五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及制备方法

专利名称：：五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及其制备方法。五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物是一类新型的具有抗肿瘤、抗病毒作用的化合物。五元环苯并磺内酰胺衍生物通常以廉价的糖精(saccharin)为原料，经与有机金属试剂反应，生成磺内酰亚胺。磺内酰亚胺经手性还原，可得到手性3位单取代五元环苯并磺内酰胺；磺内酰亚胺也可进一步与有机金属试剂反应得到3位双取代衍生物。其合成路线如下但该方法有两个缺点一是糖精与大多数有机金属试剂，特别是体积较大的格氏试剂等，反应活性差、收率低；二是可利用的金属锂或格氏试剂的种类有限，带有官能团(如氨基，酚羟基等)的有机金属试剂等不能或难以制备。因此，用该方法合成的苯并磺内酰胺衍生物的数量有限。另外，五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物也可以2-乙烯基苯磺酰胺为原料与二醋酸碘苯反应，生成2-乙烯基苯磺酰亚胺碘苯。2-乙烯基苯磺酰亚胺碘苯经氮杂环丙垸化反应生成相应的氮杂环丙'烷，然后与格氏试剂反应生成五元环3位单取代苯并磺内酰胺。该合成方法虽然可以得到目标化合物，但是由于3位取代基与母环总是有亚甲基相连，而且所用试剂多数比较昂贵，因而不能满足合成结构多样化的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的要求。为了筛选出具有高活性的先导化合物，需要合成一系列的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物，因此关键需要找到操作简单、产率高、选择性好的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的新合成方法，以获得结构多样性的衍生物。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、产率高、选择性好的合成五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物及其制备方法和部分手性化合物的拆分方法。本发明涉及的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物，具有如下通式(I):
背景技术：
<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R,=氢，烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤垸基，卤素，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基；R2-C1-C8院基，Cl-C8环垸基，芳基，杂芳基，芳垸基，芳烯基，杂环芳烷基，羟垸基，羧垸基，氨垸基或取代的氨垸基，R2的芳基可被下列基团所取代烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤垸基，卤素，羧基，烷氧羰基或氰基；R3=氢，Cl-C8垸基，Cl-C8环垸基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳垸基，羟垸基，羧烷基，氨垸基或取代的氨垸基，R2的芳基可被下列基团所取代垸基，甲氧基，烯基，芳垸基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，浣氧羰基或氰基。上述通式(I)的化合物，具体优选如下3-(4-氯苯基)-1,1-二氧-2，3-二氢-苯并问异噻唑，3-(4-二甲氨基苯基)-l,l-二氧-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑，3-苯基-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并间异噻唑，3-(4-甲基苯基)-l，l-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，3-(4-甲氧基苯基)-l，l-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，3-(3,4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并间异噻唑，3-(2,3-二甲氧基苯基)-1,1-二氧-2，3-二氢-苯并[(1]异噻唑，3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并间异噻唑，或3-叔丁基-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并间异噻唑。制备方法概述本发明的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的制备方法是以N-叔丁基-苯磺酰胺衍生物为原料，在正丁基锂作用下产生相应的碳负离子，再分别与含甲氧基和其它官能团取代的苯甲醛反应，生成仲醇。进行环合条件优化，如调节TMSCl/Nal/MeCN试剂的用量、添加反应助剂、控制反应温度和反应时间等，合成一系列五元环苯并磺内酰胺衍生物。本发明五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的制备方法，合成路线通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>OHr2反应式中涉及的试剂如下n-BuLi:正丁基锂，THF:四氢呋喃，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>:甲基氯硅烷，MeCN:乙腈。反应式中R!=氢，烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤垸基，卤素，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基；R2-C1-C8烷基，C卜C8环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基，羟垸基，羧垸基，氨烷基或取代的氨垸基，R2的芳基可被下列基团所取代垸基，甲氧基，烯基，芳垸基，醛基，芳酰基，卤烷基，卣素，羧基，烷氧羰基或氰基。本发明五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的制备方法，其特征在于采用三甲基氯硅烷/Nal/乙腈试剂诱导的环合反应制备，具体步骤如下(1)将N-叔丁基苯磺酰胺Il个当量溶于无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下，加入2.2个当量的正丁基锂(BuLi)的正己烷溶液(2.5M),加毕，搅拌20-30min，再加入1个当量的醛(R2CHO)。继续搅拌反应50-60min，分离纯化得中间体化合物II。(2)将步骤(1)制得的中间体化合物n—个当量溶于无水乙腈中，加入2个当量的碘化钠(Nal)、0.5个当量的反应助剂，然后再在搅拌下，滴加2个当量的三甲基氯硅垸(TMSC1),加毕，加热回流50-60min,分离纯化得目标化合物ffl。上述制备步骤中的反应助剂选自下列之一三乙胺、苯胺、戊二烯、碘，其中优选的为碘。表l部分目标化合物的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的手性拆分，反应路线通式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中(+)-10-comphor-SO2Cl是(lS)-(+)-10-樟脑磺酰氯，(3R)-benzosultam是(3i)-型苯并磺内酰胺化合物，(3S)七61120311^111是(35)-型苯并磺内酰胺化合物。反应式中R,=氢，烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基；R^C1-C8烷基，Cl-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳垸基，芳烯基，杂环芳烷基，羟垸基，羧烷基，氨垸基或取代的氨烷基，R2的芳基可被下列基团所取代垸基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氰基。本发明五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物的手性拆分方法，其特征在于对高活性的外消旋苯并磺内酰胺衍生物，采用化学拆分法合成其手性分子，具体步骤如下将外消旋苯并磺内酰胺化合物1个当量溶于无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下，加入含60。/。WT的矿物油的氢化钠2个当量，加毕，室温搅拌50-60min,加入1个当量的(15)-(+)-10-樟脑磺酰氯，搅拌过夜，生成一对非对映体，经柱层析分离，水解除去手性樟脑磺酰基部分，就可得到(5)-或(i)-型苯并磺内酰胺化合物。经X-射线衍射法测定其绝对构型。本发明五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物作为HIV逆转录酶抑制剂的应用。本发明合成的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物经试验测定，具有较好的HIV逆转录酶抑制活性，其中3-(4-氯苯基)-1,1-二氧-2，3-二氢-苯并[(1]异噻唑、3-(4-二甲氨基苯基)-1,1-二氧-2,3-二氢-苯并[(1]异噻唑的活性较好，ICso值分别为29pM和60.6^M。与现有技术相比，本发明的优良效果为首次设计并化学合成了五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物，其制备方法操作简单，原料易得，收率较高。本发明的五元环3位单取代苯并磺内酰胺衍生物HIV逆转录酶具有较好的抑制活性，作为HIV逆转录酶抑制剂，在医药
技术领域：
有极好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例i.中间体化合物n的制备(1)N-叔丁基-2-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备将2.13g(lOmmol)N-叔丁基苯磺酰胺中间体，溶于30ml干燥的四氢呋喃(THF)中，在冰浴下，慢慢滴加8.8ml的2.5M的正丁基锂的正己烷溶液，加毕,继续搅拌20-30min，再慢慢加入1.41g(lOmmol)的对氯苯甲醛的THF溶液。反应混合物继续搅拌50-60min。TLC监测至反应完全后，加入饱和的NH4C1溶液充分搅拌，乙酸乙酯提取后，用饱和食盐水洗涤有机相，无水Na2S04干燥。分离纯化得白色结晶，产率90.6%,熔点109-111°C。光谱分析数据!HNMR(600MHz)8.05(dd,J=7.9，1.2Hz，1H)，7.46(dt,J=7.6,1.2Hz1H)，7.38(td，J=7.6，1.2Hz，1H),7.31-7.32(m,4H),7.22(dd，J=7.7，1.0Hz,1H)，6.71(s，1H),1.20(s，9H);IR(KBr):3484，3270，1152，1122,762cm-1;ESI掘ot/z=376.4[M+Na]+。(2)N-叔丁基-2-[(4-二甲氨基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备如实施例1(1)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入对二甲氨基苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体2.08g,产率57.5%，熔点117-118。C。光谱分析数据'HNMR(600MHz)8.08(dd，J=8.3，1.1Hz，1H),7.54(td，J=7.5,1.0Hz,1H)，7.41(td,J=7.7,1.2Hz，1H)，7.26-7.30(m，3H)，6.75(d，J=1.5Hz，2H),6.67(d，J=3.5Hz，1H)，4.22(d,J=3.5Hz，1H)，2.97(s，6H),1.06(s,9H);IR(KBr):3494，3272，1153,1121，770cm1;ESI-MS:附/z=363[M+H]+。(3)N-叔丁基-2-(羟基-苯基-甲基)-苯磺酰胺的制备如实施例l(l)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体2.55g，产率80.0%,熔点154-156。C。光谱分析数据。HNMR(300MHz)8.08(dd，J=6.1，0.8Hz,1H)，7.50(td,J=5.6，1.0Hz，1H),7.37—7.44(m，6H)，7.32—7.34(m，1H)，6.74(s，1H)，U3(s，9H);IR(KBr):3497,3237,1151,769,700cm";ESI-MS:w/z=342.3[M+Na]+。(4)N-叔丁基-2-[(4-甲基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备如实施例l(1)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入对甲基苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体2.86g，产率85.8%，熔点100-10rC。光谱分析数据'HNMR(300MHz)8.07(dd，J=5.9，0.9Hz，1H),7.38—7.53(m,3H)，7.30(d,J=6.0Hz^2H)，7.19(d，J=5.9H^2H)'6.68(s,1H),2.35(s，3H),Ul(s,9H);限(KBr):3477,3273，1152,820，767cm":ESI-MS:w/z=356.5[M+Na]+。(5)N-叔丁基-2-[(4-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备如实施例l(1)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入对甲氧基苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体3.14g，产率90.0%，熔点103-104'C。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.74(dd，J=4.7,1.6Hz，1H)，7.42—7.46(m，2H)，7.33—7.37(m，2H)，7.02—7.04(m,1H),6.84~6.87(m，2H),5.60(s，1H)，3.78(s，3H)，1.45(s，9H);IR(KBr):3424，3237，1150，1121，841，764cm";ESI-MS:w/z=372.3[M+Na]+。(6)N-叔丁基-2-[(3，4-二甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备如实施例l(1)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入3,4-二甲氧基苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体3.28g，产率86.3%，熔点133-135'C。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.75(dd，J=4.4，1.4Hz，1H)，7.39—7.51(m,3H)，7.06-7.08(m,1H),6.98(d,J=1.5Hz，1H)，6.82(d，J=6.0Hz，1H)，5.58(s,1H)，3.86(s，3H),3.82(s，3H),1.46(s,9H);IR(KBr):3494,3270,1144,1120，812,757cm";ESI-MS:w/z=402.5[M+Na]+。(7)N-叔丁基-2-[(2，3-二甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备如实施例l(l)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入2,3-二甲氧基苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体3.11g，产率82.0%,熔点119-120。C。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.94(dd,J=3.8，1.0Hz，1H),7.52(t，J=5.3Hz,1H)，7.43(td，J=5.5，0.7Hz,1H)，7.33(d,J=5.7Hz，1H)，7.07(t，J=5.9Hz，1H)，6.91—7.00(m，2H),5.67(d,J=4.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.53(s，3H)，1.06(s，9H);IR(KBr):3486，3203，1148，786，763cm—1;ESI-MS:w/z=302.5[M+Na]+。(8)N-叔丁基-2-[(3，4,5-三甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺的制备如实施例l(1)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛lOmmol的THF溶液，得到白色固体3.95g，产率96.4%,熔点122-124'C。光谱分析数据'HNMR(600MHz)8.08(dd，J=7.9，0.9Hz，1H),7.52(td，J=7.5，1.0Hz，1H)，7.40~7.43(m,2H)，6.68(s,2H),6.66(s，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，6H)，1.17(s,9H);IR(KBr):3498,3218，1144,1122，731cnT1;ESI-MS:ot/z=427.5[M+NH4]+。(9)>1-叔丁基-2-(叔丁基-羟基-甲基)-苯磺酰胺的制备如实施例1(1)所述的制备方法，所不同的是20-30min后，加入叔丁基甲醛lOmmol的THF溶液，得到油状物2.70g,产率90.0%。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.90(dd,J=6.0，0.8Hz,1H)，7.66(dd，J=5.9,0.7Hz,1H)，7.53(td,J=5.6，0.7Hz，1H)，7.36—7.41(m,1H)，5.50(d，J=3.7Hz,1H)，5.05(d，J=3.7Hz，1H)，U2(s,9H)，0.89(s,9H);IR(KBr):3516,3283，1148,762cm";ESI-MS:w/z=300.5[M+H]+。实施例2.目标化合物III的制备(1)3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[(1]异噻唑的制备将0.36g(lmmol)N-叔丁基-2-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺，溶于10ml干燥的乙腈(CH3CN)中，加入碘化钠(Nal)0.32g(2mmo1)、碘(I2)0.13g(0.5mmo1),然后滴加三甲基氯硅烷(TMSC1)0.26ml(2mmo1)，加毕，回流反应500-60min。TLC监测至反应完全后，加入饱和的Na2S03溶液充分搅拌至溶液无色，乙酸乙酯提取后，用饱和食盐水洗涤有机相，无水N32S04干燥。分离纯化得白色结晶0.25g,产率89.6%，熔点181-182。C。光谱分析数据:'HNMR(600MHz)7.85(dd，J=5.8，1.5Hz，1H),7,56-7.59(m，2H)，7.37(dd，J=6.9，1.1Hz,2H)，7.32(d，J=8.5Hz，2H)，7.13(d,J=6.5Hz,1H)，5.41(d,J=3.6Hz，1H)，4.95(d，J=3.6Hz,1H);IR(KBr):3281，839，758cm-1;ESI掘附/z=280.3[M+H]+。(2)3-(4-二甲氨基苯基)-1,1-二氧-2,3-二氢-苯并间异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-[(4-二甲氨基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺lmmol，得到白色固体(X24g，产率81.9%，熔点137-139'C。光谱分析数据'HNMR(600MHz)7.85(dd，J=7.1,1.0Hz，1H)，7.53—7.58(m，2H),7.16~7.20(m，3H)，6.72(s，2H)，5.66(d，J=3.9Hz,1H),4.70(d,J=3.9Hz,1H),2.98(s,6H);IR(KBr):3259，818，767cm1;ESI-MS:ot/z=289[M+H〗+。(3)3-苯基-l,l二氧-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-(羟基-苯基-甲基)-苯磺酰胺lmmol,得到白色固体0.21g，产率85.4%，熔点130-131'C。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.85(td,J=3.0，1.2Hz,1H)，7.55—7.57(m，2H)，7.36-7.41(m，5H)，7.13—7.16(m,1H)，5.72(d,J=3.0Hz，1H)，4.83(d，J=3.0Hz，1H);IR(KBr):3288,749,699cm-';ESI-MS:w/"246[M+H]+。(4)3-(4-甲基苯基)-1,1-二氧-2,3-二氢-苯并[(1]异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-[(4-甲基-苯基)-羟基-甲萄-苯磺酰胺lmmo1，得到白色固体0.23g，产率89.4%,熔点166-168。C。光谱分析数据。HNMR(300MHz)7.84(td，J-2.7，1.1Hz，1H),7.55(td，J=3.2，1.2Hz,2H),7.18-7.25(m，4H)，7.12—7.14(m,1H),5.68(d,J=2.9Hz，1H),4.77(d，J=2.9Hz，1H)，2.36(s，3H);IR(KBr):3277，833,751cm";ESI-MS:w/z=260.3[M+H]+。(5)3-(4-甲氧基苯基)-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-[(4-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺lmmo1，得到白色固体0.24g，产率86.0%,熔点143-144'C。光谱分析数据'HNMR(600MHz)7.85(dd，J=4.2,1.8Hz，1H)，7.55-7.57(m，2H),7.25—7.26(m，2H)，7.14(d，J=6.5Hz,1H),6.90-6.92(m，2H)，5.68(d，J=3.4Hz，1H)，4.77(d,J=3.4Hz，1H)，3.81(s，3H);IR(KBr):3252，1165，1155，838，763cnT';ESI-MS:附/z=276.5[M+H]+。(6)3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧-2,3-二氢-苯并[(1]异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-[(3，4-二甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺lmmo1，得到白色固体0.268,产率84.3%，熔点184-185'C。光谱分析数据'HNMR(600MHz)7.86(dd，J=6.7，1.7Hz，1H)，7.56~7.61(m,2H),7.17—7.19(m,1H)，6.96(dd,J=8.2，2.1Hz，1H),6.88(d，J=8.3Hz，1H)，6.84(d，J=2.1Hz,1H)，5.69(d，J=3.9Hz,1H)，4.86(d，J=3.9Hz，1H)，3.90(s,3H)，3.84(s，3H);IR(KBr):3276,1162，752cnT1;ESI-MS:ot/z=306.4[M+H]+。(7)3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[<1]异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-[(2,3-二甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺lmmo1，得到白色固体0.28g，产率93.0%,熔点176-178'C。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.82(dd，J=4.6，1.7Hz,1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.22(dd，J=5.0,0.79Hz,1H)，7.05(t,J=6.0Hz，1H)，6.93(dd，J=6.2，1.0Hz，1H),6.85(dd,J=5.9，1.1Hz,1H)，6.07(d,J=3.7Hz，1H)，5.03(d，J=3.7Hz，1H)，3.89(s,3H),3.78(s,3H);IR(KBr):3270，1167，758，760cm-';ESI掘w/z=306.4[M+H]+。(8)3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并问异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-[(3,4，5-三甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺lmmo1，得到白色固体0.25g,产率75.0%，熔点192-194'C。光谱分析数据)HNMR(300MHz)7.85(dd，J=4.8，1.4Hz,IH)，7.56~7.61(m,2H),7.20~7.22(m,1H),6.59(s,2H),5.64(s，1H),4.88(s,1H)，3.84(s，3H)，3.83(s,6H);IR(KBr):3213,1165，1128，856，763cm";ESI-MS:m/z=336.5[M+H]+。(9)3-叔丁基-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并问异噻唑的制备如实施例2(1)所述的制备方法，N-叔丁基-2-(叔丁基-羟基-甲基)-苯磺酰胺lmmol，得到白色固体0.17g，产率76.4%,熔点134-136。C。光谱分析数据'HNMR(300MHz)7.88(dd,J=6.0，0.7Hz，1H)，7.67(dd，J=5.6,0.6Hz,1H)，7.54(td，J=5.5，0.5Hz，1H)，7.40(td，J=5.7,0.8Hz，1H)，5.40(d，J=3.7Hz,1H)，5.13(d，J=3.7Hz,1H),0.88(s，9H)IR(KBr):3361，卯7，767cm-1;ESI-MS:加々=226.3[M+H]+。权利要求1.具有通式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中，氢，烷基，甲氧基，烯基，芳垸基，醛基，芳酰基，卤垸基，卤素，羧基，烷氧羰基或氨基甲R2二C1-C8烷基，Cl-C8环垸基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳垸基，羟垸基，羧垸基，氨烷基或取代的氨烷基，R2的芳基可被下列基团所取代烷基，甲氧基，烯基，芳垸基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氰基；R3=氢，Cl-C8烷基，Cl-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳垸基，羟烷基，羧垸基，氨垸基或取代的氨烷基，R2的芳基可被下列基团所取代垸基，甲氧基，烯基，芳垸基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，垸氧羰基或氰基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，为下列之一3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并间异噻唑，3-(4-二甲氨基苯基)-1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[(1]异噻唑，3-苯基-l,l-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，3-(4-甲基苯基)-l,l-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑，3-(4-甲氧基苯萄-l，l-二氧-2，3二氢-苯并[d]异噻唑，3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并[(1]异噻唑，3-(2,3-二甲氧基苯基)-l，l-二氧-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑，3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1，1-二氧-2,3-二氢-苯并间异噻唑，或3-叔丁基-l,l-二氧-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑。3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，合成路线通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>反应式中涉及的试剂如下n-BuLi:正丁基锂，THF:四氢呋喃，TMSC1:三甲基氯硅垸，MeCN:乙腈；反应式中氢，烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基；R2-C1-C8烷基，Cl-C8环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳烷基，羟烷基，羧烷基，氨烷基或取代的氨烷基，R2的芳基可被下列基团所取代烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，垸氧羰基或氰基。4.如权利要求3所述的化合物的制备方法,其特征在于采用三甲基氯硅烷/Nal/乙腈试剂诱导的环合反应制备，具体步骤如下(1)将N-叔丁基苯磺酰胺(I)1个当量溶于无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下，加入2.2个当量的正丁基锂(BuLi)的正己烷溶液2.5M，加毕，搅拌20-30min，再加入1个当量的醛(R2CHO)，继续搅拌反应50-60min，分离纯化得中间体化合物II。(2)将步骤(1)制得的中间体化合物(II)一个当量溶于无水乙腈中，加入2个当量的碘化钠，0.5个当量的反应助剂，然后再在搅拌下，滴加2个当量的三甲基氯硅烷，加毕，加热回流50-60min,分离纯化得目标化合物in。5.如权利要求4所述的制备方法，其中步骤(2)中所述的反应助剂选自下列之一三乙胺、苯胺、戊二烯、碘。6.权利要求1所述的化合物的手性拆分方法，其特征在于合成路线通式如下式中(+)-10-comphor-SO2Cl是(15)-(+)-10-樟脑磺酰氯，(3R)-benzosultam是(3及)-型苯并磺内酰胺化合物，(3S)-benzosultam是(35)-型苯并磺内酰胺化合物；R,=氢，烷基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤垸基，卤素，羧基，垸氧羰基或氨基甲酰基；R2-C1-C8垸基，Cl-C8环垸基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基，杂环芳垸基，羟垸基，羧烷基，氨垸基或取代的氨垸基，R2的芳基可被下列基团所取代垸基，甲氧基，烯基，芳烷基，醛基，芳酰基，卤烷基，卤素，羧基，烷氧羰基或氰基。7.如权利要求6所述的化合物的手性拆分方法，其特征在于对高活性的外消旋苯并磺内酰胺衍生物，采用化学拆分法合成其手性分子，具体步骤如下将外消旋苯并磺内酰胺化合物1个当量溶于无水四氢呋喃(THF)中，在冰浴下，加入含60。/。WT的矿物油的氢化钠2个当量，加毕，室温搅拌50-60min，加入1个当量的(15)-(+)-10-樟脑磺酰氯，搅拌过夜，生成一对非对映体，经柱层析分离，水解除去手性樟脑磺酰基部分，就可得到OSV或(i)-型苯并磺内酰胺化合物。8.权利要求1所述的化合物作为HIV逆转录酶抑制剂的应用。全文摘要本发明涉及五元环3位单取代苯并磺内酰胺类衍生物及制备方法，属于化学
技术领域：
。衍生物具有如通式(I)的结构R₁＝氢，烷基，甲氧基，卤素等；R₂及R₃＝烷基，芳基，杂芳基，芳烷基等。制备方法是以N-叔丁基-苯磺酰胺衍生物为原料，在正丁基锂作用下产生相应的碳负离子，再分别与含甲氧基和其它官能团取代的苯甲醛反应，生成仲醇。进行环合条件优化，如调节TMSC1/NaI/MeCN试剂的用量、添加反应助剂、控制反应温度和反应时间等，合成一系列五元环苯并磺内酰胺衍生物。文档编号A61K31/428GK101121701SQ200710016399公开日2008年2月13日申请日期2007年8月14日优先权日2007年8月14日发明者刘兆鹏,董月辉申请人:山东大学