性在一些应用中可以是期望的。例如，某些非类固醇抗炎药(NSAID)可被直接应用于关节和肌肉上，以经皮输送至关节或肌肉内。然而，关节和某些肌群上的皮肤区域在身体运动时通常被显著拉伸。这样的运动阻碍不可拉伸贴剂与皮肤维持良好接触。洗剂、软膏剂、乳膏、凝胶、泡沫、糊剂等由于上述理由可能也不适合使用。因此，在NSAID经皮输送入关节和/或肌肉时，本发明的固化制剂可以提供独特的优点和益处。应该指出，尽管良好的可拉伸性在一些应用中可以是期望的，但是本发明的固化制剂并非总是需要是可拉伸的，引文本发明的某些应用不必获益于这一性质。例如，如果所述制剂应用于一小块面部区域过夜以治疗痤疮，即使固化层是不可拉伸的，受治疗者会经历最小的不适和制剂-皮肤分离，因为面部皮肤在睡眠周期中通常不会被拉伸得非常多。依据本发明的实施方式制备的制剂的进一步特征涉及干燥时间。如果制剂干燥过快，在该制剂固化前用户可能没有足够的时间在皮肤表面将制剂涂布成薄层，导致较差的皮肤接触。如果该制剂干燥过慢，受治疗者在恢复可能除去未固化制剂的正常活动(如穿衣)之前不得不长时间等待。因此，理想的是，干燥时间长于约15秒但短于约15分钟，并且优选地从约0.5分钟到约5分钟。本发明的固化层的其它益处包括存在可以由材料本身形成的物理屏障。在一些疾病或损伤情况下，皮肤表面对外界物体的接触敏感或者如果与外界物体接触容易感染。在那些情况下，固化层可以为皮肤表面提供物理保护。例如，局部麻醉剂和诸如可乐定的其它试剂可以被局部输送，以治疗与神经病变相关的疼痛，如糖尿病神经性疼痛。由于许多这样的患者感觉到剧痛，甚至是在他们的皮肤仅被轻轻接触也是如此，所以固化层的物理屏障可以防止或最小化由物体或其它无意接触引起的疼痛。这些和其它优点可以被总结在下文的非限制性益处列表中，如下。本发明的固化层可以被制备成容易以半固态剂型使用的初始形式。此外，在挥发性溶剂系统蒸发后，应用于皮肤的制剂层相对稠，并能够含有比传统乳膏、凝胶、洗剂、糊剂、软膏剂等的典型层多得多的活性药物，而且能够抵抗无意去除。所述固化层含有对药物促通量的不挥发溶剂系统，以使药物能够在持续的时间段内以治疗有效速率输送。而且，由于固化层保持粘附于皮肤并且优选地是可剥离的，可以发生固化层的轻松除去，可以不需要溶剂或表面活性剂的帮助。在一些实施方式中，材料在皮肤上的粘性和弹性使得在高度可拉伸的皮肤区域——如关节和肌肉上——皮肤拉伸时，固化层不会与皮肤分离。例如，在一种实施方式中，固化层可以在至少一个方向上被拉伸5％，或甚至10％或更多，而不断裂、破裂和/或与该层应用的皮肤表面分离。此外，固化层可以被配制为有利地输送药物并保护敏感皮肤区域而不断裂或破裂。在本发明的一个实施方式中，固化层在期望的药物输送结束后可以用诸如水或乙醇的溶剂洗去。也可以用于洗去固化制剂的其它溶剂包括但不限于本文所列的挥发性溶剂。通过洗涤而被除去的能力对某些应用特别有利。例如，如果固化制剂应用于毛发很多的身体区域(如应用在带有阴毛的生殖器皮肤区域的抗生殖器疱疹的固化制剂)，通过剥离的去除可能引起不适并因此是不期望的，从而，洗涤在这类应用中可以是优选的去除形式。在另一个例子中，如果固化制剂应用于掌面，如手掌或足底，通过剥离而去除的能力可以是将粘附于皮肤表面的制剂的次要考虑因素。在这些情况下，配制为用水或乙醇容易洗去的固化层可能是更期望的。在洗涤实施方式中，用于洗去固化层的溶剂可以溶解该层或使其不太粘附于皮肤，以便其能够容易地从皮肤上除去。进一步注意到，本发明的固化层可以保持不挥发溶剂系统——其对输送所述药物而言被优化——的实质量于皮肤表面是一个独特的特征。这一特征能够提供相对于现有产品的独特优势。例如，Penlac是一种广泛用于治疗指甲真菌感染的产品。它含有药物环吡酮(ciclopirox)、挥发性溶剂(乙酸乙酯和乙酸异丙酯)和聚合物。在被应用于指甲表面后，挥发性溶剂迅速蒸发并且该制剂层固化成硬漆膜(lacquer)。药物分子被固定在硬漆层中并且基本上不可用于输送进指甲中。结果，认为所述药物的输送不能在长时间内持续。结果，在不被任何特定理论限定的情况下，据认为，这是为何尽管被广泛使用，Penlac只有约10％的效率的至少一个原因。相反地，在本发明的固化层中，药物分子在与皮肤表面如皮肤、指甲、粘膜等表面接触的不挥发溶剂系统中是相当可移动的，因此确保了持续输送。可以从本发明的系统、制剂和方法中获益的应用的具体例子如下。在一种实施方式中，包含布比卡因(bupivacaine)、利多卡因或罗哌卡因的固化层可以被配制，用于治疗糖尿病性神经痛和疱疹后神经痛。可选地，地布卡因(dibucaine)和α-2激动剂如可乐宁，可以被配制进固化制剂中，用于治疗相同的疾病。在另一种实施方式中，视黄酸和过氧苯甲酰可被混合进固化层中，用于治疗痤疮，或可选地，1wt％的氯林可霉素和5wt％的过氧苯甲酰可被混合进固化制剂中，用于治疗痤疮。在另一种实施方式中，可以制备视黄醇固化制剂(OTC)，用于治疗皱纹，或者可以制备利多卡因固化制剂，用于治疗背痛。在另一种实施方式中，可以制备氧化锌固化制剂，用于治疗尿布疹(由固化层提供的抗刺激性尿液和粪便的物理屏障被认为是有益的)，或可以制备抗组胺剂固化层，治疗诸如由常春藤毒素引起的过敏性皮疹。其它应用包括输送药物治疗某些皮肤病症，如皮炎、牛皮癣、湿疹、皮肤癌、脱发、皱纹，病毒感染，如唇疱疹(coldsore)、生殖器疱疹、带状疱疹等，特别是发生在经皮贴剂可能不实用的关节或肌肉上的那些。例如，可以配制含有咪喹莫特的固化制剂用于治疗皮肤癌、过早老化的皮肤、光损伤的皮肤、普通疣和生殖器疣、以及光化性角化病。可以配制含有抗病毒药物如阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、类固醇、二十二醇的固化制剂，用于治疗疱疹病毒感染，如面部区域的唇疱疹和生殖器区域的疱疹。可以配制含有非类固醇抗炎药(NSAID)、辣椒素、α-2激动剂和/或神经生长因子的固化制剂，用于治疗软组织损伤和肌肉-骨骼痛，如各种原因的关节和背痛。如上文讨论，在这些皮肤区域上的贴剂通常在持续的时间内不具有良好的接触，特别是对身体上活跃的受治疗者，并且可能引起不适。同样，传统的半固态制剂，诸如乳膏、洗剂、软膏剂等，可能由于溶剂的挥发和/或制剂的无意去除而过早地停止药物输送。本发明的固化制剂解决了这些类型的输送系统的缺点。一种实施方式可需要含有来自α-2拮抗剂类药物的固化层，其被局部地应用以治疗神经性疼痛。α-2激动剂从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内提供疼痛减轻。该制剂可以在约5分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内，通常是数小时到数十小时，保持粘附于身体表面。该固化层在预期使用后容易被除去而不在皮肤表面留下残留制剂。另一实施方式包括含有辣椒素的固化制剂，其可以局部地应用以治疗神经性疼痛。所述辣椒素从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内治疗该疼痛。该制剂可以在约5分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内保持粘附于身体表面。所述制剂在干燥后的任何时间容易被除去而不在皮肤表面留下残留制剂。另一实施方式包括含有丙酸氯倍他索的固化制剂，其可以局部地应用以治疗手部皮炎。所述丙酸氯倍他索从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内治疗皮炎。该制剂可以在约7分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内保持粘附于身体表面。物理屏障也保护受损皮肤免受潜在的有害物质损害。所述制剂在干燥后的任何时间容易被除去而不在皮肤表面留下残留制剂。另一实施方式包括含有丙酸氯倍他索的固化制剂，其可以局部地应用以治疗脱发。所述丙酸氯倍他索从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内促进毛发生长。该制剂可以在约5分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内保持粘附于身体表面。在干燥后的任何时间，通过剥离以淋浴，所述制剂容易被除去。另一实施方式包括含有他扎罗汀(tazorac)的固化制剂，用于治疗妊娠纹、皱纹、皮脂腺增生或脂溢性角化病。在另一个实施方式中，可以制备含有甘油的固化制剂，以提供指尖裂缝的保护屏障。仍另一个实施方式可以包括含有选自局部麻醉类如利多卡因和罗哌卡因等，或DSAID类如酮洛芬、吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸、茚甲新(indomethacin)等药物的固化制剂，其被局部地应用，以治疗背痛、肌肉紧张、或肌筋膜痛或它们的组合的症状。所述局部麻醉剂和/或NSAID从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内提供疼痛减轻。该制剂可以在约5-10分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内保持粘附于身体表面。所述制剂在干燥后的任何时间容易被除去而不在皮肤表面留下残留制剂。进一步的实施方式可以包括含有至少一种α-2激动剂、至少一种三环抗抑郁药和/或至少一种局部麻醉药的固化制剂，其被局部地应用以治疗神经性疼痛。所述药物(一种或多种)从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内提供疼痛减轻。该制剂可以在约2-10分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内保持粘附于身体表面。该制剂在干燥后的任何时间容易被除去而不在皮肤表面留下残留制剂。一个相似的实施方式可以包括含有药物辣椒素和局部麻醉药的固化制剂，其被局部地应用于皮肤，以提供疼痛减轻。另一个实施方式可以包括含有局部麻醉剂和NSAID组合的固化制剂。在上述两种实施方式中，所述药物从该制剂中逐渐释放，以在持续的时间内提供疼痛减轻。该制剂可以在约2-10分钟后变成粘结的软固体，并在其应用的时间内保持粘附于身体表面。该制剂在干燥后的任何时间容易被除去而不在皮肤表面留下残留制剂。在另一实施方式中，输送治疗涉及关节和肌肉疾病的病因或症状的药物的固化制剂也可以从本发明的系统、制剂和方法中获益。可适用的这类疾病包括但不限于骨关节炎(OA)、风湿性关节炎(RA)、各种其它原因的关节或骨骼痛、肌筋膜痛、肌肉疼痛和运动损伤。可以用于这些应用的药物或药物类包括但不限于非类固醇抗炎药(NSAID)如酮洛芬和双氯酚酸、COX-2选择性NSAID和药剂、COX-3选择性NSAID和药剂，局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和丁卡因，类固醇如地塞米松。输送用于痤疮和其它皮肤病症治疗的药物也可以从本发明的原理中受益，特别是当输送具有较低的皮肤渗透性的药物时。目前，用于治疗痤疮的局部类视黄醇、过氧化物和抗生素大多数以传统半固态凝胶或乳膏进行应用。然而，由于上述缺点，多个小时的持续输送是不可能的。例如，氯林可霉素、过氧苯甲酰和红霉素仅当足量被输送到毛囊时才可以是有效的。然而，传统半固体制剂，如畅销的痤疮药物benzaclin凝胶(克林霉素-过氧苯甲酰凝胶剂)，通常在其应用后的数分钟内失去其大部分溶剂(在benzaclin的情况下是水)。这短短的几分钟时间可能对药物的持续输送有实质性的损害。本发明的制剂通常不具有该局限性。在另一个实施方式中，治疗神经性疼痛的药物的输送也可以得益于本发明的方法、系统和制剂。含有局部麻醉剂如LidodermTM的贴剂被广泛用于治疗神经性疼痛，如疱疹后神经痛引起的疼痛。由于上面讨论的贴剂的局限性，根据本发明制备的固化层提供了一些独特的好处，以及提供了贴剂使用的一种潜在较为便宜的替代选择。为这些应用输送的可能的药物包括但不限于局部麻醉剂如利多卡因、丙胺卡因(prilocaine)、丁卡因、布比卡因、依替卡因；和其它药物，包括辣椒素，α-2激动剂如可乐宁，分离麻醉剂如氯胺酮，三环抗抑郁药如阿米替林。本发明的固化制剂可以被配制来治疗多种病症和疾病，如肌肉骨骼痛，神经性疼痛，脱发，皮肤疾病，包括皮炎和牛皮癣、以及皮肤修复(护肤处理)，和感染，包括病毒、细菌和真菌感染。这样，所述制剂可以输送大量各种类型的药物及活性剂。在一种实施方式中，固化制剂可以被配制为包括阿昔洛韦、益康唑、咪康唑、特比萘芬、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、和丁卡因，阿米替林、酮色林、倍他米松二丙酸酯(betamethasonedipropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氯林可霉素、过氧苯甲酰、维甲酸、异维甲酸、丙酸氯倍他索、卤倍他索丙酸酯、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、茚甲新、咪喹莫特、水杨酸、苯甲酸或它们的组合。在一种实施方式中，所述制剂可以包括抗真菌药物，如阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑(ravuconazole)、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、AmB、制霉菌素、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤丙炔氧苯、托萘酯、和十一碳烯酸盐，或它们的组合。在另一实施方式中，所述制剂可以包括抗真菌药物，如阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、万乃洛韦、二十二醇、三氟尿苷、疱疹净、西多福韦、更昔洛韦、普达非洛(podofilox)、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉韦啶、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安瑞那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥司他韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦，或它们的组合。当所述制剂意欲提供抗菌治疗，其可以被配制，以包含抗菌药物，如红霉素、氯林可霉素、四环素、枯草杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、喹诺酮类如环丙沙星(ciproflaxin)、或它们的组合。当所述制剂意欲缓解疼痛，特别是神经性疼痛，该制剂可以包括局部麻醉剂如利多卡因、布比卡因和丁卡因；α-2激动剂，如可乐定。当所述制剂意欲治疗与发炎相关的疼痛时，其可以被配制为含有非类固醇抗炎药如酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、茚甲新、COX抑制剂、普通COX抑制剂、COX-2选择性抑制剂、COX-3选择性抑制剂、或它们的组合。在另一实施方式中，通过包含活性剂，例如抗痤疮药物如氯林可霉素和过氧苯甲酰、视黄醇、维生素A衍生物如他扎罗汀和异维甲酸、环孢菌素、蒽林、维生素D3、胆钙化醇、钙三醇、卡泊三醇、他卡西醇、卡泊三烯(calcipotriene)等，所述制剂可以被配制来治疗皮肤疾病或斑点。而在另一种实施方式中，治疗疣和其它皮肤病症的药物的输送也将得益于长时间的持续药物输送。抗疣化合物的例子包括但不限于咪喹莫特，雷西莫特，角质层分离剂水杨酸、α-羟基酸、硫磺、间苯二酚(rescorcinol)、尿素、过氧苯甲酰、尿囊素、维甲酸、三氯乙酸、乳酸、苯甲酸，或它们的组合。进一步的实施方式涉及输送性甾体的固化制剂的使用，所述性甾体包括但不限于结合孕激素类(progestagen)，其由孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去氧孕烯、屈螺酮、双醋炔诺醇、诺孕曲明(norelgestromin)、诺孕酯、左炔诺孕酮、dl-甲基炔诺酮(dl-norgestrel)、醋酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate)、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、炔诺酮、利奈孕酮、孕二烯酮(gestodene)、7-甲异炔诺酮(tibolene)组成，雄激素类，其由睾酮、甲基睾丸素、氧雄龙、雄甾烯二酮、二氢睾酮组成，雌激素类，其由雌二醇、乙炔雌二醇、雌激素、雌酮、结合雌激素、酯化雌激素、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)，或它们的组合。非性甾体也可以使用本发明的制剂输送。这些类固醇的例子包括但不限于二丙酸倍他米松、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟轻松、氟羟可舒松(flurandrenolide)、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟米松pivolate(flumethasonepivolate)、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯，或它们的组合。进一步的实施方式包括尼古丁的受控输送，用于治疗吸烟者和对尼古丁上瘾的人群的尼古丁依赖。本发明的制剂是经皮输送治疗量的尼古丁的一种成本有效的方式。另一种实施方式涉及使用所述制剂输送抗组胺药，如苯海拉明和苄吡二胺。这些药剂通过阻断引起发痒的组胺减轻瘙痒，并且也通过提供局部止痛而提供缓解。可以使用本发明的固化制剂输送的其它药物包括但不限于三环抗抑郁剂，如阿米替林；抗痉挛药，如酰胺咪嗪和阿普唑仑；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，如氯胺酮；5-HT2A受体拮抗剂，如酮色林；以及免疫调节剂，如他克莫司和皮克莫司(picrolimus)。进一步的实施方式包括以下步骤选择皮肤输送的药物，选择或配制用于所选药物的促通量或高促通量的不挥发溶剂系统，选择与所述不挥发溶剂系统和挥发性溶剂系统相容的凝固剂，选择达到优选的干燥时帧(dryingtimeframe)并且与上述成分相容的挥发性溶剂系统，以及将上述成分配制成固化制剂，其可以任选地进一步包括其它成分，如粘度改进剂(一种或多种)、pH改性剂(一种或多种)和软化剂。另一实施方式涉及在人类皮肤(包括粘膜或指甲表面)上维持促液体通量或高促液体通量的不挥发溶剂，以输送药物进入所述表面下的组织的方法，其包括选择用于皮肤输送的药物，选择或配制用于所选药物的促通量或高促通量的不挥发溶剂系统，选择与所述促通量或高促通量的不挥发溶剂系统和挥发性溶剂系统相容的凝固剂，以及将上述成分配制成固化制剂。另一实施方式涉及在人类皮肤(包括粘膜或指甲表面)上保持促液体通量的不挥发溶剂，以输送药物进入人类皮肤或人类皮肤表面下的组织的方法。该方法包括向人类皮肤应用一层制剂，该制剂包括药物、促通量不挥发溶剂系统、能够使所述促液体通量的不挥发溶剂系统胶凝成软固体的凝固剂、和与所述制剂的其它成分相容的挥发性溶剂系统。该制剂层使得至少一些挥发性溶剂系统的蒸发将该制剂从初始的不够固态转化为软的粘结固体层。在该软的粘结固体层中的药物以治疗有效速率被输送一段持续的时间。本发明的一个用途可以是用于性激素的输送。在一种实施方式中，用于性激素皮肤输送的制剂可以包括性激素、溶剂载体和凝固剂，该凝固剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用一层在皮肤表面上的制剂的固化。所述溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和含有至少一种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在挥发性溶剂系统至少基本蒸发后，性激素持续以治疗上充足的速率被输送。本发明的制剂也可以用于疣的治疗和消除。抗疣制剂可以包括抗疣药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和含有至少一种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在挥发性溶剂系统至少基本蒸发后，抗疣激素持续以治疗上充足的速率被输送。在另外的实施方式中，用于输送丙酸氯倍他索的制剂可以包括丙酸氯倍他索、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和不挥发溶剂系统。所述不挥发溶剂系统可以包括丙二醇和/或脂肪酸。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在挥发性溶剂系统至少基本蒸发后，丙酸氯倍他索持续以治疗上充足的速率被输送。所述凝固剂可以是基于蛋白质的凝固剂。在另一实施方式中，输送罗哌卡因的固化制剂可以包括罗哌卡因、溶剂载体和凝固剂。挥发性溶剂系统包括至少一种挥发性溶剂，而不挥发溶剂系统可包括溶剂诸如异硬脂酸、Span20和甘油三乙酸酯。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在至少一部分的挥发物部分蒸发后，罗哌卡因在挥发性溶剂系统至少基本上蒸发之后至少6小时内持续以不低于5mcg/h/cm2的速率被输送进入或穿过皮肤。在另一实施方式中，输送咪喹莫特的固化制剂可以包括咪喹莫特、溶剂载体和凝固剂。挥发性溶剂系统包括至少一种挥发性溶剂，而不挥发溶剂系统可以包括如异硬脂酸、Span20和甘油三乙酸酯的溶剂。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在至少一部分的挥发物部分蒸发后，咪喹莫特在挥发性溶剂系统至少基本上蒸发后至少6小时内持续以不低于5mcg/h/cm2的速率被输送进入或穿过皮肤。在另一实施方式中，输送咪喹莫特的固化制剂可以包括咪喹莫特、溶剂载体和凝固剂。挥发性溶剂系统包括至少一种挥发性溶剂，而不挥发溶剂系统可以包括如异硬脂酸、Span20和甘油三乙酸酯的溶剂。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在至少一部分的挥发物部分蒸发后，咪喹莫特在挥发性溶剂系统至少基本蒸发后至少6小时内持续以不低于0.8mcg/h/cm2的速率被输送进入或穿过皮肤。在另一实施方式中，输送酮洛芬的固化制剂可以包括酮洛芬、溶剂载体和凝固剂。挥发性溶剂系统包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统以及包含甘油和丙二醇的不挥发溶剂系统。所述制剂可以具有适合应用并且在挥发性溶剂系统蒸发前粘附于皮肤表面的粘度。当应用于皮肤表面时，该制剂在挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层。甚至在至少一部分的挥发物部分蒸发后，酮洛芬在挥发性溶剂系统至少基本上蒸发后至少6小时内持续以不低于10mcg/h/cm2的速率被输送进入或穿过皮肤。使用本发明的制剂和方法可以输送的其它药物包括润湿剂、软化剂和其它护肤化合物。实施例以下实施例举例说明了当前最熟知的本发明的实施方式。然而，应该理解，下文仅仅是本发明原理的典型的或示例性的应用。多种改变和可选组合物、方法、以及系统可由本领域普通技术人员在不背离本发明的精神和范围的情况下设计。所附的权利要求书意欲覆盖这类修改和安排。因此，尽管上文已经具体地描述了本发明，但以下的实施例提供了关于当前认为是本发明最实际和优选的实施方式的进一步的细节。实施例1如前所述，无毛小鼠皮肤(HMS)或人表皮膜(HEM)被用作这里描述的体外通量研究的著名模型膜。无毛小鼠皮肤(HMS)被用作模型膜，进行这里描述的体外通量研究。从无毛小鼠腹部取得的新鲜分离的表皮被小心安放在Franz扩散池(diffusioncell)的供应小室和接受小室之间。该接受小室装满pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。实验通过将(实施例2-5中的)测试制剂置于皮肤样品的角质层(SC)上而起始。Franz池被置于维持在37℃的加热台上，并且HMS的温度被保持在35℃。在预设的时间间隔下，吸出800μL的试样并用新鲜的PBS溶液代替。皮肤通量(μg/cm2/h)由渗透累积量对时间的曲线的稳态斜率加以确定。应该注意，人类尸体皮肤也可以用作体外通量研究的模型膜。所用的皮肤安放和取样技术与上述HMS研究相同。实施例2人类尸体皮肤被用作选择二丙酸倍他米松的“促通量”不挥发溶剂的膜。约200mcL在各种溶剂中的BDP饱和溶液被加入到Franz池的供应腔室中。实施例1中所述的体外分析被用于确定BDP的稳态通量。所用的体外方法在实施例1中描述。皮肤中的活性酶将二丙酸倍他米松转化为倍他米松。表1中报告的稳态通量值是使用倍他米松外标(externalbetamethasonestandard)进行量化的，并且被报告为每单位面积和时间的倍他米松渗透量。表1——用于二丙酸倍他米松的不挥发溶剂*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于6-28小时之间。如果该实验继续，预期稳定状态也将继续。由结果可见，甘油三乙酸酯、labrasol、油酸和轻质矿物油具有与估计的10ng/cm2/hr治疗有效通量接近的通量值。凝固剂和其它成分的加入可能会降低通量，因此上述不挥发溶剂可能不是“促通量”溶剂的理想选择。然而，失水山梨糖醇单月桂酸酯具有比一个可能的治疗水平高三倍的通量，因此具有更好的机会成为“促通量”溶剂。其与多种凝固剂的相容性将确定其可以被使用的适当水平。此外，丙二醇具有比所需治疗水平高19倍的通量，因此提供了明显高于测试的其它不挥发溶剂系统的通量。由于其它必要的或期望的成分掺入所述制剂往往降低通量，不挥发溶剂产生比仅仅很少“促通量”高得多的通量的能力可以是有利的，并且这可以允许在制剂中以相对低的药物浓度达到期望的治疗效果，这往往使制剂较便宜且更安全。实施例3在各种不挥发溶剂系统中的丙酸氯倍他索制剂被评估。所有的溶剂具有0.1％(w/w)丙酸氯倍他索。氯倍他索从测试制剂穿过HEM的渗透列于下面的表2。表2——用于丙酸氯倍他索的不挥发溶剂*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于6-28小时之间。如果该实验继续，预期稳定状态也将继续。人类尸体皮肤被用作选择丙酸氯倍他索的“促通量”溶剂的膜。体外方法在实施例1中描述。大约200mcl在各种不挥发溶剂中的0.1％(w/w)氯倍他索溶液被加入到Franz池的供应腔室中。LC分析后获得的结果显示于表2。这里研究的所有纯不挥发溶液在30小时的时间段内具有在50ng/cm2/h以下的平均通量。丙二醇和甘油具有对丙酸氯倍他索最低的渗透性。考虑到结构上与丙酸氯倍他索相似的二丙酸倍他米松在丙二醇的情况下具有良好的通量，这个结果是令人吃惊的。重量比9:1的丙二醇和异硬脂酸混合物的溶剂系统具有比单独的任一溶剂或测试的其它溶剂显著更高的通量。平均通量比轻质矿物油——其似乎是最佳的非混合溶剂——高20倍。因此，对于丙酸氯倍他索，丙二醇/异硬脂酸提供了对于不挥发溶剂系统的最高通量。表2所列的不挥发溶剂中，仅9:1的丙二醇:异硬脂酸被认为是促通量的。在本实施例中，促通量不挥发溶剂系统不是纯的单一物质，而是两种或多种物质在促通量比例下的混合物。这正说明，其它比例或物质组合可以被用于产生促通量不挥发溶剂系统。实施例4-9制备含有0.05％(w/w)丙酸氯倍他索的粘性制剂，其中含有丙二醇和异硬脂酸作为不挥发溶液和多种凝固剂。该制剂用表3中所列的成分制备。表3——固化制剂组分研究上述每种组合物对丙酸氯倍他索的通量，如下面表4所示表4——丙酸氯倍他索在35℃穿过人类尸体皮肤的稳态通量*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于6-28小时之间。如果该实验继续，预期稳定状态也将继续。由表4可见，实施例4中所述的、含有聚乙烯醇作为凝固剂的制剂具有高的丙酸氯倍他索通量。已知聚乙烯醇形成可拉伸的固化层并且该制剂具有可接受的耐磨性是可能的。如果需要，产生的固化层的韧性可以通过加入适当的增塑剂进行改变(不挥发溶剂系统本身也起增塑剂的作用)。粘性也可以通过加入适当量的增粘剂或通过加入适当量的另一种凝固剂，如dermacryl97，进行改变。关于实施例9中所述的制剂，需要更高比例的乙醇来溶解该聚合物。然而，在研究的凝固剂中，实施例9中使用的凝固剂提供了最高的丙酸氯倍他索通量。该制剂的耐磨性可以通过加入适当水平的其它成分改变，所述其它成分包括但不限于增塑剂、增粘剂、不挥发溶剂和/或凝固剂。实施例10评估了在多种不挥发溶剂系统中的阿昔洛韦制剂。过量的阿昔洛韦存在。阿昔洛韦从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表5。表5*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL阿昔洛韦置于无毛小鼠皮肤的角质层一侧(供应)获得阿昔洛韦在上述不挥发溶剂中的稳态通量。该体外研究按照实施例1所述进行。令人吃惊的结果显示了聚乙二醇400、span80、油酸乙酯、或油酸乙酯加三乙醇胺对阿昔洛韦是不促通量的溶剂(例如，稳态通量值明显低于表1中所注的上市产品中的阿昔洛韦的稳态通量，其中所述通量约为3mcg/cm2/h)。然而，异硬脂酸和三乙醇胺组合或者油酸和增加量的三乙醇胺的组合对阿昔洛韦是促通量溶剂。可见，使用30％三乙醇胺与油酸作为不挥发溶剂系统获得最高的通量。实施例11-14如下制备原型制剂(prototypeformulation)。根据表6，按照本发明的实施例制备若干阿昔洛韦固化制剂，如下表6在实施例11-14中，如下制备表6中的组合物。EudragitRL-PO和乙醇在玻璃罐中混合并在搅拌下加热直到RL-PO溶解。异硬脂酸和三乙醇胺被加入到RL-PO/乙醇的混合物中并且该混合物被剧烈搅拌。一旦获得均一的混合物，阿昔洛韦被加入到该混合物中并且该制剂被剧烈混合。实施例15-16如下制备原型制剂。根据表7，按照本发明的实施方式制备若干阿昔洛韦固化制剂，如下表7表3中显示的实施例15和16的组合物如下进行制备。EudragitRL-PO和乙醇在玻璃罐中混合并在搅拌下加热直到RL-PO溶解。异硬脂酸和二异丙醇胺或NeutrolTE多元醇(BASF)被加入到RL-PO/乙醇混合物中，并且该混合物被剧烈搅拌。一旦获得均一混合物，阿昔洛韦被加入到该混合物中，并且该制剂被剧烈混合。实施例17-18如下制备原型剥离制剂。根据表8，按照本发明的实施方式制备若干阿昔洛韦固化制剂，如下表8在实施例17-18中，表8中的组合物如下进行制备。来自Aqualon的乙基纤维素(EC)N7或ECN100和乙醇在玻璃罐中混合并在搅拌下加热直到固态纤维素溶解。异硬脂酸和三乙醇胺被加入到纤维素/乙醇混合物中并且该混合物被剧烈搅拌。一旦获得均一的混合物，阿昔洛韦被加入到混合物中并且该制剂被剧烈混合。实施例19实施例11-18的制剂在实施例1所述的无毛小鼠皮肤(HMS)体外模型中测试。表9显示了用上文概述的试验方法获得的数据。表9——阿昔洛韦穿过HMS的稳态通量(J)*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送将延伸超过所测量的8小时。上面显示的本发明的制剂一般地提供了活性成分的显著渗透性，并且进一步地，实施例11-13和18的制剂被发现比市场化产品Zovirax乳膏(ZoviraxCream)具有高得多的渗透性。对于实施例11、12和ZoviraxCream，随时间渗透穿过HMS角质层的阿昔洛韦的量被示于图4。所显示的每个值表示至少三次试验的平均值±SD(标准偏差)。实施例11-14显示了三乙醇胺与异硬脂酸(ISA)的比例对阿昔洛韦通量增强的影响。最优的ISA:三乙醇胺的比例为1:1到2:1并且大于4:1的比例表现出阿昔洛韦皮肤通量的显著降低。加入二异丙醇胺和Neutrol代替制剂中的三乙醇胺(实施例15和16)表现出阿昔洛韦通量的明显降低。这可能是由于三乙醇胺和ISA之间的特定化学相互作用在制剂中创建了促进更高皮肤通量的环境。实施例17和18使用了不同的凝固剂，以评估凝固剂对阿昔洛韦通量的影响。令人惊讶地，实施例17显示了阿昔洛韦皮肤通量的显著降低，但是实施例18——其与实施例17的不同仅仅在于凝固剂的分子量——与实施例11中相似的ISA:三乙醇胺比例相比，显示出对阿昔洛韦皮肤通量没有影响。由图4可以看出，实施例11和12显示出阿昔洛韦长达8小时的持续输送，合理的是，基于药物荷载和不挥发溶剂的持续存在，假设阿昔洛韦将以报告的通量值持续输送与受试者期望将该固化制剂保留粘附于皮肤上一样长的时间。实施例20类似于实施例12的固化制剂(无阿昔洛韦)被应用到人的皮肤表面，产生薄的、透明的、柔软且可拉伸的固化层。挥发性溶剂(乙醇)蒸发数分钟后，形成可剥离的固化粘合层。可拉伸固化层具有对皮肤的良好粘着性并且不会与皮肤分离，而且可以容易地从皮肤上剥离。缺乏阿昔洛韦对该制剂和软的粘结固体的物理性质和耐磨性有最小的影响，因为当其存在时，是以如此之低的浓度存在的。实施例21评估了在多种不挥发溶剂系统中的酮洛芬固化制剂。过量的酮洛芬存在。酮洛芬从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表10。表10*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得通过上述不挥发溶剂的酮洛芬稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。从表10可见，不挥发溶剂甘油和聚乙二醇400具有低稳态通量值并且将不被认为是“促通量的”。Span20可被认为是促通量的，而丙二醇或油酸提供了最高的通量并且被认为是促通量不挥发溶剂系统。促通量溶剂的评价是基于估计的治疗有效酮洛芬通量(表A中的16mcg/cm2/h)。低于治疗有效通量(表A)的、通过不挥发溶剂的药物稳态通量值不被认为是促通量的，而高于所述治疗有效通量值的、通过不挥发溶剂的药物稳态通量值被认为是促通量的。实施例22评估了在多种不挥发溶剂系统中的罗哌卡因固化制剂。过量的罗哌卡因存在。罗哌卡因从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表11。表11*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得通过上述不挥发溶剂的罗哌卡因碱稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。由表11可见，不挥发溶剂甘油和Tween20具有低稳态通量值并且将不被认为是“促通量的”。然而，矿物油和异硬脂酸是促通量溶剂并且是与凝固剂和挥发性溶剂一起进行评估以设计可接受的固化制剂的良好候选物。令人吃惊地，Span20具有高得多的稳态通量值并且具有高促通量溶剂的资格。低于治疗有效通量(表A)的、通过不挥发溶剂的药物稳态通量值不被认为是促通量的，而高于治疗有效通量的、通过不挥发溶剂的药物稳态通量值被认为是促通量的。实施例23评估了在多种不挥发溶剂系统中的双氯芬酸钠(从Spectrum获得)固化制剂。过量的双氯芬酸钠存在。双氯芬酸钠从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表12。表12*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得通过上述不挥发溶剂的双氯芬酸钠稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。由表12可见，不挥发溶剂甘油具有与估计的治疗稳态通量值相当的稳态通量值并且可被认为是促通量溶剂。然而，肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、丙二醇和Span20的稳态通量值是报告的甘油通量值的至少10倍。这些不挥发溶剂被认为是促通量溶剂。实施例24评估了在多种不挥发溶剂系统中的双氯芬酸固化制剂。过量的双氯芬酸存在。双氯芬酸从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表13。表13*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得来自上述不挥发溶剂的双氯芬酸稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。由表13可见，不挥发溶剂甘油不具有报告的稳态通量值并且不被认为是可行的不挥发溶剂候选。然而，肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、丙二醇和Span20的稳态通量值不超过报告的当前市场上可获得产品通量值的10倍，并因此可以被认为是促通量溶剂。应该注意的是，从上述不挥发溶剂中的每一种的双氯酚酸稳态通量值比使用双氯酚酸钠获得的稳态通量值低得多。因此，如果需要提高治疗有效通量值，使用促通量不挥发溶剂和双氯酚酸的盐形式将可能产生比使用双氯酚酸的酸形式更高的稳态通量。实施例25评估了在多种不挥发溶剂系统中的睾酮固化制剂。过量的睾酮存在。睾酮从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表14。表14*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得通过上述不挥发溶剂的睾酮稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。由表14可见，不挥发溶剂Tween60(聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯)不具有可报告的稳态通量值并且不被认为是可行的不挥发溶剂候选。然而，Span20、聚乙二醇400、异硬脂酸和丙二醇的稳态通量值具有与当前市场上可获得的产品相当的稳态通量值(表A)，因此可以被认为是促通量溶剂。但是，尽管除Tween60之外的所有不挥发溶剂都是促通量的，但丙二醇对实际制剂而言可能更优，因为其产生的高通量意味着在较小的皮肤接触面积下可以输送相同量的药物。实施例26评估了在多种不挥发溶剂系统中的盐酸氢吗啡酮(hydromorphoneHCl)固化制剂。过量的盐酸氢吗啡酮存在。盐酸氢吗啡酮从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表15。表15*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200mcL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得从上述不挥发溶剂的氢吗啡酮稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。由表15可见，不挥发溶剂丙二醇和异硬脂酸可适合作为促通量溶剂(基于估计的氢吗啡酮治疗有效通量为2mcg/cm2/h)。明显地，来自油酸乙酯的氢吗啡酮稳态通量值高得多并且适合作为高促通量溶剂。实施例27评估了在多种不挥发溶剂系统中的氢吗啡酮(hydromorphone)固化制剂。过量的氢吗啡酮存在。氢吗啡酮从测试制剂穿透HMS的渗透性列于下面的表16。表16*皮肤通量测量结果代表三次测定的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。通过将200μL置于无毛小鼠皮肤的角质层侧(供应)，获得从上述不挥发溶剂的氢吗啡酮稳态通量。体外研究按照实施例1所述进行。由表16可见，不挥发溶剂丙二醇可适合作为促通量溶剂(基于估计的氢吗啡酮治疗有效通量为2μg/cm2/h)。明显地，来自异硬脂酸和油酸乙酯的氢吗啡酮稳态通量值也适合作为促通量溶剂。实施例28-32如下制备原型制剂。根据表17，按照本发明的实施例制备若干制剂，如下表17实施例28-32的固化制剂以如下方式制备●凝固剂溶解在挥发性溶剂中(例如，在水中溶解聚乙烯醇，在乙醇中溶解Eudragit聚合物)，●不挥发溶剂与凝固剂/挥发性溶剂混合物混合。●产生的溶液被剧烈充分混合数分钟。●药物随后被加入并且该制剂被再次混合数分钟。在上述所有实施例中，促通量不挥发溶剂/凝固剂/挥发性溶剂组合是相容的，这由显示出合适干燥时间并提供可拉伸的固化层和药物稳态通量的均一、单相系统证明(见下文实施例33)。实施例33实施例中的制剂在实施例1所述的无毛小鼠皮肤(HMS)或HEM体外模型中测试。表18显示了使用上述实验方法获得的数据。表18——稳态通量(J)*皮肤通量测量结果代表三次测量的平均值和标准偏差。**使用人类表皮膜收集的数据***报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于4-8小时之间。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。****报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于6-28小时之间。如果该实验继续，预期稳态也将继续。当促通量不挥发溶剂被掺入固化制剂中时，阿昔洛韦、罗哌卡因和睾酮具有令人惊讶地更高的稳态通量值。据推测，较高的通量值可能是挥发性溶剂或凝固剂在固化制剂中影响药物化学环境(如，增加溶解度)而产生较高通量值中的贡献的结果。相反地，当促通量不挥发溶剂被掺入固化制剂时，酮洛芬和双氯酚酸具有较低的稳态通量值。这可以是对化学环境具有相反影响(如，降低溶解度，降低药物和制剂间的物理相互作用)而导致较低的通量值的挥发性溶剂系统或凝固剂的结果。图1和2分别提供了双氯酚酸和罗哌卡因穿过人尸体皮肤经皮输送的累积量的图示。测试的制剂与实施例30和31中所述的类似。在这些特定的实施方式中，分别在28小时内和30小时内显示出稳态输送。实施例34含有以下组成的固化制剂被应用在肘关节和指关节的人皮肤表面，产生薄的、透明的、柔软且可拉伸的固化层10.4％的聚乙烯醇、10.4％的聚乙二醇400、10.4％的聚乙烯吡咯烷酮K-90、10.4％的甘油、27.1％的水和31.3％的乙醇。挥发性溶剂(乙醇和水)蒸发数分钟后，形成可剥离的固化层。所述可拉伸的固化层具有对皮肤的良好粘附性且当弯曲时不会与关节上皮肤分离，而且可以容易地从皮肤上剥离。实施例35-37与实施例36中制剂类似的三种制剂(用盐酸罗哌卡因(ropivacaineHCl)代替罗哌卡因碱)被应用到刚分离的无毛小鼠皮肤的角质层一侧。按照实施例1所述确定每种制剂的体外通量。制剂组成列于下面的表19。表19*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。观察到该线性区域处于6-31小时之间。如果该实验继续，预期稳态也将继续。由于所有三种制剂具有组成完全相同的凝固剂、挥发性溶剂和促通量不挥发溶剂，唯一的不同是使用了何种促通量不挥发溶剂，因此合理地下结论，对盐酸罗哌卡因来说，Span20、聚乙二醇400和Tween40适合作为促通量不挥发溶剂。实施例38-42制备用于皮肤输送咪喹莫特的固化制剂，其包括在赋形剂混合物中的特定量的咪喹莫特，以根据本发明的实施方式形成粘性制剂。该固化制剂含有以下组分表20——咪喹莫特可剥离制剂组分*成分按重量百分数表示**来自Degussa的聚合物这些制剂按照实施例1所描述被应用到HMS皮肤，并且测定咪喹莫特通量。用实施例38-42中的制剂进行的体外通量研究的结果汇总列于表21。表21——35℃下从各种粘性揭片形成制剂穿过无毛小鼠皮肤的咪喹莫特稳态通量*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差(SD)**与对照的比例通过用每个样品的通量值除以艾达乐对照通量的通量值加以计算。对于实施例38和39中所述的制剂，水被用作挥发性溶剂，而ISA、三乙醇胺混合物被用作不挥发溶剂系统。通过实验，确定ISA和Span20为药物提供了适当的溶剂度，但是这些不挥发溶剂是疏水性的并且与用于溶解凝固剂PVA的挥发性溶剂系统不相容。乳化剂PemulenTR-2被用于将不挥发溶剂乳化进入水相。而且，在这个实施方式中，ISA和三乙醇胺在水(挥发性溶剂)蒸发后在可剥离制剂中发挥增塑剂的作用。制剂实施例38和39的稳态通量显示了加入到制剂中的不挥发溶剂的量在控制整个制剂产生通量能力方面的价值。制剂实施例41和42使用了与非水性挥发性溶剂系统(异丙醇)相容的不同凝固剂。不挥发溶剂系统ISA/甘油三乙酸酯或ISA/Span20/三乙醇胺/甘油三乙酸酯组合的选择显示出在体外通量上无变化。体外通量的上升显示出受到制剂中存在的咪喹莫特量的上升的影响。在高于4％的咪喹莫特水平下，药物在剥离制剂中是饱和的。作为药物添加上升的函数的体外通量上升(实施例41和42)可能是由于挥发性溶剂蒸发后药物在固化的剥离制剂中溶解度的增加。实施例38显示了与其它制剂实施例相当的咪喹莫特通量，以及不挥发溶剂系统和由三乙醇胺的去除引起的凝固剂相容性的值，因为这种不挥发溶剂不利地影响PlastoidB聚合物的功能。实施例43-46制备用于皮肤输送咪喹莫特的固化制剂，其包括在赋形剂混合物中规定量的咪喹莫特，以根据本发明的实施方式形成粘性制剂。该剥离制剂含有以下组分表22——咪喹莫特可剥离制剂成分*成分按重量百分数表示**来自Degussa的聚合物这些制剂按照实施例1所描述应用于HMS皮肤，并且测定咪喹莫特通量。用实施例43-46中的制剂进行的体外通量研究的结果汇总列于表23。表23——35℃下从各种粘性可剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的咪喹莫特稳态通量*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差(SD)**与对照的比例通过用每个样品的通量值除以艾达乐对照通量的通量值加以计算。实施例43-46的体外通量与艾达乐对照相比得多实质性增加。提高的体外通量值的原因可归因于水杨酸的加入。实施例43-46中提高的咪喹莫特体外咪喹莫特通量被认为是由于咪喹莫特与水杨酸之间的离子对相互作用。离子对机理被认为是抗衡离子(水杨酸)的亲油性提高了咪喹莫特穿过角质层的通量，因为它使咪喹莫特在该制剂中不太“舒适(comfortable)”。由于水杨酸而提高通量的另一个原因在于其发挥渗透增强剂的作用。实施例43-45的通量的比较显示了聚合物和/或挥发性溶剂的选择将影响咪喹莫特的通量。实施例47-48制备用于皮肤输送罗哌卡因的固化制剂，其包括在赋形剂混合物中规定量的罗哌卡因，以根据本发明的实施方式形成粘性制剂。该剥离制剂含有以下组分表24——罗哌卡因剥离制剂成分*成分以重量百分比表示这些制剂按照实施例1所描述应用于HMS皮肤，并且测定罗哌卡因通量。用实施例47和48中的制剂进行的体外通量研究的结果汇总列于表25。表25——35℃下从各种粘性可剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因稳态通量*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差(SD)对于实施例47和48中所述的制剂，乙醇被用作挥发性溶剂，而ISA、甘油和PG混合物被用作不挥发溶剂系统。通过实验，确定ISA和丙二醇一同使用，为药物提供适当的溶剂度，同时与EudragitRL-100凝固剂相容。而且，在这个实施方式中，ISA、PG和甘油在乙醇(挥发性溶剂)蒸发后在该剥离制剂中发挥增塑剂的作用。制剂实施例47和48的罗哌卡因稳态通量显示出不挥发溶剂在控制整个制剂的产生通量能力方面的重要性。实施例49溶解度对渗透性、不挥发溶剂系统和凝固剂之间的相容性的影响在本实施例中得以显示。罗哌卡因碱在异硬脂酸(ISA)中的溶解度被实验确定为稍高于1:4，意味着1克罗哌卡因碱可以完全溶解在4克异硬脂酸中。在一个实验中，制备两种溶液溶液A包含1份罗哌卡因碱和4份异硬脂酸。溶液B包含1份罗哌卡因碱、4份异硬脂酸和1份三乙醇胺。(所有的份都以重量计)。溶液A中的所有罗哌卡因都溶解，但是溶液B中仅有一部分罗哌卡因溶解。由所述溶液产生的穿过无毛小鼠皮肤的经皮通量通过典型的Franz池系统加以测定，结果如下表26——穿过无毛小鼠皮肤的通量，体外，μg/h/cm2由此可见，溶液B产生的通量是溶液A产生的通量的大约4倍。这些结果显示了离子配对剂三乙醇胺的加入显著增加了经皮通量。然而，将该系统整合进入聚乙烯醇(PVA)基剥离制剂的尝试失败，因为制剂中的PVA发挥了抑制三乙醇胺作用的强pH缓冲的作用。更多三乙醇胺的加入，意图克服PVA的pH缓冲能力，引起期望的PVA固化性质的丧失(换句话说，含有ISA和过多三乙醇胺的不挥发溶剂系统与PVA不相容)。当PVA被另一种凝固剂EudragitRL100(Rohm&Haas)代替，三乙醇胺的影响不被抑制并且获得了能够产生大约30μg/h/cm2通量的制剂。加入三乙醇胺、ISA和EudragitRL100的一个副产物是由三种组分的离子相互作用形成的沉淀。后一实施例在通量和耐磨性方面产生了一种更好的制剂，但是沉淀仍表明需要改进。在消除不挥发溶剂与凝固剂之间的离子相互作用的努力中，三乙醇胺、ISA混合物被加入到在异丙醇中的PlastoidB聚合物中。然而，在这个例子中，三乙醇胺被发现与PlastoidB聚合物不相容并且该碱被转化为三异丙醇胺。该组合消除了使用EudragitRL100聚合物时形成的沉淀，并且产生了一种透明制剂，其能够产生大约30μg/h/cm2的通量值。这显示了不挥发溶剂系统和凝固剂之间相容性的重要性。实施例50用以下成分制备皮肤输送罗哌卡因的固化制剂表27——罗哌卡因固化制剂组分*成分以重量份数标注上面所列的成分按照以下程序混合。EudragitRL-100与乙醇在玻璃罐中混合并加热到约60℃直到EudragitRL-100完全溶解。当Eudragit溶液冷却到室温时，加入适量盐酸罗哌卡因并充分混合1分钟。向该溶液中加入异硬脂酸(ISA)并且剧烈搅拌该混合物2-3分钟。一小时后，该溶液被再次剧烈混合2-3分钟。顺序向该溶液中加入甘油、丙二醇和三乙醇胺。加入每种成分后，溶液被搅拌1分钟。此外，按照本实施例制备的制剂如实施例1所述被应用到HMS上，并且测定罗哌卡因的通量。结果的汇总列于表28，如下表28——35℃下从各种粘性剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的罗哌卡因稳态通量*通量值代表三次测量的平均值和标准偏差按照实施例6制备的罗哌卡因剥离制剂具有可接受的应用特性，例如，从样品管上剥离去除的容易度，在期望的皮肤应用部位涂布的容易性等，并且在正常人类皮肤表面应用厚度约0.1mm的薄层后，在2-3分钟内形成固化膜。该固化可剥离层在2小时内变得更容易剥离，而且该剥离层保持粘附于皮肤表面并且该剥离层无任何无意识的去除至少12小时。期望的使用结束后，该剥离层能够以连续的一片轻易除去。实施例51制备用于皮肤输送利多卡因的固化制剂，其包括在赋形剂混合物中饱和量的利多卡因，以根据本发明的实施方式形成粘性制剂。该剥离制剂按照表29中所示的成分制备。表29——利多卡因固化制剂组分*成分以重量百分比表示**来自Rohm&Hass表30——35℃下从各种粘性剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的利多卡因稳态通量本实施例中的粘性可剥离利多卡因制剂具有与上述实施例中的制剂相似的物理性质。穿过无毛小鼠皮肤的经皮通量是可接受的并且稳态输送可以维持8小时。实施例52-55制备用于皮肤输送阿米替林和阿米替林与氯胺酮组合的固化制剂，其包括赋形剂混合物，以根据本发明的实施方式形成粘性可剥离制剂。该剥离制剂按照表31中所示的成分制备。表31——阿米替林和阿米替林/氯胺酮固化制剂的组分*成分以重量百分比描述**来自DeGussa。上面所列的成分按照以下程序混合。药物(一种或多种)、水和三异丙醇胺在玻璃罐中混合并混合直到药物溶解。随后，向该制剂中加入异硬脂酸、甘油三乙酸酯、Span20和异丙醇并充分混合。聚合物PlastoidB最后加入并加热到约60℃，直到PlastoidB完全溶解。当聚合物溶液冷却到室温时，该制剂被剧烈搅拌2-3分钟。表31中的制剂按照实施例1应用到HMS，并测定阿米替林和/或氯胺酮的通量。结果总结于表32中表32——35℃下从各种粘性可剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的阿米替林和阿米替林/氯胺酮稳态通量本实施例中的阿米替林和阿米替林/氯胺酮配方的粘性可剥离制剂具有与上述实施例中的制剂相似的物理性质。经皮通量与加入到制剂中的药物量成比例。实施例56-59制备用于皮肤输送罗哌卡因的固化制剂，其包括赋形剂混合物，以根据本发明的实施方式形成粘性剥离制剂。该剥离制剂按照表33中所示的成分制备。表33——盐酸罗哌卡因固化制剂的组分*成分以重量份数标注**来自Degussa。上面所列的成分按照以下程序混合。盐酸罗哌卡因、水和三异丙醇胺在玻璃罐中混合并混合直到药物溶解。随后，向该制剂中加入异硬脂酸、甘油三乙酸酯、Span20和异丙醇并充分混合。聚合物PlastoidB最后加入并加热到约60℃，直到PlastoidB完全溶解。当聚合物溶液冷却到室温时，该制剂被剧烈搅拌2-3分钟。表33中的制剂按照实施例1应用到HMS并，测定罗哌卡因通量。结果总结于表34中表34——35℃下从各种粘性可剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的盐酸罗哌卡因稳态通量实施例56-59的通量显示了制剂中甘油三乙酸酯、异硬脂酸、Span20组合的重要性。在实施例56-59中，制剂在分别不含Span20、甘油三乙酸酯和异硬脂酸的情况下制备。罗哌卡因的体外通量受到影响。不挥发溶剂的协同组合在获得罗哌卡因最大体外通量方面是重要的。实施例60固化制剂具有所示重量份数的以下成分表35在本制剂中，聚乙烯醇(USP级，来自Amresco)是凝固剂，乙基纤维素和Dermacryl79是辅助凝固剂。异硬脂酸和甘油形成不挥发溶剂系统，而乙醇和水形成挥发性溶剂系统。罗哌卡因是药物。制备该制剂的程序1.罗哌卡因与ISA混合。2.乙基纤维素和Dermacryl79溶解在乙醇中。3.PVA在约60-70℃的温度下溶解在水中。4.所有上述混合物在一个容器中一起混合并加入甘油，而且将全部混合物充分混合。产生的制剂是粘稠流体。当约0.1mm厚的一层应用于皮肤上时，在小于2分钟内形成非粘性表面。实施例61-62制备抗真菌固化制剂并且进行剥离片柔软性和粘度的定性评估。该制剂的组分列于下面的表36。表36实施例61中的剥离制剂具有低粘度，其低于对于在指甲或皮肤表面上应用而言是期望的粘度。用该制剂形成固化剥离片的时间比期望的干燥时间长。实施例62的制剂具有增加的凝固剂(EudragitRL-PO)量以及减少的乙醇量，这改善了粘度和干燥时间。实施例62具有适合应用的粘度和改善的干燥时间。实施例63根据表37制备固化制剂，如下表37——用于性甾体的成膜制剂表37的成分按如下混合●凝固剂溶解在挥发性溶剂中(即聚乙烯醇溶解在水中)。●促通量的不挥发溶剂与凝固剂/挥发性溶剂混合物混合。●产生的溶液剧烈充分混合数分钟。●随后加入药物并且该膜制剂被再次混合数分钟。实施例64测试实施例63中制备的制剂的皮肤通量，如下面表38所述。表38——用于性甾体的成膜制剂*皮肤通量测量结果代表三次测量的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。该线性区域是在4-8小时之间观察到的。如果实验条件允许，稳态输送可能持续远超过8小时。AndroGel，当前市场上的产品，被直接应用在无毛小鼠皮肤并按实施例1所述进行通量确定。稳态通量数据被示于图3中。应该注意，表38中报告的稳态通量值是使用2-6小时间的线性区域确定的。由图3可见，通过从AndroGel的体外睾酮通量在超过6小时后明显降低。这可能是部分由于可作为主要输送载体的挥发性溶剂的蒸发。实施例63中的固化制剂将输送稳态量的睾酮至少9小时。实施例65-68制备用于经皮输送酮洛芬(其适合通过皮肤输送，用于治疗关节和肌肉的炎症或疼痛)的固化制剂，其包括在赋形剂混合物中饱和量的酮洛芬(比该赋形剂混合物中可溶解的更多的酮洛芬)，以形成粘性剥离制剂，其中一部分根据本发明的实施方式制备。所述赋形剂混合物，其是一种粘稠和透明的液体，使用表39中所示的成分加以制备。表39——酮洛芬固化制剂组分*成分以重量百分数表示研究了实施例65-68中每种组合物的酮洛芬通量，显示于表40，如下表40——35℃下从各种粘性剥离制剂穿过无毛小鼠皮肤的酮洛芬稳态通量*皮肤通量测量结果代表三次测量的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。该线性区域是在4-8小时之间观察到的。如果实验条件允许，稳态通量将延续至所测量的8小时外。关于实施例65中所述的制剂，乙醇和水形成挥发性溶剂系统，而1:1的甘油和PEG400混合物形成不挥发溶剂系统。通过实验，确定了对酮洛芬来说PEG400是比甘油稍好的溶剂，而甘油与PVA的相容性比PEG400高得多。因此甘油和PEG400的不挥发溶剂系统一起使用，以为药物提供不挥发溶剂系统，同时与PVA合理地相容。有关实施例65的制剂的额外细节中，PVA和PVP发挥凝固剂的作用。而且，在本实施方式中，甘油和PEG400也在挥发性溶剂蒸发后形成的粘性可剥离制剂中用作增塑剂。如果没有甘油和PEG400的存在，由PVA和PVP单独形成的膜将是刚性且不可拉伸的。关于实施例66的制剂，形成的粘性可剥离制剂具有与实施例65的制剂相似的物理性质，尽管穿过无毛小鼠皮肤的经皮通量更高。这表明凝固剂、实施例65中的1:1PVA:PVP-K-90和实施例66中的纯PVA，对渗透性有影响。实施例67中的制剂比实施例65或66的制剂输送的酮洛芬少。实施例68的制剂比实施例65或66的制剂输送的酮洛芬少得多。降低的通量的一个可能的原因被认为是由不挥发溶剂系统中高浓度的PEG400引起的渗透驱动力的降低，高浓度的PEG400导致酮洛芬过高的溶解度。实施例66、67和68的制剂之间唯一的显著差别是关于不挥发溶剂系统，或者更具体地，是PEG400:甘油的重量比。这些结果反映了不挥发溶剂系统对皮肤通量的影响。实施例69制备用于经皮输送利多卡因的可拉伸粘性固化制剂，其包括赋形剂混合物中饱和量的利多卡因，以根据本发明的实施方式形成粘性固化制剂。该制剂按照表41中所示的成分制备。表41——利多卡因固化制剂的组分*成分以重量份数表示**来自Rohm&Hass表42——35℃下从粘性固化制剂穿过无毛小鼠皮肤的利多卡因稳态通量*皮肤通量测量结果代表三次测量的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。该线性区域是在4-8小时之间观察到的。如果实验条件允许，稳态通量可能在超过测量的8小时后继续。本实施例中的利多卡因的粘性固化制剂具有与实施例65-68中制剂相似的物理性质。穿透无毛小鼠皮肤的透皮通量是可接受的并且稳态输送保持超过8小时。实施例70与实施例65的组合物制剂类似的制剂(不含酮洛芬)被应用于肘关节和指关节处的人皮肤表面，形成一层薄的、透明的、柔软且可拉伸的膜。挥发性溶剂(乙醇和水)蒸发数分钟后，形成固化可剥离层。所述可拉伸膜具有良好的皮肤粘着性且弯曲时不会从皮肤上分离，而且可以容易地从皮肤上剥离。实施例71-73制备用于经皮输送酮洛芬(其适合经由关节和肌肉上的皮肤的输送)的可拉伸粘性固化制剂，其包括在赋形剂混合物中饱和量的酮洛芬(比该赋形剂混合物中可溶解的更多的酮洛芬)，以形成粘着可剥离制剂，其中一部分根据本发明的实施方式制备。所述赋形剂混合物，一种粘稠和透明的液体，使用表43中所示的成分制备。表43实施例71-73的剥离制剂以如下方式制备●凝固剂溶解于挥发性溶剂中(即在乙醇中溶解Eudragit聚合物)。●通量足够的不挥发溶剂(甘油、PEG)与凝固剂/挥发性溶剂混合物一起混合。●产生的溶液被剧烈混合数分钟。●药物随后被加入并且该制剂被再次混合数分钟。实施例74根据实施例71-73制备的制剂按照实施例1所述应用到HMS，并测定酮洛芬通量。结果的汇总列于表44，如下表44——酮洛芬穿过无毛小鼠皮肤的稳态通量*皮肤通量测量结果代表三次测量的平均值和标准偏差。报告的通量测量结果是从累积量对时间曲线的线性区域确定的。该线性区域是在4-8小时之间观察到的。如果实验条件允许，稳态通量可能在超过测定的8小时后继续。根据实施例71-72制备的酮洛芬制剂具有可接受的固化层性质(如，在2-3分钟内形成固化层)。用实施例73，酮洛芬揭片在应用后30分钟不形成固化层。这表明为了在剥离制剂中获得理想的通量和耐磨性，在开发制剂时应评价并考虑凝固剂、不挥发溶剂和挥发性溶剂间微妙的平衡。实施例75制备用于透皮输送酮洛芬(其适合经由关节和肌肉上皮肤的输送)的可拉伸粘性固化制剂，其包括在赋形剂混合物中饱和量的酮洛芬(比该赋形剂混合物中可溶解的更多的酮洛芬)，以形成粘性可剥离制剂，其中一部分根据本发明的实施方式制备。所述赋形剂混合物，一种粘稠和透明的液体，使用表45中所示的成分制备。表45*成分以重量百分数表示制剂A和B按如下方式制备●PVA(凝固剂)溶解在水中。●通量足够的不挥发溶剂(甘油、PG)与凝固剂/挥发性溶剂混合物一起混合。●随后，乙醇和GantrezES425被加入到该混合物中。●产生的溶液被剧烈混合数分钟。制剂C中PVA水溶液的制备对于该分子量的PVA在所标注的百分比下不可行。制剂C显示了正确的PVA聚合物分子量对获得理想的制剂性质是重要的。制剂A和B被置于人类志愿者的皮肤上。在对于挥发性溶剂蒸发足够长的若干小时后，志愿者除去剥离片并评估其可剥离性。在所有的情况下，志愿者报告，制剂实施例A无法以一或两片除去，但以许多小块除去。制剂实施例B以一或两片除去。制剂A的脆性归因于较低分子量的PVA样品(Celvol)。低分子量PVA不具有与较高分子量PVA材料(Amresco)相同的内聚力(cohesivestrength)，这是由于聚合链降低的大小导致各个PVA聚合物链之间交联程度和物理相互作用的降低。降低的PVA链相互作用导致变弱的剥离片，其无法承受去除时剥离片经受的机械力。实施例76评价用于经皮输送酮洛芬(其适合经由关节和肌肉上的皮肤进行输送)的可拉伸粘性固化制剂，其包括赋形剂混合物，所述赋形剂混合物将形成粘性可剥离制剂，其中一部分根据本发明的实施方式制备。所述赋形剂混合物，一种粘稠和透明的液体，使用表46中所示的成分制备。表46*成分以重量百分数标注制剂D-G中的剥离制剂按如下方式制备●PVA(凝固剂)溶解在水中。●通量足够的不挥发溶剂(甘油、PG)与凝固剂/挥发性溶剂混合物一起混合。●随后，乙醇和GantrezES425被加入到该混合物中。●产生的溶液被剧烈混合数分钟。●混合后，酮洛芬被加入并且最终混合物被再次剧烈混合数分钟。上述制剂被置于多层式包装管(laminatedpackagingtube)中并储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下直到取出测试。对每种制剂进行物理测试。制剂D-F已经被研究了最长的时间并且产生的粘度增加使研究制剂G粘度的要求成为必要。表47汇总了每种制剂产生的数据。表47*使用RVDV1+粘度计在0.5rpm下测量的粘度本实施例的制剂D和E具有四种制剂中最低的水含量并且在4周的储存中达到高粘度值。制剂1和2之间唯一的不同是制剂中乙醇的量。假设降低乙醇的量可降低制剂的物理稠化，这是由于PVA和乙醇之间的不相容性。粘度数据显示较高乙醇含量的制剂(制剂D)具有较低的初始粘度，但是4周储存之后制剂D和E的粘度都达到对于可用制剂过高的粘度值。制剂稠化的另一个假设是当溶于水时，PVA在高浓度下不相容。制备含有较高水含量的其它制剂，以确定最优化的水含量是否将保持制剂不随时间增稠。制剂F在16周后的粘度未能达到制剂1和2的初始粘度值的粘度值。上述制剂的空白对照版本被应用于研究志愿者并通过将一片棉花置于应用部位且随后在棉花上应用5克重来评估干燥时间。5秒后棉花和重量被除去。这一过程开始于应用后约3-4分钟并在之后以10-60秒的间隔进行，直到棉花被移除而没有带起剥离片或留下残留物。研究的结果总结于下面的表48。表48*12位研究受试者的平均干燥时间乙醇作为第二挥发性溶剂的存在似乎明显缩短了干燥时间。在未示出的数据中，仅含水作为挥发性溶剂并且水与PVA比例为2:1的局部麻醉制剂具有>15分钟的干燥时间。优化比例以及含水制剂中额外挥发性溶剂的存在显著缩短了干燥时间。假设额外的挥发性溶剂——在该情况下为乙醇——将与水形成氢键，并且当从皮肤上蒸发时，水与乙醇一同挥发，从而形成固化揭片。实施例77-79制备用于皮肤输送盐酸罗哌卡因的固化制剂，其包括依据本发明买施方式的赋形剂混合物。所述制剂按照表49中所示成分制备。表49——盐酸罗哌卡因固化制剂的组分*成分以重量百分比标注**来自Degussa。上述成分按照以下程序混合。盐酸罗哌卡因、水和胺碱(三乙胺或二异丙醇胺)在玻璃罐中结合并混合直到药物溶解。随后向该制剂中加入异硬脂酸、甘油三乙酸酯、Span20和十六烷醇(实施例78和79)或异丙醇(实施例77)并充分混合。聚合物PlastoidB最后加入并加热到约60℃直到PlastoidB完全溶解。该聚合物溶液冷却到室温时，该制剂被剧烈搅拌2-3分钟。表49中的制剂按照实施例1应用到HMS并测量罗哌卡因的通量。结果汇总于表50表50——35℃下从各种粘性固化制剂穿过无毛小鼠皮肤的盐酸罗哌卡因稳态通量尽管本发明参考某些优选的实施方式进行了描述，但是本领域的普通技术人员将理解，各种修改、变化、省略和替代可以在不背离本发明精神的情况下进行。因此，本发明意图仅被所附的权利要求书的范围所限制。权利要求1.用于皮肤输送药物的制剂，其包括a)药物；b)溶剂载体，包含i)挥发性溶剂系统，包括至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，其对所述药物是促通量的；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的所述制剂层的固化，其中，所述制剂具有适合应用并且在所述挥发性溶剂系统蒸发前粘附在所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成粘性固化层，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续被输送。2.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统是用于所述凝固剂的增塑剂。3.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包含至少两种不挥发溶剂并且所述不挥发溶剂系统能够产生比每种不挥发溶剂各自产生的更高的所述药物的皮肤通量。4.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂进一步包含额外的试剂，其被包括在内，以在应用于所述皮肤表面时增加所述制剂的粘附性。5.如权利要求4中的制剂，其中所述额外的试剂包括选自下列的至少一种甲基·乙烯基醚和马来酐的共聚物、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、明胶、低分子量聚异丁烯橡胶、acrylsan烷基和辛基丙烯酰胺共聚物、以及脂肪族树脂、芳香族树脂，和它们的组合。6.如权利要求1中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包含水。7.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂基本上不含水。8.如权利要求1中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包含至少一种比水更具挥发性的溶剂，并包括选自下列的至少一种乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烯、1，1-二氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮、和它们的组合。9.如权利要求1中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统含有至少一种比水更具挥发性的溶剂，并包括选自下列的至少一种乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松节油、环五硅氧烷、环甲基硅酮、甲基·乙基酮、和它们的组合。10.如权利要求1中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包括选自下列的至少一种乙醇、异丙醇、和它们的组合。11.如权利要求1中的制剂，其中所述促通量不挥发溶剂系统在所述药物单独存在于所述不挥发溶剂系统中时，为所述药物提供至少两倍于达到治疗有效通量所需的通量。12.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包含一种或多种选自下列的溶剂甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、氨丁三醇、甘油三乙酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、丁醇、和它们的组合。13.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包含一种或多种选自下列的溶剂苯甲酸、丁醇、癸二酸二丁酯、甘油二酯、双丙甘醇、丁子香酚、脂肪酸、十四酸异丙酯、矿物油、油醇、维生素E、甘油三酯、失水山梨糖脂肪酸酯表面活性剂、柠檬酸三乙酯、和它们的组合。14.如权利要求1的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包括一种或多种选自下列的溶剂1，2，6-己三醇、烷三醇、烷二醇、乙酰单甘油酯、生育酚、烷基二氧戊环、对丙烯基茴香醚、茴香油、杏仁油、二甲基异山梨醇、烷基葡糖苷、苯甲醇、蜂蜡、苯甲酸苄酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、山扁豆油、蓖麻籽油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、椰子甘油酯、香菜油、玉米油、芫荽油、玉米糖浆、棉籽油、甲酚、环甲基硅酮、二醋精、二乙酰单甘油酯、二乙醇胺、二甘醇一乙醚、甘油二酯、乙二醇、桉树油、脂肪、脂肪醇、香料、液体糖、生姜提取物、甘油、高果糖玉米糖浆、氢化蓖麻油、IP棕榈酸酯、柠檬油、白柠檬油、苧烯、牛奶、一醋精、甘油单酯、肉豆蔻油、辛基十二烷醇、橄榄醇、甜橙油、棕榈油、花生油、PEG植物油、薄荷油、凡士林油、苯酚、松针油、聚丙二醇、芝麻油、留兰香油、大豆油、植物油、植物油制起酥油、乙酸乙烯酯、蜡、2-(2-(十八烷氧基)乙氧基)乙醇、苯甲酸苄酯、丁基化羟基苯甲醚、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十六烷醇、聚甘油、二聚羟基硬脂酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲基硅氧烷、邻苯二甲酸二甲酯、PEG脂肪酸酯、PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-月硅酸酯、PEG脂肪酸二酯、PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酸酯、PEG-蓖麻籽油、山嵛酸甘油酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG月桂酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、己烯甘油、羊毛脂、月桂酸二乙醇胺、月桂乳酸酯、月桂硫酸酯、亚甲磷酸、甲基丙烯酸、多甾醇提取物、肉豆蔻醇、中性油、PEG-辛基苯基醚、PEG-烷基醚、PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚、PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水PEG-山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇、辛酸酯/癸酸酯、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇、三十碳六烯、stear-o-wet、甘油三酯、烷基芳基聚醚醇、失水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化甘油酯、二甲亚砜、氮酮及相关化合物、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯烷酮相关化合物、油酸乙酯、聚甘油化脂肪酸、单油酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、丝氨基酸、PPG-3苯甲醚肉豆蔻酸酯、二-PPG2肉豆蔻醇聚醚10-己二酸酯、honeyquat、焦谷氨酸钠、海甘蓝油、二甲基硅氧烷、澳洲坚果油、绣线菊籽油、鲸蜡硬脂醇、PEG-50牛油树脂、牛油树脂、芦荟汁、苯基三甲基硅氧烷、水解的小麦蛋白、和它们的组合。15.如权利要求1中的制剂，其中所述凝固剂包括选自下列的至少一种聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的酯、甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、醇溶谷蛋白(玉米醇溶蛋白)、预胶凝淀粉、乙基纤维素、鱼胶、明胶、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物、和它们的组合。16.如权利要求1中的制剂，其中所述凝固剂包括选自下列的至少一种乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、和它们的组合。17.如权利要求1中的制剂，其中所述凝固剂包括选自下列的至少一种甲基丙烯酸铵、角叉菜聚糖、水性乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧基聚亚甲基、醋酸纤维素(微晶)、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、硅胶、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪酸钙、酪酸铵、酪酸钠、酪酸钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚乙烯乙酸酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原胶、甲硅烷氧基三甲酯、马来酸/酐共聚物、波拉克林、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚G-乳酸/聚L-乳酸、萜类树脂、刺槐豆胶丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)、或它们的组合。18.如权利要求1中的制剂，其中所述药物包括多种药学上活性试。19.如权利要求1的制剂，其中所述药物包括选自下列的至少一种阿昔洛韦、益康唑、咪康唑、特比萘芬、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、和丁卡因，阿米替林、酮色林、倍他米松二丙酸酯、曲安奈德、氯林可霉素、过氧苯甲酰、维甲酸、异维甲酸、丙酸氯倍他索、卤倍他索丙酸酯、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、茚甲新、咪喹莫特、水杨酸、苯甲酸或它们的组合。20.如权利要求1中的制剂，其中所述药物包括选自下列的至少一种阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、AmB、制霉菌素、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤丙炔氧苯、托萘酯、十一碳烯酸盐、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、万乃洛韦、二十二醇、三氟尿苷、疱疹净、西多福韦、更昔洛韦、普达非洛、鬼臼毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉韦啶、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安瑞那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥司他韦、利巴韦林、金刚乙胺、扎那米韦、红霉素、氯林可霉素、四环素、枯草杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、喹诺酮类如环丙沙星；利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、α-2激动剂可乐定、三环抗抑郁药物、酰胺咪嗪、阿普唑仑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、二丙酸倍他米松、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德、氟轻松、氟羟可舒松、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟米松pivolate、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、他克莫司、皮克莫司、他扎罗汀、异维甲酸、环孢菌素、蒽林、维生素D3、胆钙化醇、骨化三醇、钙泊三醇、他卡西醇、卡泊三醇、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、茚甲新、COX抑制剂、普通COX抑制剂、COX-2选择性抑制剂、COX-3选择性抑制剂、咪喹莫特、雷西莫特、水杨酸、α-羟基酸、硫磺、间苯二酚、尿素、过氧苯甲酰、尿囊素、维甲酸、三氯乙酸、乳酸、苯甲酸、孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去氧孕烯、屈螺酮、双醋炔诺醇、诺孕曲明、诺孕酯、左炔诺孕酮、dl-甲基炔诺酮、醋酸环丙氯地孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、炔诺酮、利奈孕酮、孕二烯酮、7-甲异炔诺酮、雄激素类、睾酮、甲基睾丸素、氧雄龙、雄甾烯二酮、二氢睾酮、雌二醇、乙炔雌二醇、雌激素、雌酮、结合雌激素、酯化雌激素、哌嗪雌酮硫酯、抗痤疮药物，和它们的组合。21.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层足够柔软和足够粘着于所述皮肤，使得当应用于人类关节处的皮肤时，在所述关节弯曲时所述固化层在皮肤上保持基本完整至少两小时。22.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层足够柔软和足够粘着于所述皮肤，使得当应用于弯曲的身体表面或身体的承重表面时，在所述弯曲的身体表面或承重表面弯曲或拉伸的情况下，所述固化层在皮肤上保持基本完整。23.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂被配制，以在所述固化层形成后以治疗有效速率输送所述药物至少约2小时。24.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂被配制，以在所述固化层形成后以治疗有效速率输送所述药物2小时到12小时。25.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂被配制，以在所述固化层形成后以治疗有效速率输送所述药物至少约12小时。26.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的重量比为约0.1:1到约10:1。27.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的重量比为约0.5:1到约2:1。28.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统的至少一种不挥发溶剂能够减轻皮肤刺激。29.如权利要求28中的制剂，其中所述能够减轻皮肤刺激的不挥发溶剂选自甘油、丙二醇和蜂蜜。30.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层在标准皮肤条件和环境条件下，在应用于所述皮肤表面大约15分钟内形成。31.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层在标准皮肤条件和环境条件下，在应用于所述皮肤表面大约5分钟内形成。32.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂在皮肤应用之前具有约100cP到约3,000,000cP的初始粘度。33.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂在皮肤应用之前具有约1,000cP到约1,000,000cP的初始粘度。34.如权利要求1中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统的重量百分数为从约10wt％到约85wt％。35.如权利要求1中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统的重量百分数为从约20wt％到约50wt％。36.如权利要求1中的制剂，其中所述制剂中所述挥发性溶剂系统的重量百分数至少为约20％。37.如权利要求1中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包括多种不挥发溶剂并且所述不挥发溶剂的至少一种能够改善所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的相容性。38.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层是粘结的并且可从所述皮肤上剥离。39.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层是粘结、柔软且连续的。40.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层，一旦形成，是软的粘结固体，其可以以一片或相对于应用大小的仅几大片从皮肤表面上剥离。41.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层可以通过洗涤除去。42.如权利要求41中的制剂，其中所述洗涤包括使用选自下列的溶剂水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、和它们的组合。43.如权利要求41中的制剂，其中所述洗涤包括不挥发溶剂的使用。44.如权利要求41中的制剂，其中所述洗涤包括水、乙醇、异丙醇、或它们的组合的使用。45.如权利要求1中的制剂，其中所述固化层经皮输送所述药物。46.皮肤输送药物的方法，包括a)向受治疗者的皮肤表面应用一层如权利要求1到45任一项所述的制剂；b)通过所述挥发性溶剂系统的至少部分蒸发来固化所述制剂，以在所述皮肤表面形成固化层；和c)在持续的时间段内以治疗有效速率从所述固化层向所述皮肤表面皮肤输送所述药物。47.如权利要求46中的方法，其中所述应用的步骤包括以约0.01mm到约3mm的厚度应用所述制剂。48.如权利要求46中的方法，其中所述应用的步骤包括以约0.05mm到约1mm的厚度应用所述制剂。49.如权利要求46中的方法，其中所述皮肤表面是对外界物体接触敏感或者如果与外界物体接触则容易感染的皮肤表面，并且所述固化层为所述皮肤表面提供了物理屏障。50.如权利要求46中的方法，其中所述固化层被留在所述皮肤表面上至少2小时。51.如权利要求46中的方法，其中所述固化层被留在所述皮肤表面上至少6小时。52.如权利要求46中的方法，其中所述固化层在标准皮肤条件和环境条件下，在应用于所述皮肤表面大约15分钟内形成。53.如权利要求46中的方法，进一步包括将以一片或相对于应用大小仅几大片从所述皮肤上剥离所述固化层的步骤。54.如权利要求46中的方法，进一步包括在所述药物被输送后通过洗涤去除所述固化层。55.如权利要求54中的方法，其中所述洗涤包括使用选自下列的溶剂水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、和它们的组合。56.如权利要求54中的方法，其中所述洗涤包括不挥发溶剂的使用。57.如权利要求54中的方法，其中所述洗涤包括水、乙醇、异丙醇、或它们的组合的使用。58.制备皮肤药物输送的制剂的方法，包括a)选择适合皮肤输送的药物；b)选择或配制不挥发溶剂系统，其对所述药物是促通量的；c)选择或配制凝固剂，其与所述促通量的不挥发溶剂相容；d)选择或配制包含至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，其与所述促通量的不挥发溶剂和所述凝固剂相容；以及e)将所述药物、所述不挥发溶剂系统、所述凝固剂、所述挥发性溶剂系统、和任选的其它成分配制成制剂，所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前具有适合皮肤表面应用的粘度，并且其中在皮肤表面应用一层的所述制剂在至少部分所述挥发性溶剂系统蒸发后形成固化层，并且其中所述药物在所述挥发性溶剂系统至少基本上蒸发后以治疗有效速率继续被输送。59.如权利要求58中的方法，其中所述挥发性溶剂系统包括水。60.如权利要求58中的方法，其中所述挥发性溶剂系统包括选自下列的至少一种乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烯、1，1-二氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、丙酮、和它们的组合。61.如权利要求58中的方法，其中所述挥发性溶剂系统包括选自下列的至少一种乙酸异戊酯、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、氯丁醇、松节油、环五硅氧烷、环甲基硅酮、甲基·乙基酮、和它们的组合。62.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包括选自下列的至少一种甘油、丙二醇、异硬脂酸、油酸、丙二醇、三乙醇胺、三甲胺、甘油三乙酸酯、失水山梨糖醇单月硅酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、丁醇、和它们的组合。63.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包含选自下列的至少一种苯甲酸、丁醇、癸二酸二丁酯、甘油二酯、双丙甘醇、丁子香酚、脂肪酸、十四酸异丙酯、矿物油、油醇、维生素E、甘油三酯、失水山梨糖脂肪酸酯表面活性剂、柠檬酸三乙酯、和它们的组合。64.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包括选自下列的至少一种1，2，6-己三醇、烷三醇、烷二醇、乙酰单甘油酯、生育酚、烷基二氧戊环、对丙烯基茴香醚、茴香油、杏仁油、二甲基异山梨醇、烷基葡糖苷、苯甲醇、蜂蜡、苯甲酸苄酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、山扁豆油、蓖麻籽油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、椰子甘油酯、香菜油、玉米油、芫荽油、玉米糖浆、棉籽油、甲酚、环甲基硅酮、二醋精、二乙酰单甘油酯、二乙醇胺、二甘醇一乙醚、甘油二酯、乙二醇、桉树油、脂肪、脂肪醇、香料、液体糖、生姜提取物、甘油、高果糖玉米糖浆、氢化蓖麻油、IP棕榈酸酯、柠檬油、白柠檬油、苧烯、牛奶、一醋精、甘油单酯、肉豆蔻油、辛基十二烷醇、橄榄醇、甜橙油、棕榈油、花生油、PEG植物油、薄荷油、凡士林油、苯酚、松针油、聚丙二醇、芝麻油、留兰香油、大豆油、植物油、植物油制起酥油、乙酸乙烯酯、蜡、2-(2-(十八烷氧基)乙氧基)乙醇、苯甲酸苄酯、丁基化羟基苯甲醚、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十六烷醇、聚甘油、二聚羟基硬脂酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲基硅氧烷、邻苯二甲酸二甲酯、PEG脂肪酸酯、PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-月硅酸酯、PEG脂肪酸二酯、PEG-二油酸酯、PEG-二硬脂酸酸酯、PEG-蓖麻籽油、山嵛酸甘油酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG月桂酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、己烯甘油、羊毛脂、月桂酸二乙醇胺、月桂乳酸酯、月桂硫酸酯、亚甲磷酸、甲基丙烯酸、多甾醇提取物、肉豆蔻醇、中性油、PEG-辛基苯基醚、PEG-烷基醚、PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚、PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水PEG-山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇、辛酸酯/癸酸酯、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇、三十碳六烯、stear-o-wet、甘油三酯、烷基芳基聚醚醇、失水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化甘油酯、二甲亚砜、氮酮及相关化合物、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯烷酮相关化合物、油酸乙酯、聚甘油化脂肪酸、单油酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、丝氨基酸、PPG-3苯甲醚肉豆蔻酸酯、二-PPG2肉豆蔻醇聚醚10-己二酸酯、honeyquat、焦谷氨酸钠、海甘蓝油、二甲基硅氧烷、澳洲坚果油、绣线菊籽油、鲸蜡硬脂醇、PEG-50牛油树脂、牛油树脂、芦荟汁、苯基三甲基硅氧烷、水解的小麦蛋白、和它们的组合。65.如权利要求58中的方法，其中所述凝固剂包括选自下列的至少一种聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的酯、甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、醇溶谷蛋白(玉米醇溶蛋白)、预胶凝淀粉、乙基纤维素、鱼胶、明胶、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物、和它们的组合。66.如权利要求58中的方法，其中所述凝固剂包括选自下列的成员乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、和它们的组合。67.如权利要求58中的方法，其中所述凝固剂包括选自下列的至少一种甲基丙烯酸铵、角叉菜聚糖、水性乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧基聚亚甲基、醋酸纤维素(微晶)、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、硅胶、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪酸钙、酪酸铵、酪酸钠、酪酸钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚乙烯乙酸酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原胶、甲硅烷氧基三甲酯、马来酸/酐共聚物、波拉克林、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚G-乳酸/聚L-乳酸、萜类树脂、刺槐豆胶丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)、或它们的组合。68.如权利要求58中的方法，其中所述药物包括选自下列的至少一种阿昔洛韦、益康唑、咪康唑、特比萘芬、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、和丁卡因，阿米替林、酮色林、倍他米松二丙酸酯、曲安奈德、氯林可霉素、过氧苯甲酰、维甲酸、异维甲酸、丙酸氯倍他索、卤倍他索丙酸酯、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、茚甲新、咪喹莫特、水杨酸、苯甲酸或它们的组合。69.如权利要求58中的方法，其中所述制剂被配制，以在所述固化层形成后以治疗有效速率输送所述药物至少约2小时。70.如权利要求58中的方法，其中所述凝固剂在所述溶剂载体中被分散或溶剂化。71.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的重量比为从约0.5:1到约2:1。72.如权利要求58中的方法，其中所述固化层在标准皮肤条件和环境条件下，在应用于皮肤表面大约15分钟内形成。73.如权利要求58中的方法，其中所述制剂在皮肤应用之前具有约100cP到约3,000,000cP的初始粘度。74.如权利要求58中的方法，其中所述挥发性溶剂系统的重量百分数为从约10wt％到约85wt％。75.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包括多种不挥发溶剂并且所述不挥发溶剂的至少一种能够改善所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的相容性。76.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包含不挥发溶剂，其是所述凝固剂的增塑剂。77.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包含能够降低皮肤表面的湿气损失的不挥发溶剂。78.如权利要求58中的方法，其中所述不挥发溶剂系统包含能够增强对皮肤的粘着力的不挥发溶剂。79.如权利要求58中的方法，其中所述促通量的不挥发溶剂维持所述药物输送进人类皮肤或组织。80.用于皮肤输送药物的固化层，包括a)药物；b)不挥发溶剂系统，其对所述药物是促通量的；和c)凝固剂，其中所述固化层是粘附在身体表面的软、粘结固体，所述固化层被配制，以当所述固化层至少基本上不含水和比水更具挥发性的溶剂时，从所述固化层输送可皮肤输送的所述药物的大部分，并且所述固化层对所述药物也是促通量的。81.如权利要求80中的固化层，其中所述固化层可以至少在一个方向上被拉伸5％，而不从所述皮肤表面分离。82.如权利要求80中的固化层，其中所述不挥发溶剂系统发挥所述凝固剂的增塑剂的作用。83.如权利要求80中的固化层，其中固化层足够有粘性且柔软，以在与常规皮肤拉伸发生的关节或肌群相邻的皮肤表面保持基本完整。84.如权利要求80中的固化层，其中所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的重量比为从约0.5:1到约2:1。85.如权利要求80中的固化层，其中所述固化层是用水、醇溶剂或它们的组合可洗涤的。86.如权利要求80中的固化层，其中所述固化层可以通过洗涤除去。87.如权利要求80中的固化层，其中所述洗涤包括使用选自下列的溶剂水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、和它们的组合。88.如权利要求80中的固化层，其中所述洗涤包括不挥发溶剂的使用。89.如权利要求80中的固化层，其中所述洗涤包括水、乙醇、异丙醇、或它们的组合的使用。90.如权利要求80中的固化层，其中所述是剥离片，并可通过以一片或相对于应用大小的仅几大片从所述皮肤表面上剥离而除去。91.如权利要求80中的固化层，其中当所述固化层含有不多于10wt％的水和比水更具挥发性的溶剂时，所述固化层基本不含水和比水更具挥发性的溶剂。92.如权利要求80中的固化层，其中当所述固化层含有不多于5wt％的水和比水更具挥发性的溶剂时，所述固化层基本不含水和比水更具挥发性的溶剂。93.用于皮肤输送性激素的制剂，包括a)性激素b)溶剂载体，包括i)挥发性溶剂系统，包含至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，包含至少一种不挥发溶剂；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于在皮肤表面应用一层的所述制剂的固化，其中所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用且粘附于所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化层，其中所述性激素在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续以治疗足够的速率被输送。94.如权利要求93中的制剂，其中所述性激素包括选自下列雄激素类的至少一种睾酮、甲基睾丸素、氧雄龙、雄甾烯二酮、二氢睾酮、和它们的组合。95.如权利要求93中的制剂，其中所述性激素包括选自下列雌激素类的至少一种雌二醇、乙炔雌二醇、雌激素、雌酮、结合雌激素、酯化雌激素、哌嗪雌酮硫酯、和它们的组合。96.如权利要求93中的制剂，其中所述性激素包括选自下列结合孕激素类的至少一种孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去氧孕烯、屈螺酮、双醋炔诺醇、诺孕曲明、诺孕酯、左炔诺孕酮、dl-甲基炔诺酮、醋酸环丙氯地孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、炔诺酮、利奈孕酮、孕二烯酮、7-甲异炔诺酮、和它们的组合。97.如权利要求93中的制剂，其中所述制剂包括至少两种选自结合孕激素、雌激素和雄激素的类别的类固醇激素的组合。98.用于皮肤输送抗疣药物的制剂，包括a)抗疣药物；b)溶剂载体，包括i)挥发性溶剂系统，其包含至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，其包含至少一种不挥发溶剂；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的一层所述制剂的固化，其中所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用且粘附于所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成粘性固化层，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续被输送。99.如权利要求98中的制剂，其中所述固化层被配制，以向所述固化层下的皮肤和疣提供坚固的遮盖。100.如权利要求98中的制剂，其中所述抗疣药物包括多种抗疣剂。如权利要求98中的制剂，其中所述药物包括下列的至少一种包括咪喹莫特在内的免疫调节剂，角质层分离剂，其包括水杨酸、α-羟基酸、硫磺、树脂酚、尿素、过氧苯甲酰、尿囊素、维甲酸、三氯乙酸、乳酸，抗病毒药，和它们的组合。丙酸氯倍他索的固化制剂，包括a)丙酸氯倍他索；b)溶剂载体，包括i)挥发性溶剂系统，其包含至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，其包含丙二醇和脂肪酸；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的一层所述制剂的固化，其中所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用且粘附于所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成粘性固化层，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续被输送。如权利要求102中的制剂，其中所述凝固剂是基于蛋白质的凝固剂。如权利要求102中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包括丙二醇、异硬脂酸、油酸、或它们的组合。罗哌卡因的固化制剂，包括a)罗哌卡因；b)溶剂载体，包括i)挥发性溶剂系统，其包含至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，其包含选自异硬脂酸、Span20、和甘油三乙酸酯的溶剂；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的一层所述制剂的固化，其中所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用且粘附于所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成粘性固化层，其中罗哌卡因在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续以不低于5mcg/h/cm2的速率被输送进入或通过皮肤至少6小时。咪喹莫特的固化制剂，包括a)咪喹莫特；b)溶剂载体，包括i)挥发性溶剂系统，其包含至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，其包含选自异硬脂酸、Span20、和甘油三乙酸酯的溶剂；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的一层所述制剂的固化，其中所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用且粘附于所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成粘性固化层，其中咪喹莫特在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续以不低于0.8mcg/h/cm2的速率被输送进入或通过皮肤至少6小时。酮洛芬的固化制剂，包括a)酮洛芬；b)溶剂载体，包括i)挥发性溶剂系统，其包含至少一种挥发性溶剂，和ii)不挥发溶剂系统，其包含甘油、丙二醇；以及c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的一层所述制剂的固化，其中所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发前具有适合应用且粘附于所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成粘性固化层，其中酮洛芬在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续以不低于10mcg/h/cm2的速率被输送进入或通过皮肤至少6小时。全文摘要本发明的名称是用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法。本发明涉及用于皮肤输送药物的粘性固化制剂、药物输送方法和固化层。所述制剂可以包括药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和含有至少一种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中至少一种不挥发溶剂是促通量的不挥发溶剂(一种或多种)，其能够促进药物在持续的时间段内以治疗有效速率输送。所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前可以具有适合皮肤表面应用的粘度。当应用于皮肤时，所述制剂可以在至少部分所述挥发性溶剂系统蒸发后形成固化层。文档编号A61K8/02GK101374488SQ200680051627公开日2009年2月25日申请日期2006年12月14日优先权日2005年12月14日发明者J·张,K·S·华纳,S·莎玛申请人:扎尔斯制药公司