作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法

专利名称：作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法
相关申请的声明
本申请请求35 U.S.C.§119(e)下2006年1月30日提交的美国临时申请号US 60/763,256的优先权利益，其标题为＂SubstitutedImidazole Derivatives，Compositions and Methods of Use＂。将美国临时申请号US 60/763,256披露的内容完整地引入本文作为参考。
发明领域 本发明涉及取代的咪唑衍生物，组合物和使用这些化合物的治疗方法以及可以用于处理，治疗，控制或辅助治疗由蛋白磷酸酶的活性导致的疾病的组合物。

背景技术：
目前将蛋白质磷酸化视为对细胞信号转导的基本过程而言的关键。蛋白质磷酸化改变由此可以构成体内系统中的生理学或病理学改变。磷酸酶介导的蛋白质脱磷酸化对某些信号转导过程而言也是关键的。
磷酸酶的两种主要类型为:(a)蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PSTPase)，它们催化蛋白质或肽上的丝氨酸和/或苏氨酸的脱磷酸化；和(b)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)，它们催化蛋白质和/或肽上酪氨酸残基的脱磷酸化。第三类磷酸酶为双重特异性磷酸酶或DSP’s，它们具有既作为PTPase，又作为PSTPase起作用的能力。
在PTPase中存在两个重要的家族，即胞内PTPase和跨膜PTPase。胞内PTPase包括PTP1B，STEP，PTPD1，PTPD2，PTPMEG1，T-细胞PTPase，PTPH1，FAP-1/BAS，PTP1D和PTP1C。跨膜PTPase包括LAR，CD45，PTPα，PTPβ，PTPδ，PTPε，PTPζ，PTPκ，PTPμ，PTPσ，HePTP，SAP-1和PTP-U2。双重-特异性磷酸酶包括KAP，cdc25，MAPK磷酸酶，PAC-1和rVH6。
PTPase，尤其是PTP1B涉及II型糖尿病的胰岛素不敏感性特征(Kennedy，B.P.；Ramachandran，C.Biochem.Pharm.2000，60，877-883)。PTPase，特别是CD45和HePTP还涉及免疫系统功能且特别是T-细胞功能。某些PTPase，特别是TC-PTP，DEP-1，SAP-1和CDC25还涉及某些癌症。某些PTPase，特别是骨PTPase OST-PTP涉及骨质疏松症。PTPase涉及介导生长抑素对靶细胞的作用，特别是激素分泌和/或生长因子分泌。
因此，对抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的作用的活性剂存在需求。这类活性剂可以用于治疗葡萄糖耐受不良，包括I型糖尿病和II型糖尿病，免疫功能障碍，包括AIDS，过敏性疾病，炎性疾病和自身免疫性，诸如银屑病，传染病，肥胖，癌症，涉及生长激素合成受到调节或影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节的疾病，或阿尔茨海默病。
发明概述 本发明提供抑制PTP1B的取代的咪唑衍生物和组合物。在一个实施方案中，本发明提供如下所示的式(I-IV)的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I-IV)的化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I-IV)的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供使用式(I-IV)的化合物治疗人或动物病症的方法。本发明的化合物用作蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂且由此可以用于处理，治疗，控制和辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这类疾病可以包括:葡萄糖耐受不良，包括I型糖尿病和II型糖尿病，免疫功能障碍，包括AIDS，过敏性疾病，炎性疾病和自身免疫性，诸如银屑病，传染病，肥胖，癌症，涉及生长激素合成受到调节或影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节的疾病，或阿尔茨海默病。
详细描述 本发明的实施方案包括取代的咪唑衍生物，组合物和使用方法。本发明可以有各种实施方式。
本发明在第一个方面中提供了蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)的咪唑抑制剂，它们用于处理和治疗由PTPase介导的疾病。
本发明在另一个方面中提供了式I，II，III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物:
其中 Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基，5，6，7，8-四氢-噌啉和1-H-吡啶-2-酮，且 Ar3为苯基，萘，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基或5，6，7，8-四氢-噌啉， 其中 Ar1，Ar2，Ar3和Ar4各自任选被独立地选自的基团取代1-4次Rb，且 Ar5任选被选自Ra的基团取代1-4次； V为C，W为C，X为N，Y为C，Z为N， 此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C， 此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为C，Z为N， 此时边a，b和d为单键且边c和e为双键； L1为-T1-L3-T2-， 其中 L3为直接键，-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基或-C2-10亚炔基； T1和T2独立地选自:直接键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)CON(R17)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R16)SO2N(R17)-，-N＝N-和-N(R16)-N(R17)-； 其中 R16和R17独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基和-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； L2选自:-CH(R18)-CH(R19)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)-，-N(R18)S(O)2-，-C(O)N(R18)-，-S(O)2N(R18)，(反式)-C(R18)＝C(R19)-，(顺式)-C(R18)＝C(R19)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-C1-5亚烷基-O-，O-C1-5亚烷基，-(CH2)r-，1，1环烷基亚甲基或直接键， 其中 R18和R19独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基和-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； L4选自:直接键和-CH2-， R1，R2，R3，R4和R5独立地选自:氢和Rb， R6选自氢和Rb， R11选自Rb， G为
其中 a)D为C(R7)(R8)，且 E为C(R7)或N， 此时边f为单键，或 b)D为C(R7)，且 E为C， 此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg； 或
其中 a)D为C(R7)，且 E为C(R7)(R8)或N(R9)， 此时边f为单键，或 b)D为C，且 E为C(R7)或N， 此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；且 R9为Rd， M为氢或选自Na+，K+和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子； Ra为 a)-环烷基， b)-氰基， c)-ORd， d)-NO2， e)-卤素， f)-S(O)mC2-10烷基， g)-SRd， h)-S(O)2ORd， i)-S(O)mNRdRe， j)-NRdS(O)mRe， k)-NRdRe， l)-O(CRfRg)nNRdRe， m)-C(O)Rd， n)-CO2Rd， o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe， p)-OC(O)Rd， q)-C(O)NRdRe， r)-NRdC(O)Re， s)-OC(O)NRdRe， t)-NRdC(O)ORe， u)-NRdC(O)NRdRe， v)-CF3， w)-OCF3， x)-C1-10烷基， y)-C2-10烯基， z)-C2-10炔基， aa)-C1-10亚烷基-芳基， bb)-C1-10亚烷基-杂芳基， cc)-杂芳基， dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或 ee)-C≡C-Rf， 其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次； Rb为 a)-环烷基， b)-氰基， c)-ORd， d)-NO2， e)-卤素， f)-S(O)mRd， g)-SRd， h)-S(O)2ORd， i)-S(O)mNRdRe， j)-NRdS(O)mRe， k)-NRdRe， l)-O(CRfRg)nNRdRe， m)-C(O)Rd， n)-CO2Rd， o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe， p)-OC(O)Rd， q)-C(O)NRdRe， r)-NRdC(O)Re， s)-OC(O)NRdRe， t)-NRdC(O)ORe， u)-NRdC(O)NRdRe， v)-CF3， w)-OCF3， x)-C1-10烷基， y)-C2-10烯基， z)-C2-10炔基， aa)-C1-10亚烷基-芳基， bb)-C1-10亚烷基-杂芳基， cc)-杂芳基， dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或 ee)-C≡C-Rf， 其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次； Rc为 a)-卤素， b)-氨基， c)-羧基， d)-C1-4烷基， e)-O-C1-4烷基， f)-环烷基， g)-O-环烷基， h)-芳基， i)-C1-4亚烷基-芳基， j)-羟基， k)-CF3， l)-O-芳基， m)-杂芳基， n)-杂芳基-C1-10烷基， o)杂环基， p)-CO2-C1-10烷基，或 q)-CO2-C1-10烷基-芳基， Rd和Re独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rd和Re与连接它们的原子一起构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化， Rf和Rg独立地选自氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rf和Rg与连接它们的原子一起构成5-7个成员的环，该环包含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化； m为1-2的整数， n为1-10的整数， q为1-2的整数， r为1-5的整数，和 s为0-3的整数。
在一个实施方案中，M为氢或选自钠(Na+)，钾(K+)，铵，吗啉鎓，钡，钙盐的抗衡离子。在另一个实施方案中，M为氢。在另一个实施方案中，M选自:氢，钠和钾。在另一个实施方案中，M选自:钠和钾。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式I，II，III或IV的化合物:
其中 V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N， 此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6， 此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或 V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N， 此时边a，b和d为单键且边c和e为双键； R6选自氢和Rb。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式I，II，III或IV的化合物:
其中 V为C，W为N，X为C，Y为N-R6，Z为C， 且边a，c和d为单键且边b和e为双键；且 R6选自氢和Rb。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4独立地选自:苯基-1，4-基，哒嗪-3，6-基，嘧啶-2，5-基和吡嗪-2，5-基。
在另一个实施方案中，Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基和哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar2之一为苯基且另一个为哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar2各自均为苯基或哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar2为苯基和Ar1为哒嗪-3，6-基。
在另一个实施方案中，Ar1为苯基-1，4-基且Ar2为哒嗪-3-基。
在另一个实施方案中，Ar4和Ar5之一为苯基且另一个为哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar4和Ar5各自均为苯基或哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar5为苯基和Ar4为哒嗪-3，6-基。
在另一个实施方案中，Ar4为苯基-1，4-基且Ar5为哒嗪-3-基。
在另一个实施方案中，Ar3为苯基且被卤素取代。
在另一个实施方案中，Ar2，Ar3和Ar5被至少一种亲脂性基团取代。
在一个实施方案中，该化合物具有式Ia。在另一个实施方案中，该化合物具有式IIa。在另一个实施方案中，该化合物具有式IIIa。在另一个实方案中，该化合物具有式IVa。
在一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N，边b，c和e为单键且边a和d为双键。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N且边a，b和d为单键且边c和e为双键。
在另一个实施方案中，R6选自氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键和R6选自氢和C1-10烷基。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3，T1和T2为直接键。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中T1和T2为直接键且L3为-CH2-。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或C1-10亚烷基，T1为直接键且T2选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或C1-10亚烷基，T2为直接键且T1选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。
在另一个实施方案中，L2选自-CH2-或-CH2-O-。在另一个实施方案中，L2为-CH2-。在另一个实施方案中，L4为-CH2-。
在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自: a)-氢； b)-氟； c)-氯； d)三氟甲基； e)三氟甲氧基； f)-SO2-C1-6烷基； g)-氰基； h)-硝基；和 i)-苯基。
在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢，氟和氯，其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1和R3为氯或氟且R2，R4和R5为氢。
在一个实施方案中，s为1-3的整数且R11独立地选自:甲基，甲氧基，氯，氟，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-SO2-CH3，-SO2-CF3，-NHSO2-CH3，-NHSO2-CF3和环丙基。在另一个实施方案中，s为0。
在一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C(R7)，E为C，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，G为
其中 q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7，R8和R9选自:氢和C1-4烷基。
在一个实施方案中，其中该化合物具有式IV，Ar3为萘基-2-基且在6位上被选自Rb的基团取代，并且可以进一步任选被1-2个独立地选自Rb的基团取代。
在另一个实施方案中，其中该化合物具有式IV，Ar3为苯基且在4位上被选自-C(Rf)＝C(Rg)-Rf和-C≡C-Rf的基团取代，并且可以进一步任选被1-2个独立地选自Rb的基团取代。
在一个实施方案中，其中该化合物具有式II或III，Ar2被1-3个独立地选自Rb的基团取代。
在一个实施方案中，其中该化合物具有式I，Ar5被1-3个独立地选自Ra的基团取代。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -羧基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2H， -C2-10亚烯基-CO2H， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -羟基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -氨基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基， 其中烷基，烯基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: -C1-10烷基， -环烷基， -三氟烷基， -卤素， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: 吗啉-4-基， 哌啶-4-基， 哌啶-1-基， 4-哌啶基-氧基， 3-哌啶基-氧基， 2-氧代-哌啶-1-基， 3-氧代-哌啶-1-基， [1-(C1-10烷基磺酰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-3-基]-氧基， 哌嗪-1-基， 4-(C1-10烷基)-哌嗪-1-基， 2-氧代-哌嗪-4-基， 1-C1-10烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 1-环烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 4-四氢吡喃氧基， 3-四氢呋喃氧基， 4-(C1-10烷氧羰基)哌嗪-1-基， 吡咯烷-1-基， 3-苯基-吡咯烷-1-基， 3-环烷基-吡咯烷-1-基， [1-(C1-10烷氧羰基)-吡咯烷-3-基]-氧基， 2-苯硫基氧基(thiophenyloxy)， 2-噻唑基氧基， (1，2，4-噁二唑-3-基)-氧基， (1-甲基-咪唑-2-基)-氧基，和 (咪唑-2-基)-C1-10烷氧基， 其中烷基，苯基，环烷基，吗啉，哌啶，哌嗪，环烷基，四氢吡喃，四氢呋喃，吡咯烷，噻唑，咪唑任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么 Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基和哒嗪， L1为直接键或-CH2-， L2为-CH2-， L4为-CH2-， V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键，且 G为
其中 q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代，并且Ar2，Ar3和Ar5被至少一种选自如下的基团取代:甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，1-乙基-丙基，1-丙基-丁基，3，3-二甲基-丁基，4-甲基-戊基，4，4-二甲基-戊基，1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基，异丁基，异丙基，仲-丁基，叔-丁基，三氟甲基，4，4，4-三氟丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异丁氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，2-苯乙氧基，2，2-二甲基丙氧基，3-甲基-丁氧基，3，3-二甲基-丁氧基，3′-苯乙氧基，2-环己基-乙磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基，环己烷磺酰基，环己基甲磺酰基，环己基甲基磺酰基，2-环己基-乙亚磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基，环己基甲基亚磺酰基，2-环己基-乙基硫烷基(sulfanyl)，3，3-二甲基-丁基硫烷基，苯乙基硫烷基，环己基甲基硫烷基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，2-环戊基乙氧基，2-环己基乙氧基，2-环己基-乙烯基，3-乙基-环丁基，氨基，丁基氨基，二乙氨基，双-(3，3-二甲基-丁基)-氨基，环己基甲基-氨基，环己基甲基-乙基-氨基，3-苯基-吡咯烷-1-基，环己基-吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌啶-2-酮-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-酮-1-基，哌嗪-2-酮-4-基，哌嗪-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯，1-环己基-哌嗪-2-酮-4-基，1-乙基-哌嗪-2-酮-4-基，1-异丙基-哌嗪-2-酮-4-基，1-甲基-哌嗪-2-酮-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，氯，氟，硝基，苯基，丙酰基，羧基，羧基甲基和吗啉-4-基。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代，并且Ar2，Ar3和Ar5被至少一种选自如下的基团取代:甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，1-乙基-丙基，1-丙基-丁基，3，3-二甲基-丁基，4-甲基-戊基，4，4-二甲基-戊基，1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基，异丁基，异丙基，仲-丁基，叔-丁基，三氟甲基，4，4，4-三氟丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异丁氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，2-苯乙氧基，2，2-二甲基丙氧基，3-甲基-丁氧基，3，3-二甲基-丁氧基，3′-苯乙氧基，2-环己基-乙磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基，环己烷磺酰基，环己基甲磺酰基，环己基甲基磺酰基，2-环己基-乙亚磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基，环己基甲基亚磺酰基，2-环己基-乙基硫烷基，3，3-二甲基-丁基硫烷基，苯乙基硫烷基，环己基甲基硫烷基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，2-环戊基乙氧基，2-环己基乙氧基，2-环己基-乙烯基，3-乙基-环丁基，氯，氟和苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式IIa的化合物:
其中 V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N， 此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6， 此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或 V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N， 此时边a，b和d为单键且边c和e为双键； 其中R6为氢或Rb， D1为C-R21且D2为C-R22或D1和D2为N； D3为C-R23且D4为C-R24或D3和D4为N； L1为-T1-L3-T2-， 其中 L3为直接键，-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基或-C2-10亚炔基； T1和T2独立地选自:直接键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)CON(R17)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R16)SO2N(R17)-，-N＝N-或-N(R16)-N(R17)-； 其中 R16和R17独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基或-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； L2选自:-CH(R18)-CH(R19)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)-，-N(R18)S(O)2-，-C(O)N(R18)-，-S(O)2N(R18)，(反式)-C(R18)＝C(R19)-，(顺式)-C(R18)＝C(R19)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-亚烷基-O-，-亚烷基-O-，-(CH2)r-，1，1环烷基亚甲基或直接键， 其中 R18和R19独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基或-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； R1，R2，R3，R4和R5独立地选自:氢和Rb； R11选自Rb； R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26和R27独立地选自:氢和Rb； G为
其中 a)D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或 b)D为C(R7)，E为C，此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，-Rf和Rg； 或
其中 a)D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或 b)D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；且 R9为Rd； M为氢或选自Na+，K+和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子； Rb为 a)-环烷基， b)-氰基， c)-ORd， d)-NO2， e)-卤素， f)-S(O)mRd， g)-SRd， h)-S(O)2ORd， i)-S(O)mNRdRe， j)-NRdS(O)mRe， k)-NRdRe， l)-O(CRfRg)nNRdRe， m)-C(O)Rd， n)-CO2Rd， o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe， p)-OC(O)Rd， q)-C(O)NRdRe， r)-NRdC(O)Re， s)-OC(O)NRdRe， t)-NRdC(O)ORe， u)-NRdC(O)NRdRe， v)-CF3， w)-OCF3， x)-C1-10烷基， y)-C2-10烯基， z)-C2-10炔基， aa)-C1-10亚烷基-芳基， bb)-C1-10亚烷基-杂芳基， cc)-杂芳基， dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或 ee)-C≡C-Rf， 其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次； Rc为 a)-卤素， b)-氨基， c)-羧基， d)-C1-4烷基， e)-O-C1-4烷基， f)-环烷基， g)-O-环烷基， h)-芳基， i)-C1-4亚烷基-芳基， j)-羟基， k)-CF3， l)-O-芳基， m)-杂芳基， n)-杂芳基-C1-10烷基， o)杂环基， p)-CO2-C1-10烷基，或 q)-CO2-C1-10烷基-芳基， Rd和Re独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rd和Re与连接它们的原子一起构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化， Rf和Rg独立地选自氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rf和Rg与连接它们的原子一起构成5-7个成员的环，该环包含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化； m为1-2的整数， n为1-10的整数， q为1-2的整数， r为1-5的整数， s为0-3的整数。
在式(IIc)化合物的一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3，T1和T2为直接键。在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中T1和T2为直接键且L3为-CH2-。在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或亚烷基，T1为直接键且T2选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或亚烷基，T2为直接键且T1选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，L2选自-CH2-或-CH2-O-。在另一个实施方案中，L2为-CH2-。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自: a)-氢； b)-氟； c)-氯； d)三氟甲基； e)三氟甲氧基； f)-SO2-C1-6烷基； g)-氰基； h)-硝基；和 i)-苯基。
在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自:氢，氟和氯，其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1和R3为氯或氟且R2，R4和R5为氢。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，s为1-3的整数且R11独立地选自:甲基，甲氧基，氯，氟，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-SO2-CH3，-SO2-CF3，-NHSO2-CH3，-NHSO2-CF3和环丙基。在另一个实施方案中，s为0。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -羧基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2H， -C2-10亚烯基-CO2H， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -羟基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -氨基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基， 其中烷基，烯基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: -C1-10烷基， -环烷基， -三氟烷基， -卤素， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: 吗啉-4-基， 哌啶-4-基， 哌啶-1-基， 4-哌啶基-氧基， 3-哌啶基-氧基， 2-氧代-哌啶-1-基， 3-氧代-哌啶-1-基， [1-(C1-10烷基磺酰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-3-基]-氧基， 哌嗪-1-基， 4-(C1-10烷基)-哌嗪-1-基， 2-氧代-哌嗪-4-基， 1-C1-10烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 1-环烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 4-四氢吡喃氧基， 3-四氢呋喃氧基， 4-(C1-10烷氧羰基)哌嗪-1-基， 吡咯烷-1-基， 3-苯基-吡咯烷-1-基， 3-环烷基-吡咯烷-1-基， [1-(C1-10烷氧羰基)-吡咯烷-3-基]-氧基， 2-苯硫基氧基， 2-噻唑基氧基， (1，2，4-噁二唑-3-基)-氧基， (1-甲基-咪唑-2-基)-氧基，和 (咪唑-2-基)-C1-10烷氧基， 其中烷基，苯基，环烷基，吗啉，哌啶，哌嗪，环烷基，四氢吡喃，四氢呋喃，吡咯烷，噻唑，咪唑基团任选被独立地选自Rc的基团取代。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自:甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，1-乙基-丙基，1-丙基-丁基，3，3-二甲基-丁基，4-甲基-戊基，4，4-二甲基-戊基，1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基，异丁基，异丙基，仲-丁基，叔丁基，三氟甲基，4，4，4-三氟丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异丁氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，2-苯乙氧基，2，2-二甲基丙氧基，3-甲基-丁氧基，3，3-二甲基-丁氧基，3′-苯乙氧基，2-环己基-乙磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基，环己烷磺酰基，环己基甲磺酰基，环己基甲基磺酰基，2-环己基-乙亚磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基，环己基甲基亚磺酰基，2-环己基-乙基硫烷基，3，3-二甲基-丁基硫烷基，苯乙基硫烷基，环己基甲基硫烷基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，2-环戊基乙氧基，2-环己基乙氧基，2-环己基-乙烯基，3-乙基-环丁基，氯，氟和苯基。
在中式(IIc)化合物的另一个实施方案，V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键且R6选自氢和-C1-10烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，D1为C-R21，D2为C-R22，R21和R22为氢，D3为C-R23且D4为C-R24。在另一个实施方案中，D1为C-R21，D2为C-R22，R21和R22为氢且D3和D4为N。
在式(IIc)化合物的一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C(R7)，E为C，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，G为
其中 q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7，R8和R9选自:氢和C1-4烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，该化合物具有下式:
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，该化合物具有下式:
在式(I-IV)的化合物中，应将表示该各种官能基理解为具有在带有连字符的官能基上的连接点。换句话说，就-亚烷基-芳基而言，应将其理解为连接点为亚烷基；实例可以为苄基。就诸如-C(O)-NH-亚烷基-芳基这类基团而言，连接点为羰基碳。
本发明范围内还包括上述式(I-IV)表示的化合物的各对映体及其任何完全或部分外消旋混合物。本发明还覆盖由上述式表示的化合物的各对映体与其非对映体的混合物，其中一个或多个立体中心反向。除非另作陈述，否则本文所示结构还是指包括仅在存在一个或多个富含同位素的原子上不同的化合物。例如，除氢原子被氘或氚取代或碳原子被13C或14C-富含的碳取代外还具有目前结构的化合物属于本发明的范围。
本发明在另一个方面中提供了式(I-IV)的化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物。在一个实施方案中，所述的前体药物包括式(I-IV)的化合物的生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
本发明式(I-IV)的化合物的具有潜在有用生物活性的实例如下表1中的名称所述。使用表I中所列的有代表性的式(I-IV)的化合物，应用测定抑制PTP-1B活性的标准初级/二次测定试验操作确立了式(I-IV)的化合物抑制PTP-1B的能力。表I中式I的化合物能够以低于10微摩尔(μM；10-6M)的IC50抑制PTP-1B。
抑制PTP-1B活性的化合物潜在性地用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关，一般与肥胖或葡萄糖耐受不良相关的代谢性疾病。部分式(I-IV)的化合物由此特别可以用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明的化合物还能够用于调节诸如I型糖尿病这类病症中的葡萄糖水平。
表1





































将表1中所列化学结构上的杂原子，诸如氧和氮的不完全化合价推定为完全为氢。
本发明在另一个方面中包括药物组合物，其包含式(I-IV)的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或其混合物。
本文所用的术语＂低级＂是指具有1-6个碳的基团。
本文所用的术语＂烷基＂是指带有1-10个碳原子，任选取代并且允许多取代度的直链或支链烃。本文所用的＂烷基＂的实例包括，但不限于甲基，正-丁基，叔-丁基，正-戊基，异丁基和异丙基等。
本文所用的术语＂亚烷基＂是指带有1-10个碳原子，任选取代并且允许多取代度的直链或支链二价烃。本文所用的＂亚烷基＂的实例包括，但不限于亚甲基，亚乙基等。
本文所用的术语＂烯基＂是指带有2-10个碳和至少一个碳-碳双键，任选取代并且允许多取代度的直链或支链烃。本文所用的＂烯基＂的实例包括，但不限于3，3-二甲基-丁-1-烯基，4-己-1-烯基等。
本文所用的术语＂亚烯基＂是指带有2-10个碳和一个或多个碳-碳双键，任选取代并且允许多取代度的直链或支链二价烃。本文所用的＂亚烯基＂的实例包括，但不限于乙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，亚甲基-1，1-二基等。
本文所用的术语＂炔基＂是指带有2-10个碳和至少一个碳-碳三键，任选取代并且允许多取代度的烃。本文所用的＂炔基＂的实例包括，但不限于4-己-1炔基，3，3-二甲基-丁-1炔基等。
本文所用的术语＂亚炔基＂是指带有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳三键，任选取代并且允许多取代度的直链或支链二价烃。本文所用的＂亚炔基＂的实例包括，但不限于乙炔-1，2-二基，丙炔-1，3-二基等。
本文所用的＂环烷基＂是指脂环烃基并且任选具有一个或多个不饱和度的，任选取代的和允许多取代度。本文所用的＂环烷基＂的实例包括，但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文所用的术语＂环亚烷基＂是指带有3-12个碳原子并且任选具有一个或多个不饱和度的，任选取代的和允许多取代度的非芳族脂环族二价烃基。本文所用的＂环亚烷基＂的实例包括，但不限于环丙基-1，1-二基，环丙基-1，2-二基，环丁基-1，2-二基，环戊基-1，3-二基，环己基-1，4-二基，环庚基-1，4-二基，环辛基-1，5-二基等。
本文所用的术语＂杂环＂或术语＂杂环基＂是指非芳族的3-12元杂环，其任选具有一个或多个不饱和度，包含一个或多个选自S，SO，SO2，O或N的杂原子取代，任选取代并且允许多取代度。这类环可以任选与另一个＂杂环＂或环烷基环中的一个或多个稠合。＂杂环基＂的实例包括，但不限于四氢呋喃，四氢吡喃，1，4-二噁烷，1，3-二噁烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪等。
本文所用的术语＂杂环亚基＂是指非芳族的3-12元杂环双自由基，其任选具有一个或多个不饱和度，包含一个或多个选自S，SO，SO2，O或N的杂原子，任选取代并且允许多取代度。这类环可以任选与一个或多个苯环或另一个＂杂环＂或环烷基环中的一个或多个稠合。＂杂环亚基＂的实例包括，但不限于四氢呋喃-2，5-二基，吗啉-2，3-二基，吡喃-2，4-二基，1，4-二噁烷-2，3-二基，1，3-二噁烷-2，4-二基，哌啶-2，4-二基，哌啶-1，4-二基，吡咯烷-1，3-二基，吗啉-2，4-二基，哌嗪-1，4-二基等。
本文所用的术语＂芳基＂是指苯环或与1-3个苯环稠合的苯环，其任选被取代并且允许多取代度。芳基的实例包括，但不限于苯基，2-萘基，1-萘基，1-蒽基等。
本文所用的术语＂亚芳基＂是指苯环双自由基或与1-3个任选取代的苯环稠合的苯环系双自由基，其任选被取代并且允许多取代度。＂亚芳基＂的实例包括，但不限于苯-1，4-二基，萘-1，8-二基等。
本文所用的术语＂杂芳基＂是指包含一个或多个氮，氧或硫杂原子的5-至7-元芳族环或多环杂环芳族环，其中N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫是允许的杂芳族取代，任选取代的并且允许多取代度。就多环芳族环系而言，环中的一个或多个可以包含一个或多个杂原子。本文所用的＂杂芳基＂的实例包括，但不限于呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，喹唑啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚和吲唑等。
本文所用的术语＂杂亚芳基＂是指包含一个或多个氮，氧或硫杂原子的5-至7-元芳族环双自由基或多环杂环芳族环双自由基，其中N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫是允许的杂芳族取代，任选取代的并且允许多取代度。就多环芳族环系双自由基而言，环中的一个或多个可以包含一个或多个杂原子。本文所用的＂杂亚芳基＂的实例包括，但不限于呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，1，3，4-噁二唑-2，5-二基，1，3，4-噻二唑-2，5-二基，1，3-噻唑-2，4-二基，1，3-噻唑-2，5-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，3-二基，吡啶-2，5-二基，嘧啶-2，4-二基，喹啉-2，3-二基等。
本文所用的术语＂直接键＂，其中结构可变说明的部分是指位于视为＂直接键＂的变量侧翼(在前和在后)的直接连接。如果两个或多个连续变量各自指定为＂直接键＂，那么位于那些两个或多个连续指定＂直接键＂侧翼的那些取代基(在前和在后)直接连接。
本文所用的术语＂烷氧基＂是指基团RaO-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基氧基＂是指基团RaO-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基氧基＂是指基团RaO-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂烷基硫烷基＂是指基团RaS-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基硫烷基＂是指基团RaS-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基硫烷基＂是指基团RaS-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂烷基亚磺酰基＂是指基团RaS(O)-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基亚磺酰基＂是指基团RaS(o)-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基亚磺酰基＂是指基团RaS(O)-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂烷基磺酰基＂是指基团RaSO2-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基磺酰基＂是指基团RaSO2-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基磺酰基＂是指基团RaSO2-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂酰基＂是指基团RaC(O)-，其中Ra为烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基或杂环基。
本文所用的术语＂芳酰基＂是指基团RaC(O)-，其中Ra为芳基。
本文所用的术语＂杂芳酰基＂是指基团RaC(O)-，其中Ra为杂芳基。
本文所用的术语＂烷氧羰基＂是指基团RaOC(O)-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂酰氧基＂是指基团RaC(O)O-，其中Ra为烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基或杂环基。
本文所用的术语＂芳酰氧基＂是指基团RaC(O)O-，其中Ra为芳基。
本文所用的术语＂杂芳酰基＂是指基团RaC(O)O-，其中Ra为杂芳基。
本文所用的术语＂任选＂是指随后所述的情况可能发生，也可能不发生，并且包括发生的情况和不发生的情况。
本文所用的术语＂取代的＂是指指定的部分中的一个或多个氢被称作取代基或多个取代基取代，除非另作陈述，否则允许多取代度，只要该取代产生稳定或化学上可行的化合物。稳定或化学上可行的化合物为一种化合物，其中化学结构在保持在约-80℃-约+40℃的温度下，在没有湿度或其它化学反应条件下时基本上不会改变至少1周，或维持其完整性的时间长度足以用于对患者治疗或预防性给药的化合物。本文所用的术语＂一个或多个取代基＂是指等于从一(from on)到基于可利用的结合点的可能的最大数量的取代基的许多取代基，只要满足上述稳定性和化学可行性的条件。
本文所用的术语＂包含＂或＂含有＂可以指沿上述定义的烷基，烯基，炔基或环烷基取代基的任何位置上被任何O，S，SO，SO2，N或N-烷基中的一个或多个的的线内取代，包括，例如，-CH2-O-CH2-，-CH2-SO2-CH2-，-CH2-NH-CH3等。
无论何时术语＂烷基＂或＂芳基＂或前缀词根中的任一个出现在取代基名称中(例如芳基烷氧基芳基氧基)，均应该将它们视为包括对上述＂烷基＂和＂芳基＂指定的那些限制。指定的碳原子数(例如C1-10)应独立地指烷基，烯基或炔基或环烷基部分上的碳原子数或较大取代基的烷基部分，其中术语＂烷基＂作为其前缀词根出现。
本文所用的术语＂氧代＂应指取代基＝O。
本文所用的术语＂卤素(halogen)＂或＂卤素(halo)＂应包括碘，溴，氯和氟。
本文所用的术语＂巯基＂应指取代基-SH。
本文所用的术语＂羧基＂应指取代基-COOH。
本文所用的术语＂氰基＂应指取代基-CN。
本文所用的术语＂氨基磺酰基＂应指取代基-SO2NH2。
本文所用的术语＂氨基甲酰基＂应指取代基-C(O)NH2。
本文所用的术语＂硫烷基＂应指取代基-S-。
本文所用的术语＂亚磺酰基＂应指取代基-S(O)-。
本文所用的术语＂磺酰基＂应指取代基-S(O)2-。
本文所用的术语＂卤代烷基＂是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃，它被至少一个卤原子取代并且任选在剩余的位置上被卤原子取代。卤代烷基可以被一个或多个类型的卤原子取代。本文所用的＂卤代烷基＂的实例包括，但不限于三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
本文所用的术语＂全卤代烷基＂是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃，它被用于取代的每个位置均被卤原子取代。全卤代烷基可以被一个或多个类型的卤原子取代。本文所用的＂全卤代烷基＂的实例包括，但不限于三氟甲基和1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基等。
可以按照下列反应方案，使用易于获得的原料和试剂制备化合物(其中变量如上述所定义或定义)。在这些反应中，还能够利用本身为本领域技术人员公知，但未详细提及的变化形式。
本发明还提供了用于合成用作制备式(I-IV)的化合物的中间体的方法与制备式(I-IV)的化合物的方法。除非另作陈述，否则下列方案中的结构变量如对式(I-IV)所定义。在方案1-7中，Ara和Ard可以为环，其选自:苯基，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基，5，6，7，8-四氢-噌啉和1-H-吡啶-2-酮，5，6，7，8-四氢-噌啉，其中Ara和Ard任选被Rb取代。在一个实施方案中，Ara和Ard构成联苯基，其中Ard为未被取代并且Ara被Rb取代1-3次。在方案1-7中，La为连接基，包括，但不限于C1-10亚烷基和直接键。在一个实施方案中，La可以为-CH2-。就图的简单性而言，在非方案1的方案中，被基团-R1-5取代的苯基用于指具有基团R1，R2，R3，R4和R5的苯基。
可以按照方案1制备式(1)的化合物。在一个实施方案中，可以使溴或碘芳基化合物(2)与任选取代的硼酸Ard-B(OH)2进行钯催化的偶联(Syn.Commu.1981，11，513-574)。用于进行偶联反应的典型条件包括在25℃-125℃的温度下和合适的溶剂，诸如含水二甲氧基乙烷，THF，丙酮，DMF或甲苯中使用硼酸或酯作为偶联配偶体，钯催化剂(2-20mol％)，诸如Pd(PPh3)4或[1，1-双(二苯基膦基)-二茂]二氯-钯(II)和碱，诸如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钡，磷酸钾或三乙胺。
方案1
在方案2中，在式Ard-B(OH)2的硼酸位置上，可以使用式Rf-CH＝CH-B(OH)2的1-烯基硼酸制备式(3)的化合物。可选择地，可以将9-BBN衍生的烯基硼烷用于合成类似的化合物。
方案2
在另一个实施方案中，在Sonogashihara反应条件下，可以如方案3中所示使式(2)的芳基溴化物与乙炔偶联以便制备式(4)的化合物。
方案3
将式(2)化合物的异噻唑烷二酮二氧化物的构建概括在方案4中。可以使用铁-乙酸或在各种其它众所周知的试剂系统中将芳基硝基化合物(5)的硝基还原成苯胺。通过使用α-溴乙酸酯衍生物使胺类烷基化将所得苯胺类转化成α-取代的甘氨酸酯衍生物(6)。然后用异氰酸氯磺酰酯，随后用叔-丁醇处理甘氨酸酯衍生物(6)而形成氨磺酰基氯。用三氟乙酸，随后用氢氧化钠处理氨基甲酸氨磺酰酯而得到溴芳基化合物(2)。
方案4
在防止化学选择性问题出现的另一种方案中，可以通过使用硼酸Ard-B(OH)2的Suzuki偶联，随后如上所述(方案5)进行异噻唑烷二酮二氧化物环构建将甘氨酸酯衍生物(6)转化成式(1)的化合物。
方案5
可以通过适当卤素-硝基苯的芳香亲核取代或通过式(7)的咪唑类上的Ullman型反应获得芳基硝基化合物(5)。
方案6
可以按照方案7制备式(7)的咪唑类。可以使羧酸(8)在有碱，诸如诸如DIEA，三乙胺或DBU存在下的极性溶剂，诸如THF或DMF中与芳基酰基溴反应(9)而得到中间体酮基-酯(10)，可以在60-120℃的温度下用在乙酸中的乙酸铵处理它，产生噁唑和咪唑(7)的混合物(Strzybny，P.P.E.，van Es，T.；Backeberg，O.G.，J.Org.Chem.1963，25，1151)。噁唑和咪唑(7)之比可以根据取代和反应条件的不同而改变。可以通过硅胶柱分离噁唑和咪唑(7)。可选择地，其它条件也可以用于环化酮基-酯(10)，诸如BF3/Et2O，甲醇氨，在室温至120℃的温度下。
方案7
还可以按照方案8制备式(1)的咪唑类。可以在60-120℃的温度下在极性溶剂，诸如THF或DMF和在乙酸中的乙酸铵中环化叔酰胺(11)，得到咪唑(1)。
方案8
本发明的实施方案证实了在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP 1B中的用途。发现在本发明实施例中所述的本发明的化合物以低于约10μM的抑制效能(IC50′s)抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B。
一般而言，用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于约100μM的对所关注的蛋白质的抑制效能(IC50′s)。在一个实施方案中，用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于约50μM的对所关注的蛋白质的抑制效能(IC50′s)。就具体的应用而言，较低的抑制效能是有用的。因此，在另一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B，抑制效能(IC50′s)为约0.001μM-约10μM。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B，抑制效能(IC50′s)为约0.001μM-约3μM。
本发明化合物的实施方案表现出作为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂的应用。本文所述的本发明实施方案还涉及药物组合物和抑制哺乳动物PTPase活性的方法，该方法包括对需要抑制PTPase活性的哺乳动物给予治疗上确定的用量的上述定义的式(I-IV)的化合物，作为其单和多晶型物，非晶形，单一对映体，外消旋混合物，单一立体异构体，立体异构体混合物，单一非对映体，非对映体混合物，富含同位素的形式，溶剂合物，药学上可接受的盐，溶剂合物，前体药物，生物可水解的酯或生物可水解的酰胺给予。
本文所用的术语＂药学上可接受的载体＂，＂药学上可接受的稀释剂＂和药学上可接受的赋形剂＂是指必须与制剂中的其它组分相容并且对其接受者而言无害的载体，稀释剂或赋形剂。
本文所用的术语＂治疗有效量＂是指在组织，系统，动物或人中引起由研究人员，兽医，临床医师或其他临床医师寻求的生物或医学反应，包括所治疗疾病症状的缓解的活性化合物或药物活性剂的用量。当将活性化合物(即活性组分)作为盐给药时，所述用量的活性组分是指该化合物的游离酸或游离碱形式。
因此，本发明提供了抑制PTPase的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以抑制PTPase的治疗有效量的本发明的化合物。抑制PTPase的用量可以为减少或抑制受试者PTPase化学的用量。
式(I-IV)的化合物可以包括其单或多晶型物，非晶形，单一对映体，外消旋混合物，单一立体异构体，立体异构体混合物，单一非对映体，非对映体混合物，富含同位素的形式，溶剂合物，药学上可接受的盐，溶剂合物，前体药物，生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
还提供了为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗葡萄糖耐受不良的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗I型糖尿病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗II型糖尿病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗免疫功能障碍的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。在一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为AIDS。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为过敏性疾病。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为炎性疾病。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为自身免疫病。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为选自银屑病的自身免疫病。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗肥胖的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗癌症的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗传染病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗涉及生长激素合成受到调节的疾病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗疾病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物，所述的疾病至少部分涉及影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗阿尔茨海默病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
本发明的化合物可以对有抑制PTPase活性的需要的受试者给予。这类受试者可以包括，例如马，牛，绵羊，猪，小鼠，狗，猫，灵长类，诸如黑猩猩，大猩猩，猕猴，和人。在一个实施方案中，受试者为需要抑制PTPase活性的人。
包含本发明化合物的药物组合物可以为适合于口服应用的形式，例如为片剂，药片，锭剂，水或油混悬液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。可以按照任何公知的方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以便获得药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性组分与无毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以不给片剂包衣或可以通过公知技术给它们包衣以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，且由此在较长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过形成用于控释的渗透治疗片的技术给它们包衣。
还可以将口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土；或将它们制成软胶囊，其中将活性组分与水或油介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
含水混悬液可以包含活性化合物与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以为天然存在的磷脂，诸如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类，例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸或己糖醇的偏酯类，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸或己糖醇酸酐的偏酯类，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。含水混悬液还可以包含一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡中配制油混悬。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述那些和矫味剂而得到适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸给这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以如上所述为典型。还可以操作额外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。
可以使用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含软化剂，防腐剂和矫味剂和着色剂。该药物组合物可以为无菌可注射含水或油混悬液的形式。可以按照公知的方法，使用合适的上述分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液，此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用应用合成的单酸甘油酯或二脂酰甘油酯的任何温和的固定油。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于制备注射剂。
组合物还可以为用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述的赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，且由此在直肠中熔化而释放药物。这类材料包括，例如可可脂和聚乙二醇类。
就局部应用而言，关注包含本发明化合物的霜剂，软膏剂，胶冻剂，溶液或混悬液(solutions of suspensions)等。就该应用的目的而言，局部施用应包括口腔洗剂和含漱液。
还可以以脂质体递送系统的形式给予本发明的化合物，诸如小的单层脂质体，大的单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂类，诸如胆固醇，十八酰胺或磷脂酰胆碱构成。
本发明还提供了本发明的前体药物。在结构中存在碱性或酸性基团的本发明化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。术语＂药学上可接受的盐＂是指一般通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使酸与合适的有机或无机碱反应制备的本发明化合物的无毒性盐。有代表性的盐包括下列盐:乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨基苯胂酸盐，己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)，海巴明，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸一钾，扁桃酸盐，扁桃酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺，草酸盐，扑酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，棕榈酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，钾，水杨酸盐，钠，硬脂酸盐，次醋酸盐，琥珀酸盐，鞣酸盐，酒石酸盐，8-氯茶碱盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘，三甲基铵和戊酸盐。当酸性取代基存在时，诸如-COOH，可以形成铵，吗啉鎓，钠，钾，钡，钙盐等，例如用作剂型。当碱性基团存在时，诸如氨基或碱性杂芳基，诸如吡啶基，形成酸式盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苦味酸盐等，并且包括与Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中所列的药学上可接受的盐相关的酸。
本文所用的术语＂其它药学上可接受的抗衡离子＂是指无毒性的抗衡离子，诸如，但不限于铵，吗啉鎓，钠，钾，钡，钙等，并且可以通过使噻二唑烷衍生物的酸性氢与适当的有机或无机碱反应获得。
非药学上可接受的其它盐可以用于制备本发明的化合物并且它们构成本发明的另一个方面。
此外，本发明的某些化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂合物。这类溶剂合物也包括在本发明范围内。
因此，在另一个实施方案中提供了，药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
本发明的化合物可以选择性地作为一种PTPase，优选一种或多种其它PTPase的抑制剂起作用，且由此可以在治疗一种或多种PTPase-介导的疾病中具有优于其它的优点。
本发明在另一个方面中可以提供一种方法，包括对人给予式(I-IV)的化合物。在一个实施方案中，本发明包括抑制PTPase的方法。因此，本发明的一个实施方案提供了治疗至少部分由PTPase酶介导的疾病状态的方法，包括对有此需要的受试者给予本发明的化合物。在可选择的实施方案中，使用本发明方法治疗的疾病包括葡萄糖耐受不良，包括I型糖尿病和II型糖尿病，免疫功能障碍，包括AIDS，过敏性疾病，炎性疾病，和自身免疫性，诸如银屑病，传染病，肥胖，癌症，涉及生长激素合成受到调节或影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节的疾病，或阿尔茨海默病。在一个实施方案中，可以给予治疗有效量。在另一个实施方案中，可以给予治疗有效量。在另一个实施方案中，单独或与一种或多种公知的治疗剂联用式(I-IV)化合物中的至少一种。在另一个实施方案中，本发明提供了预防和/或治疗PTPase-介导的人体疾病的方法，治疗包括缓解一种或多种因该病症导致的症状，完全治愈特定病症或预防该病症发作，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的式(I-IV)的化合物。
在该方法中，可能影响构成有效量的因素包括，但不限于受试者的大小和体重，治疗剂的生物可降解性，治疗剂的活性及其生物利用度。本文所用的术语＂有此需要的受试者＂包括哺乳动物受试者，诸如人，他们患有一种或多种上述疾病或疾病状态或处于这类疾病或疾病状态的风险中。因此，在本发明治疗方法的内含中，该方法还由预防性或在诊断这类疾病或疾病状态发作前治疗哺乳动物受试者组成。
下面为可以用于本发明PTPase抑制剂的联合用药的辅助和额外的治疗剂的非穷尽性目录: 抗癌药的药理学分类: 1.烷化剂:环磷酰胺，亚硝基脲类，卡铂，顺铂，丙卡巴肼； 2.抗生素:博来霉素，柔红霉素，多柔比星； 3.抗代谢药:甲氨蝶呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶； 4.植物生物碱:长春碱，长春新碱，依托泊苷，紫杉醇； 5.激素:他莫昔芬，醋酸奥曲肽，非那雄胺，氟他胺； 6.生物应答调节剂:干扰素，白细胞介素； 治疗类风湿性关节炎的(炎症)药理学分: 1.止痛药:阿司匹林； 2.NSAID(非类固醇类消炎药):布洛芬，萘普生，双氯芬酸； 3.DMARD(调节疾病的抗风湿药):甲氨蝶呤，金制剂，羟氯喹，柳氮磺胺吡啶； 4.生物应答调节剂，DMARD:依那西普，英夫利西单抗； 糖皮质激素 治疗糖尿病的药理学分类: 1.磺酰脲类:甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列吡嗪； 2.双胍类:二甲双胍； 3.混合的口服活性剂:为减少葡萄糖从肠中吸收设计的活性剂(例如阿卡波糖)，PPAR激动剂，诸如曲格列酮，吡格列酮和罗格列酮)，DPP-IV抑制剂，葡糖激酶活化剂； 4.胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促分泌素(例如格列本脲，格列吡嗪)，胰岛素致敏物； 5.GLP-1，GLP-1模拟物； 治疗阿尔茨海默病的药理学分类: 1.胆碱酯酶抑制剂:他克林，多奈哌齐； 2.抗精神病药:氟哌啶醇，硫利达嗪； 3.抗抑郁药:地昔帕明，氟西汀，曲唑酮，帕罗西汀； 4.抗惊厥药:卡马西平，丙戊酸； 治疗高脂血症的药理学分类: 1.HMG CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀； 2.胆汁酸多价螯合剂，诸如考来烯胺； 3.贝特类。
可以与本发明PTPase抑制剂联用的额外治疗剂包括: 1)为治疗延长的高血糖并发症设计的活性剂； 2)抗血脂异常药，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物，例如普伐他汀)；PPARa激动剂(贝特类，例如吉非贝齐)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)； 3)抗高血压药，诸如(3阻滞剂(例如阿替洛尔，普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗药(例如坎地沙坦)，拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米，苄噻嗪)； 4)止血调节剂，诸如抗血栓药，纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；因子X抑制剂；因子VIIa抑制剂)；抗血小板剂(例如阿司匹林，氯吡格雷)；抗凝血药(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；和 5)抗炎药，诸如非类固醇消炎药(例如阿司匹林)和类固醇消炎药(例如可的松)。
减肥药或食欲调节剂也可以与本发明的化合物联用。可以与本发明化合物联用的减肥药或食欲调节剂的实例包括，但不限于: 1.NPY受体拮抗剂， 2.黑素细胞-浓缩激素(MCH)拮抗剂， 3.GHSR拮抗剂， 4.CRH拮抗剂， 5.β3肾上腺素能激动药， 6.脂酶抑制剂(奥利司他)， 7.5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(西布曲明，托吡酯或axokine)， 8.甲状腺受体β药物；和/或 9.厌食药(右旋苯丙胺，苯丙胺，芬特明，苯丙醇胺或马吲哚)， 10.CB1拮抗剂(利莫那班)。
可以与本发明化合物联用的β3肾上腺素能激动药包括已知β3激动药，诸如美国专利US5,541,204，5,770,615，5,491,134，5,776,983和5,488,064中披露的那些。
可以与本发明化合物联用的脂酶抑制剂的实例包括奥利司他或ATL-962(Alizyme)。
可以与本发明化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂包括西布曲明，托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)。
可以与本发明化合物联用的甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体配体，诸如WO97/21993(U.Cal SF)，WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中披露的那些。
可以与本发明化合物联用的厌食药包括右旋苯丙胺，芬特明，苯丙醇胺或马吲哚。
可以与本发明化合物联用的拮CB1抗剂的实例包括利莫那班。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗至少部分由PTPase酶阶段的疾病(即PTPase介导的疾病)的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的式(I-IV)的化合物与治疗剂的联合用药。联合用药的治疗剂的实例可以包括，但不限于烷化剂，抗代谢物，植物生物碱，抗生素，激素，生物应答调节剂，止痛药，NSAIDs，DMARDs，糖皮质激素，磺酰脲类，双胍类，阿卡波糖，PPAR激动剂，DPP-IV抑制剂，GK活化剂，胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促分泌素，胰岛素致敏物，GLP-1，GLP-1模拟物，胆碱酯酶抑制剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗惊厥药，HMG CoA还原酶抑制剂，考来烯胺或贝特类。
一般而言，可以以约0.003-500mg/kg体重所治疗的受试者的剂量水平给予式(I-IV)的化合物。在一个实施方案中，可以以约0.003-200mg/kg体重/天的剂量范围给予式(I-IV)的化合物。在一个实施方案中，可以以约0.1-100mg/kg体重/天的剂量范围给予式(I-IV)的化合物。可以与载体温至合并产生单剂量的活性组分的量可以根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人口服给药的制剂可以包含1mg至2克的式(I-IV)的化合物与占总组合物约5-95％之间改变的适量和便利用量的载体物质。单位剂型一般可以包含约5mg-约500mg的活性组分。该剂量可以由临床医师基于所治疗受试者的具体临床情况根据个体需要加以考虑。因此，可以理解对任何特定患者的具体剂量水平依赖于各种因素，包括所用的具体化合物，年龄，一般健康状况，性别，膳食，给药时间，给药途径，排泄率，药物组合和进行疗法的特定疾病的严重性。
实施例 用于本发明方法的一般操作如下所述。
一般实验 使用安装了2487双波长检测器和Leap Technologies HTS PAL自动采样器的Waters 600控制器，应用YMC Combiscreen ODS-A50 x 4.6mm柱进行梯度洗脱获得LC-MS数据。3分钟梯度从25％B(97.5％乙腈，2.5％水，0.05％ TFA)和75％ A(97.5％水，2.5％乙腈，0.05％ TFA)到100％ B之间运行。所用的质谱仪为Micromass ZMD仪。除非另作陈述，否则以正离子获得所有数据。使用Varian 400MHz光谱仪获得1H NMR数据。
一般操作A:咪唑形成 向甲酸(1eq)和芳族酰基溴(2eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的混合物中加入DIEA(3eq)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌6-8小时。此后，将其倾入水，用10％柠檬酸酸化并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，使淡棕色残余物从EtOAc-己烷重结晶并且直接用于下一步。
将上述获得的中间体溶于冰醋酸(0.1-0.5M)并且加入乙酸铵(20eq)。然后将该混合物在120℃下和氮气环境中加热8-10小时。在完成时，将其倾入水，用饱和碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作B:使用芳基氟/芳基溴使咪唑氮原子芳基化 向咪唑化合物(1eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的溶液中加入适当活化的芳基氟或芳基溴(1.5eq)，随后加入Cs2CO3(3eq)。然后将该反应混合物在120℃下和氮气环境中加热2小时。在完成时，用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。再用EtOAc萃取水层并且合并有机层，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到芳基咪唑衍生物。
一般操作C:1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物衍生物的制备 向芳基硝基化合物(1eq)在HOAc(0.1-0.5M)中的混悬液中加入铁粉(-325目，8eq)且然后在80℃下和氮气环境中将该化合物加热5-10分钟。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且过滤剩余的铁粉且用EtOAc洗涤。用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到苯胺衍生物。
苯胺的烷基化:方法I)向在室温下苯胺化合物(1eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的混悬液中加入1.2eq的α-溴酯，随后加入2.5eq的DIEA。然后在室温下和氮气环境中将该反应混合物搅拌18小时。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc再萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到α-苯胺基-酯衍生物。方法II)向在室温下苯胺化合物(1eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的混悬液中加入2eq的α-溴酯，随后加入5eq的无水叔丁醇钾。然后将该反应混合物在100℃下和氮气环境中搅拌18小时。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc再萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到α-苯胺基-酯衍生物。
1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物的形成:向在0℃下异氰酸氯磺酰酯(1.5eq)在无水1，2-二氯乙烷(0.1-0.5M)中的溶液中加入作为在无水1，2-二氯乙烷中的溶液(0.5M)1.5eq的叔-丁醇。将该混合物温至室温，同时搅拌且然后再冷却至0℃。将来自上述的苯胺-酯(1.0eq)在1，2-二氯乙烷(0.3-0.5M)和2.5eq DIEA中的混悬液冷却至0℃并且在搅拌的同时滴加异氰酸氯磺酰酯-叔-丁醇混合物。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用水/CH2Cl2稀释并且分离各层。合并有机层并且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到苯胺N-Boc-磺酰胺衍生物(Boc是指叔丁基氧基羰基)。
将Boc-被保护的磺酰胺在二氯甲烷/三氟乙酸中搅拌30分钟。除去溶剂并且将残余物与乙醚一起研磨几次而得到脱保护的磺酰胺。
向脱保护的磺酰胺化合物在乙醇中的混悬液(0.1-0.5M)加入到作为在水中的2M溶液的5.0eq NaOH中。将该混合物在室温下搅拌5-7分钟，然后用2％柠檬酸/EtOAc稀释并且分离各层。用水和盐水洗涤有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物衍生物。
一般操作D:芳基硝基的还原 向芳基硝基化合物(1eq)在HOAc(0.1-0.5M)增加混悬液中加入铁粉(-325目，8eq)且然后将该混合物在80℃下和氮气环境中加热5-10分钟。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且过滤剩余的铁粉且用EtOAc洗涤。用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到苯胺衍生物。
一般操作E:苯胺的烷基化 方法I)向在室温下苯胺衍生物(1eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的混悬液中加入1.2eq的α-溴酯，随后加入2.5eq的DIEA。然后在室温下和氮气环境中将该反应混合物搅拌18小时。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc再萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到α-苯胺基-酯衍生物。
方法II)向在室温下苯胺衍生物(1eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的混悬液中加入1.2eq的α-溴酯，随后加入5eq的无水叔丁醇钾。然后在100℃下和氮气环境中将该反应混合物搅拌18小时。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc再萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到α-苯胺基-酯衍生物。
一般操作F:1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物的形成 向在0℃下异氰酸氯磺酰酯(1.5eq)在无水1，2-二氯乙烷(0.1-0.5M)中的溶液中加入作为在无水1，2-二氯乙烷中的溶液(0.5M)的1.5eq的叔-丁醇。将该混合物温至室温，同时搅拌且然后再冷却至0℃。将来自一般操作E(1.0eq)的苯胺-酯在1，2-二氯乙烷(0.3-0.5M)和2.5eqDIEA中的混悬液冷却至0℃并且在搅拌的同时滴加异氰酸氯磺酰酯-叔-丁醇混合物。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用水/CH2Cl2稀释并且分离各层。合并有机层并且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到苯胺N-Boc磺酰胺衍生物。
将Boc-被保护的磺酰胺在二氯甲烷/三氟乙酸中搅拌30分钟。除去溶剂并且将残余物与乙醚一起研磨几次而得到脱保护的磺酰胺。
向脱保护的磺酰胺衍生物在乙醇中的混悬液(0.1-0.5M)加入到作为在水中的2M溶液的5.0eq NaOH中。将该混合物在室温下搅拌5-7分钟，然后用2％柠檬酸/EtOAc稀释并且分离各层。用水和盐水洗涤有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
一般操作G:Suzuki偶联 向溴-化合物(1eq)在甲苯和乙醇的2:1混合物中的溶液(0.1-0.5M)中加入适当的硼酸(2eq)和催化量的四(三苯膦)钯(0)(0.1eq)，随后加入2M碳酸钠在水中的溶液(30eq)。将该反应混合物在90℃下和氮气环境中搅拌6小时。在冷却后，用水稀释该反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物而得到所需的化合物。
一般操作H:羟基苯基硼酸的酚氧原子的烷基化 向羟基苯基硼酸(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入烷基溴或甲磺酸酯(2eq)，随后加入新鲜研磨的K2CO3(4eq)并且将该反应混合物在100℃下和氮气环境中加热6小时。然后用水/EtOAc稀释该混合物并且分离各层。用EtOAc进一步萃取水层并且合并有机层且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作I:巯基苯基硼酸的硫原子的烷基化 向巯基苯基硼酸(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入烷基溴(2eq)，随后加入DIEA(4eq)并且将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌过夜。然后用水/EtOAc稀释该混合物并且分离各层。用EtOAc进一步萃取水层并且合并有机层且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作J:氨基-苯基硼酸的烷基化 向氨基-苯基硼酸(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入烷基/芳基溴，随后加入新鲜研磨的K2CO3(4eq)并且将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌16小时。然后用水/EtOAc稀释该混合物并且分离各层。用EtOAc进一步萃取水层并且合并有机层且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作K:苯胺，苯酚或硫醇的烷基化 向苯酚，苯胺或硫醇(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入烷基卤(2eq)，随后加入新鲜研磨的Cs2CO3(4eq)。将该反应混合物在100℃下和氮气环境中加热2小时。然后用水/EtOAc稀释该混合物并且分离各层。用EtOAc进一步萃取水层并且合并有机层且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作L:苯胺，苯酚或咪唑的烷基化和醇，硫醇或胺的杂芳基化 向苯酚，醇，苯胺或咪唑(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入氢化钠(2eq)。将该混合物在室温下搅拌20分钟并且加入烷基卤或杂芳基卤在DMF(1-3eq)中的溶液。持续搅拌3小时，然后用水/EtOAc稀释该混合物并且用10％柠檬酸水溶液中和。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作M:1-(3-氨基苯基)咪唑的制备 向3-氨基乙酰苯胺(1eq)和芳族酰基溴(2eq)在无水DMF(0.1-0.5M)中的混合物中加入NaHCO3(5eq)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌3小时。在完成时，用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后干燥Na2SO4该有机溶液，过滤并且浓缩滤液且干燥残余物并且直接用于下一步。
将上述获得的苯胺衍生物溶于干DMF(0.1-0.5M)并且加入5eq的NaHCO3。在搅拌和冰上的氮气环境中的同时滴加对-溴苯基乙酰氯(1.1eq)在苯中的溶液。然后将该混合物搅拌1小时并且温至室温。用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液且干燥残余物并且直接用于下一步。
将上述获得的叔酰基苯胺溶于冰醋酸(0.1-0.5M)并且加入乙酸铵(10eq)。然后将该混合物在110℃下和氮气环境中加热8小时。在完成时，将该混合物倾入水，用饱和碳酸氢钠中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需咪唑N-(3-乙酰氨基)苯基衍生物。
将上述获得的中间体溶于4M HCl/二噁烷和水的6:1 v/v混合物(0.1-0.5M)并且在70℃下加热3小时。然后将该混合物倾入水，用饱和碳酸氢钠中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，干燥营养物并且不经进一步纯化使用。
一般操作N:叔酰基苯胺的制备 将上述获得的苯胺衍生物溶于干DMF(0.1-0.5M)并且加入5eq的NaHCO3。在搅拌和冰上的氮气环境中的同时滴加对-溴苯基乙酰氯(1.1eq)在苯中的溶液。然后将该混合物搅拌1小时并且温至室温。用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液且干燥残余物并且直接用于下一步。
一般操作O:咪唑的制备 将上述获得的叔酰基苯胺溶于冰醋酸(0.1-0.5M)并且加入乙酸铵(10eq)。然后将该混合物在110℃下和氮气环境中加热8小时。在完成时，将该混合物倾入水，用饱和碳酸氢钠中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需咪唑1-(3-乙酰氨基)苯基衍生物。
一般操作P:酯的水解 将酯(1eq)悬浮于MeOH:THF:H2O的混合物(1:1:1；0.1-0.2M)中。加入LiOH(20eq)并且将该混合物在100℃下搅拌0.5小时。用10％柠檬酸水溶液酸化该溶于并且用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需酸。
一般操作Q:苯基的氢化 向1当量的所需取代的苯基化合物在甲醇中的混悬液(0.1-0.5M)中加入催化量的氧化铂(IV)(湿)。在脱气并且导入氮气且再脱气后。导入氢气(～50psi)。将该反应混合物在室温下搅拌3-4天(再充氢气以便维持40～50psi压力)。然后将该反应混合物通过C盐过滤，用乙酸乙酯将C盐滤饼洗涤3次并且合并滤液。然后在真空中除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物而得到所需化合物。
一般操作R:Ullmann偶联 向含氧-或氮的亲核试剂(1eq)在无水NMP中的溶液(0.1-0.5M)中加入适当的芳基溴或芳基碘(1.5eq)，随后加入CuCl(0.2eq)，2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.2eq)和Cs2CO3(3eq)。然后将该反应混合物在120℃下和氮气环境中加热6-8小时。在完成时，用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。再用EtOAc萃取水层并且合并有机层，用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到所需产物(二芳基醚或取代的苯胺衍生物)。
一般操作S:使用过乙酸氧化硫化物 在0℃下向硫醚化合物(1eq)在1:1 DCM/HOAc中的溶液(0.1-0.5M)中加入过乙酸(32wt.％在乙酸中的溶液，10eq)并且将该溶液在相同温度下搅拌半小时。在完成时，用水/EtOAc稀释该反应混合物。用，饱和NaHCO3和盐水水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩。将残余物与己烷一起研磨几次而得到所需砜衍生物。
一般操作T:使用过氧化氢氧化硫化物 在0℃下向硫醚化合物(1eq)在甲醇(0.1-0.5M)中的溶液或混悬液中加入过氧化氢(50％在水中的溶液，10eq)并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成时，用水/EtOAc稀释该反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩。将残余物与己烷一起研磨几次而得到所需的亚砜衍生物。
一般操作U:苯胺或胺与磺酰氯，磺酸酐或氯甲酸酯的偶联 向在0℃下胺化合物(1eq)在无水DCM中的混悬液(0.1-0.5M)中加入DIEA(1.2eq)，随后加入适当的磺酰氯，磺酸酐或氯甲酸酯(1.2eq，在无水DCM或稀释)。然后温热该反应混合物并且在室温下和氮气环境中搅拌3-4小时。在完成时用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。再用EtOAc萃取水层并且合并有机层，用10％柠檬酸，水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化而得到磺酰胺或氨基甲酸酯衍生物。
一般操作V:氨基甲酸叔丁酯基团的除去 将boc-保护的化合物在4N HCl/二噁烷中搅拌1小时。除去溶剂并且将产物与乙醚一起研磨几次而得到所需化合物。
一般操作W:甲硅烷基的脱保护 向O-或N-甲硅烷基化合物(1eq)在THF中的溶液(0.1-0.5M)中加入作为在THF中的溶液的5eq的氟化四丁基铵。将该混合物在65℃下搅拌1-3小时，然后蒸发至小体积并且溶于水/EtOAc。分离各层并且进一步用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作X:还原氨基化 向胺(1eq)在1，2-二氯乙烷(0.1-0.5M)中的溶液中加入醛(1.2eq)和催化量的乙酸。将该混合物在室温下和氮气环境中搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3eq)并且将该混合物在室温下搅拌12-16小时。然后用水/EtOAc稀释该混合物并且分离各层。再用EtOAc萃取水层并且用水，盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥且在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需产物。
一般操作Y:硼酸的制备 向间-或对-溴苯甲醛在THF中的混悬液(0.1-0.5M)中滴加在乙醚或THF(1.1eq)中的烷基镁溴化物或氯化物，同时在冰上搅拌。将该混合物温至室温并且搅拌30分钟，然后倾入饱和NH4Cl/EtOAc并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液并且干燥残余物且直接用于下一步。
在氮气环境中将上述获得的格氏产物溶于三氟乙酸(0.1-0.5M)并且在维持在-10℃的冰-盐浴中冷却。向该溶液中缓慢加入三乙基硅烷(4eq)，以便将浴维持在-10℃。然后将该溶液温至室温并且搅拌3小时。在完成时，将该混合物倾入水并且用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需间-或对-溴苯基烷产物。
将间-或对-溴苯基烷在干THF中的溶液(0.1-0.5M)在氮气环境中和干冰-丙酮浴中搅拌并且滴加在环己烷(2eq)中仲-丁基锂，全部均在干冰-丙酮浴中进行。将该混合物搅拌10分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(3eq)。将该混合物再搅拌30分钟，然后倾入过量的2M HCl并且在室温下搅拌20分钟。然后加入EtOAc并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液。使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，干燥并且用于硼酸偶联反应。
一般操作Z:格氏反应 向间-或对-溴苯甲醛在THF中的混悬液(0.1-0.5M)中滴加在乙醚或THF(1.1eq)中的烷基镁溴化物或氯化物，同时在冰上搅拌。将该混合物温至室温并且搅拌30分钟，然后倾入饱和NH4Cl/EtOAc并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液并且干燥促我一且直接用于下一步。
一般操作AA:苄醇的还原 在氮气环境中将获自一般操作Z的醇溶于三氟乙酸(0.1-0.5M)并且在维持在-10℃的冰-盐浴中冷却。向该溶液中缓慢加入三乙基硅烷(4eq)，以便将该浴维持在-10℃。然后将该溶液温至室温并且搅拌3小时。在完成时，将该混合物倾入水并且用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需的间-或对-溴苯基烷产物。
一般操作AB:N-烷基5-氯-异噻唑-砜类的制备: 将二硫代-酸(1.0eq)溶于亚硫酰氯(0.1-0.5M)并且将该混合物在80-100℃下加热3-6小时。在完成时，在压力下除去过量的亚硫酰氯并且在真空中干燥化合物且将获得的白色固体直接用于下一步。
将叔丁基胺(1.0eq)溶于干DMF(0.1-0.5M)并且加入5eq的NaHCO3。在冰上和氮气环境中搅拌的同时，滴加芳基/烷基乙酰氯(1.1eq)在苯中的溶液。然后将该混合物搅拌1小时并且温至室温。用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液且干燥残余物并且直接用于下一步。
将二-酰胺的溶液(1.0eq)溶于无水二氯甲烷(0.1-0.5M)并且在0℃下通过滴加磺酰氯(1.1eq)处理，且在25℃下搅拌3-6小时。在完成时，将该反应混合物冷却至0℃，用水猝灭并且搅拌10-30分钟。分离有机层并且用二氯甲烷再萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至得到淡棕色油状物。通过闪蒸塔色谱法纯化该粗油(100％己烷-40％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯)而得到黄白色固体。
在0℃下向异噻唑化合物(1eq)在1:1 DCM/HOAc中的溶液(0.1-0.5M)中加入过乙酸(32wt.％在乙酸中的溶液，10eq)并且将该溶液在相同温度下搅拌2-6小时。在完成时，用水/EtOAc稀释该反应混合物。用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩。将残余物与己烷一起研磨几次而得到所需异噻唑-砜衍生物。
一般操作AC:Pd(II)-催化的偶联反应 在氮气环境中将芳基硼酸(1.0eq)在无水二噁烷中的溶液(0.1-0.5M)加入到碳酸钾(5-10eq)，芳基卤(1.1eq)和PdCl2(dppf)(2.5eq)中。通过冷冻-融化法将该反应混合物脱气三次并且在80℃下加热24-48小时。在完成时，将该反应混合物冷却至25℃，倾入水并且用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗残余物而得到淡红色固体。
一般操作AD:硼酸频哪醇环酯的制备 向取代的芳基溴(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入双(频哪酸)二硼(3eq)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯-钯(II)(0.1eq)和碳酸铯(5eq)。将着色的不均匀反应混合物在100℃下和氮气环境中搅拌4-6小时。在完成时，将所得淤浆通过C盐过滤，用乙酸乙酯洗涤。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需的芳基硼酸-频哪醇酯。
一般操作AE:3-或4-(烯基)苯基硼酸的制备 向间-或对-溴苯甲醛在THF中的混悬液(0.1-0.5M)中滴加在乙醚或THF(1.1eq)中的烷基镁溴化物或氯化物，同时在冰上搅拌。将该混合物温至室温并且搅拌30分钟，然后倾入饱和NH4Cl/EtOAc并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液且干燥残余物并且直接用于下一步。
将来自上述步骤的格氏产物溶于干二氯甲烷(0.1-0.5M)并且加入N，N-二异丙基乙胺(5eq)。用冰浴冷却该混合物并且滴加甲磺酰氯(2eq)。将该混合物温至室温并且搅拌18小时。在完成时，将该混合物倾入水并且用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到所需的间-或对-溴苯基烷产物。
在氮气环境中在干冰-丙酮浴中搅拌间-或对-溴苯基烯在干THF中的溶液(0.1-0.5M)并且滴加在环己烷(2eq)中的叔丁基锂。将该混合物搅拌10分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(3eq)。将该混合物再搅拌30分钟，然后倾入过量的2M HCl并且搅拌20分钟。然后加入EtOAc并且分离各层。用EtOAc萃取水层并且合并有机层且用水和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥该有机溶液，过滤并且浓缩滤液。使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，干燥并且用于硼酸偶联反应。
一般操作AF:Sonogashira偶联 向溴-化合物(1eq)在无水DMF中的溶液(0.1-0.5M)中加入适当的末端炔化合物(2eq)和催化量的四(三苯膦)钯(0)(0.2eq)，随后加入碘化亚铜(I)(0.2eq)和DIEA(5eq)。将该反应混合物在120℃下和氮气环境中搅拌6小时。在冷却后，用水稀释该反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空整个除去溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物而得到所需化合物。
一般操作AG:叔丁基的除去 用三异丙基硅烷(0.05M)处理N-叔丁基化合物(1.0eq)在TFA中的溶液(0.1M-0.5M)。将该反应混合物在70℃下加热24-48小时。在完成时，将该混合物冷却至25℃并且在真空中浓缩且与甲苯一起共蒸发。通过柱色谱法纯化粗残余物而得到黄白色固体。
一般操作AH:脱烷基化 向在-78℃下在DCM中的1当量的正-烷基苯酚醚中加入10当量的BBr3。将该溶液在30分钟内温至室温并且用MeOH使该反应混合物猝灭。然后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且分离各层。用EtOAc进一步萃取水层并且合并有机层，用水和盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并且使残余物进行硅胶色谱而得到终产物。
实施例1 按照一般操作A使用2，4-二氯溴苯乙酮处理4-溴苯基乙酸(107.5g，0.5mol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 383(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 4.14(s，2H)，7.51(d，2H)，7.69(d，2H)，7.71(m，2H)，8.02(m，1H)，8.05(s，1H)ppm。
使用1-氟-4-硝基苯如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(38.2g，0.1mol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 504(M+H)+。
如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(30.2g，60mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
使用4-叔丁基苯基硼酸(36mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.30(s，9H)，4.06(s，2H)，4.08(s，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例2 使用4-环戊基苯基硼酸(38mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环戊基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 657(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.22-1.81(m，8H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例3 使用3-丙氧基苯基硼酸(36mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-丙氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 647(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.99(t，3H)，1.73(m，2H)，3.99(t，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.16(d，2H)，7.18-7.25(m，4H)，7.28(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例4 使用4-丙氧基苯基硼酸(36mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 647(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.01(t，3H)，1.74(m，2H)，4.00(t，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.20(d，2H)，7.27(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例5 使用3-(环戊基甲氧基)苯基硼酸(44mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(3′-环戊基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.32-2.16(m，9H)，3.82(d，2H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.24(m，4H)，7.35(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例6 使用3-(3，3-二甲基-丁氧基)苯基硼酸(45mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 689(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.00(s，9H)，1.70(t，2H)，4.05(s，2H)，4.07(t，2H)，4.08(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.24(m，4H)，7.33(d，2H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例7 使用4-苯基哌啶(162mg，1mmol)如一般操作R中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 672(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ(1.62-1.79(m，4H)，2.56(m，1H)，3.21-3.34(m，4H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.34(m，7H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例8 使用3-甲氧羰基苯基硼酸(108mg，0.6mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)而得到4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-3-羧酸甲酯。
LCMS:m/z 647(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 3.79(s，3H)，4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.24(m，4H)，7.33(d，2H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例9 如一般操作P中所述处理4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-3-羧酸甲酯(33mg，0.05mmol)而得到4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-3-羧酸。
LCMS:m/z 633(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，7.16(d，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.33(d，2H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例10 使用2-氯-5-吡啶-硼酸(315mg，2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(592mg，1mmol)而得到5-{4-[2-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 624(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.34(m，4H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)，8.37(d，1H)ppm。
实施例11 使用环己醇(20mg，0.2mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(63mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-[4-(6-环己氧基-吡啶-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 688(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.34-2.16(m，10H)，4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(d，2H)，7.18-7.34(m，4H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)，8.28(d，1H)ppm。
实施例12 使用哌啶(17mg，0.2mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(63mg，0.1mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.62-1.78(m，6H)，3.19-3.31(m，4H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.34(m，4H)，7.38(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)，8.25(d，1H)ppm。
实施例13 使用5-氟-2-硝基甲苯(310mg，2mmol)如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(382mg，1mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 518(M+H)+。
如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑(310mg，0.6mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 607(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 2.34(s，3H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.27-7.51(m，4H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
使用4-环己基苯基硼酸(41mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(61mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 685(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.13-1.40(m，5H)，1.65-1.78(m，5H)，2.34(s，3H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18-7.27(m，4H)，7.44-7.48(m，4H)，7.55(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例14 使用4-环己基苯基硼酸(41mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(随后按照一般操作A，B和C)(56mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 639(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.22-1.44(m，5H)，1.69-1.81(m，5H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.13-7.16(m，5H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.41(m，1H)，7.51-7.55(m，5H)，8.12(m，1H)ppm。
通过与用于制备实施例14类似的方法合成下列化合物: 实施例21 使用4-氨基苯基硼酸(274mg，2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(592mg，1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 604(M+H)+。
使用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(27mg，0.15mmol)按照一般操作K和使用氯甲酸异丙酯(1M在甲苯中的溶液)(0.2mL，0.2mmol)按照一般操作U依次处理5-{4-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(61mg，0.1mmol)而得到(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基甲酸异丙酯。
LCMS:m/z 785(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.25(d，6H)，2.33(s，3H)，4.06(s，2H)，4.08(s，2H)，4.65(s，2H)，4.93(m，1H)，7.05-7.18(m，5H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.43-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例22 使用1-溴-2-甲基丙烷(21mg，0.15mmol)按照一般操作K和使用氯甲酸异丙酯(1M在甲苯中的溶液)(0.2mL，0.2mmol)按照一般操作U依次处理5-{4-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(61mg，0.1mmol)而得到(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-异丁基-氨基甲酸异丙酯。
LCMS:m/z 746(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.87(d，6H)，1.24(d，6H)，1.66(m，1H)，3.51(d，2H)，4.06(s，2H)，4.08(s，2H)，4.93(m，1H)，7.16(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例23 如一般操作E-F中所述处理3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯胺(如一般操作M中所述制备)(28.4g，60mmol)而得到5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.47-7.53(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
使用4-环己基苯基硼酸(408mg，2mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(592mg，1mmol)而得到5-{3-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 671(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.22-1.43(m，5H)，1.69-1.81(m，5H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
还可以使用下列操作，以3-硝基苯胺为原料制备标题化合物。将溴乙酸甲酯(6.77mL，73.5mmol)加入到3-硝基苯胺(9.21g，66.7mmol)，NaHCO3(14g，167mol)和二甲基甲酰胺(75mL)的混合物中。将该混合物在70-75℃下搅拌3小时且然后冷却至室温。向该反应混合物中加入水(600mL)并且通过过量收集产物且用50mL部分的水洗涤3次。在减压下干燥黄色产物(3-硝基苯基氨基)-乙酸甲酯而得到12.4g(88％)。
在0℃下向叔丁醇(9.61mL，100mmol)在二氯甲烷(48.2mL)中的溶液中滴加异氰酸氯磺酰酯(8.68mL，100mmol)。将该混合物温至室温并且搅拌30分钟。然后在0℃下向(3-硝基苯基氨基)-乙酸甲酯(10.5g，50mmol)，二异丙基乙胺(26mL，150mol)和二氯甲烷(50mL)的混合物中滴加37.5mL该溶液。在添加完成后，将该混合物温至室温并且用水(2 X 500mL)洗涤。干燥(MgSO4)萃取物并且过滤。通过添加二氯甲烷将包含Boc-被保护的磺酰胺的该萃取物稀释至总体积为300mL。在0℃下向该溶液中加入三氟乙酸(75mL)并且将该溶液搅拌3小时或搅拌至通过TLC未发现原料残留。用水(3 X 500mL)洗涤该溶液并且通过添加己烷沉淀产物且通过过滤收集。用5％在己烷中的二氯甲烷(50mL)洗涤产物并且在减压下干燥至得到10.5g产物。
在0℃下将NaOH溶液(2M，2.0当量)加入到Boc脱保护的原料(10.5g，36.3mmol)在乙醇(75mL)中的混悬液中，同时快速搅拌至形成浓稠沉淀(2分钟)。通过添加6.0M盐酸将该混合物酸化至pH5.0。通过过滤收集产物1，1-二氧代-5-(3-硝基苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮并且用乙醚(50mL)洗涤。在减压下干燥产物而得到环化产物(8.5g，91％)。
用1.7g 10％ Pd/C催化剂在氢气环境中将硝基化合物(8.5g)在甲醇(40mL)中的溶液处理18小时。通过过滤除去催化剂。浓缩该溶液并且通过添加二氯甲烷使5-(3-氨基-苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮结晶，通过过滤收集且干燥至得到6.9g产物(产率92％)。
向5-(3-氨基-苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(5g，22mmol)在37.5mL 9:1 v/v乙腈-水的溶液中加入NaHCO3(4.62g，55mmol)。将该化合物在25℃下搅拌，同时加入2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-乙酮(7.1g，26.4mmol)。将该化合物在35℃下搅拌12-16小时。用冰浴冷却该混合物以便进一步沉淀产物，然后通过过滤收集。在减压下浓缩滤液并且收集第二批粗产物。用25mL水将合并的粗产物洗涤一次，然后用10mL甲基叔丁基醚洗涤一次且干燥而得到6.36g(产率70％)5-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
向苯甲酰基甲基胺(9.4g，23mmol)和NaHCO3(5.04g，60mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中缓慢加入(4′-环己基联苯)乙酰氯(34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，所述的(4’-环己基联苯)乙酰氯通过使草酰氯与(4′-环己基-联苯-4-基)-乙酸(10g，34mmol)反应制备，由此(4′-环己基-联苯-4-基)-乙酸通过Suzuki偶联由(4-环己基苯基)硼酸和4-溴苯基乙酸制备。将该混合物在25℃下搅拌9小时。然后用四氢呋喃稀释该混合物，用稀盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。通过使用1-8％在二氯甲烷中的甲醇的硅胶柱色谱法纯化产物2-(4′-环己基-联苯-4-基)-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-N-[3-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-乙酰胺。
向乙酸铵(223mg，2.9mmol)在乙酸(0.5mL)中的溶液中加入在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的上述叔酰胺(200mg，0.29mmol)且然后将该混合物在90℃下搅拌18小时，此后用四氢呋喃稀释并且用稀盐水洗涤5次，用硫酸钠干燥并且蒸发至干。用甲醇充分洗涤粗固体物质而得到140mg纯的标题产物。
实施例24 使用4-叔丁基苯基硼酸(36mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.30(s，9H)，4.06(s，2H)，4.08(s，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.29(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例25 使用3-(3，3-二甲基-丁氧基)苯基硼酸(45mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 689(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.97(s，9H)，1.67(t，2H)，4.05(s，2H)，4.07(t，2H)，4.08(s，2H)，7.05-7.12(m，4H)，7.29(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例25类似的方法合成下列化合物: 实施例45 如一般操作S中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(14mg，0.02mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 737(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.89(s，9H)，1.46(m，2H)，3.27(m，2H)，4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，7.18(d，2H)，7.21(d，2H)，7.29-7.41(m，4H)，7.49-7.58(m，5H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例46 如一般操作T中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(14mg，0.02mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 721(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.86(s，9H)，1.45(m，2H)，2.98(m，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.18(d，2H)，7.21(d，2H)，7.26-7.38(m，4H)，7.47-7.56(m，5H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例47 使用3-(环己基甲基硫烷基)苯基硼酸(100mg，0.4mmol，按照一般操作I制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)而得到5-{3-[2-(3′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 717(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.97-1.23(m，6H)，1.48(m，1H)，1.58-1.87(m，4H)，2.88(d，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.33-7.38(m，4H)，7.46-7.58(m，5H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例48 如一般操作S中所述处理5-{3-[2-(3′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(15mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-(3′-环己基甲基磺酰基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 749(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.00-1.24(m，6H)，1.53(m，1H)，1.59-1.89(m，4H)，3.20(d，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.18(d，2H)，7.21(d，2H)，7.29-7.41(m，4H)，7.46-7.58(m，5H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例49 如一般操作T中所述处理5-{3-[2-(3′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(15mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-(3′-环己基甲基亚磺酰基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 733(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ1.00-1.86(m，11H)，3.03(m，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.18(d，2H)，7.21(d，2H)，7.27-7.39(m，4H)，7.46-7.58(m，5H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例50 使用3-(环己基甲基硫烷基)苯基硼酸(106mg，0.4mmol，按照一般操作I制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)而得到5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 731(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.85-1.72(m，13H)，3.03(t，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.17-7.26(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.47-7.58(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例51 如一般操作S中所述处理5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(15mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙磺酰基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 763(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.85-1.72(m，13H)，3.33(m，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.22-7.29(m，4H)，7.37-7.47(m，4H)，7.51-7.59(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例52 如一般操作T中所述处理5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(15mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙亚磺酰基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 747(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ0.85-1.72(m，13H)，3.07(m，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.21-7.28(m，4H)，7.37-7.44(m，4H)，7.49-7.58(m，5H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例53 使用3-(苯乙基硫烷基)苯基硼酸(104mg，0.4mmol，按照一般操作I制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-苯乙基硫烷基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 725(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 2.89(t，2H)，3.30(t，2H)，4.07(s，2H)，4.09(s，2H)，7.18-7.22(m，5H)，7.25-7.32(m，6H)，7.37-7.49(m，4H)，7.53(m，1H)，7.57(d，2H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例54 使用3-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)苯基硼酸(96mg，0.4mmol，按照一般操作I制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(按照一般操作A，J和C逐步制备)(112mg，0.2mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.91(s，9H)，1.49(m，2H)，2.96(m，2H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.27-7.36(m，5H)，7.53-7.59(m，5H)，7.95-8.11(m，2H)ppm。
实施例55 如一般操作S中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(14mg，0.02mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 705(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 0.90(s，9H)，1.48(m，2H)，3.25(m，2H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.28-7.39(m，5H)，7.53-7.59(m，5H)，7.95-8.11(m，2H)ppm。
实施例56 如一般操作T中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(14mg，0.02mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 689(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.91(s，9H)，1.48(m，2H)，2.98(m，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.13-7.21(m，4H)，7.27-7.39(m，5H)，7.53-7.59(m，5H)，7.95-8.11(m，2H)ppm。
实施例57 使用4-环己基苯基硼酸(41mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(按照一般操作A，R和C逐步制备)(56mg，0.1mmol)而得到5-{3-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 639(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.22-1.44(m，5H)，1.69-1.81(m，5H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.13-7.16(m，5H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.41(m，1H)，7.51-7.55(m，5H)，8.12(m，1H)ppm。
通过与用于制备实施例57类似的方法合成下列化合物: 实施例66 使用2，4-二氯溴苯乙酮按照一般操作A处理4-碘苯基乙酸(26.2g，0.1mol)而得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 429(M+H)+。
如一般操作中B和C所述逐步处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-1H-咪唑(12.9g，30mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 639(M+H)+。
使用4-溴苯基硼酸(2.0g，10mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(3.2g，5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 669(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
使用过量的哌嗪(346mg，4mmol)如一般操作R中所述处理5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(268mg，0.4mmol)而得到所需化合物5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-哌嗪-1-基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 3.01(m，4H)，3.31(m，4H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例67 使用过量的1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)如一般操作R中所述处理5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(67mg，0.1mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 2.43(s，3H)，3.12(m，4H)，3.34(m，4H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例68 使用过量的哌嗪-2-酮(200mg，2mmol)如一般操作R中所述处理5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(134mg，0.2mmol)而得到4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-哌嗪-2-酮。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ3.22-3.34(m，4H)，4.01(s，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例69 使用氯甲酸新戊酯(9mg，0.06mmol)如一般操作U中所述处理5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-哌嗪-1-基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(20mg，0.03mmol)而得到4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-哌嗪-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯。
LCMS:m/z 787(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 1.06(s，9H)，3.17-3.36(m，8H)，4.02(s，2H)，4.06(s，2H)，4.08(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例70 使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(142μL，0.8mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(268mg，0.4mmol)而得到5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 799(M+H)+。
使用过量的哌嗪-2-酮(301mg，3mmol)如一般操作R中所述处理5-{4-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(240mg，0.3mmol)而得到4-[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-哌嗪-2-酮。
LCMS:m/z 817(M+H)+。
如一般操作L中所述处理(使用碘甲烷)和一般操作W逐步处理4-[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-哌嗪-2-酮(17mg，0.02mmol)而得到所需化合物4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
LCMS:m/z 701(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 2.94(s，3H)，3.28-3.36(m，4H)，4.01(s，2H)，4.08(s，2H)，4.16(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例71 如一般操作L中所述处理(使用碘乙烷)和一般操作W逐步处理4-[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-哌嗪-2-酮(17mg，0.02mmol)而得到4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-1-乙基-哌嗪-2-酮。
LCMS:m/z 715(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 1.09(t，3H)，3.28-3.36(m，4H)，3.57(q，2H)，4.01(s，2H)，4.08(s，2H)，4.16(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例72 如一般操作L中所述处理(使用2-碘丙烷)和一般操作W逐步处理4-[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-哌嗪-2-酮(17mg，0.02mmol)而得到4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-1-异丙基-哌嗪-2-酮。
LCMS:m/z 729(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 1.06(d，6H)，3.28-3.36(m，4H)，3.71(m，1H)，4.01(s，2H)，4.08(s，2H)，4.15(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例73 如一般操作L中所述处理[使用碘环己烷(13mg，0.06mmol)]和一般操作W逐步处理4-[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-哌嗪-2-酮(17mg，0.02mmol)而得到1-环己基-4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-哌嗪-2-酮。
LCMS:m/z 769(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ1.42-1.71(m，10H)，3.28-3.36(m，4H)，4.01(s，2H)，4.07(s，2H)，4.09(m，1H)，4.17(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例74 使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(354μL，2mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(592mg，1mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 723(M+H)+。
使用4-氨基苯基硼酸(137mg，1mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(361mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 734(M+H)+。
使用5-溴戊酰基氯(40mg，0.2mmol)如一般操作U中所述处理5-{4-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(74mg，0.1mmol)而得到中间体5-溴-戊酸[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]硫杂-二吡咯烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-酰胺，将其在0℃下和1mL无水DMF中用1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(46mg，0.3mmol)处理(在室温和氮气环境中搅拌过夜)随后定期进行乙酸乙酯/水后处理和硅胶色谱而得到1-[4′-(4-(2，4-二氯-苯基)-1-{4-[1，1，4-三氧代-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]硫杂-二吡咯烷-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基甲基)-联苯-4-基]-哌啶-2-酮，最终将其如一般操作W中所述处理而得到所需化合物1-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-哌啶-2-酮。
LCMS:m/z 686(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 1.84(m，4H)，2.43(m，2H)，3.39(m，2H)，4.08(s，2H)，4.16(s，2H)，7.21(d，2H)，7.29(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例75 使用3-氯-4-吡啶-硼酸(3.2g，20mmol)如一般操作G中所述处理2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(5.0g，10mmol)而得到2-氯-4-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-苯基}-吡啶。
LCMS:m/z 535(M+H)+。
将2-氯-4-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-苯基}-吡啶(1.6g，3mmol)与6M NaOH在1/1水/乙醇(10mL，60mmol)中回流2-4小时，随后定期进行乙酸乙酯/水后处理和硅胶色谱而得到中间体4-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-苯基}-1H-吡啶-2-酮，然后如一般操作L中所述处理[使用碘环己烷(0.78mL，6mmol)]而得到1-环己基-4-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-苯基}-1H-吡啶-2-酮。
LCMS:m/z 599(M+H)+。
如一般操作C中所述处理1-环己基-4-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-苯基}-1H-吡啶-2-酮(300mg，0.5mmol)而得到所需化合物1-环己基-4-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-苯基)-1H-吡啶-2-酮。
LCMS:m/z 688(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.66-1.84(m，6H)，2.33-2.46(m，4H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，4.23(m，1H)，7.11-7.36(m，5H)，7.45-7.52(m，4H)，7.56(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)，8.28(d，1H)ppm。
实施例76 使用4-(3-乙基-环丁基)苯基硼酸(41mg，0.2mmol，使用3-(4-溴苯基)环丁-1-酮替代溴苯甲醛)按照一般操作Y制备)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3-乙基-环丁基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 671(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.94(t，3H)，1.32-1.81(m，7H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例77 使用2-溴丙酸甲酯(335μL，3mmol)如一般操作E和F中所述处理2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(503mg，1mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-4-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 607(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.09(d，3H)，4.05(s，2H)，4.10(m，1H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
使用4-叔丁基苯基硼酸(36mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-4-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(61mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-4-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 659(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.09(d，3H)，1.30(s，9H)，4.06(s，2H)，4.10(m，1H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例77类似的方法合成下列化合物: 实施例81 使用4-叔丁基苯基硼酸(36mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(随后按照一般操作A，B和C制备)(56mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 613(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.31(s，9H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.13-7.16(m，5H)，7.27(d，2H)，7.37(d，2H)，7.41(m，1H)，7.51-7.55(m，5H)，8.12(m，1H)ppm。
实施例82 使用1，4-二碘苯(13.2g，40mmol)如一般操作R中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.8g，10mmol)如一般操作G中所述处理使用4-叔丁基苯基硼酸(3.6g，20mmol)而得到2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑而得到2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-碘-苯基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 637(M+H)+。
使用D-2-氨基丁酸(310mg，3mmol)如一般操作R中所述处理2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-碘-苯基)-1H-咪唑(191mg，0.3mmol)而得到(R)-2-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-丁酸，然后如一般操作F中所述处理而得到(4R)-5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-4-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.03(t，3H)，1.30(s，9H)，1.45(m，2H)，4.06(s，2H)，4.10(t，1H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例83 使用L-2-氨基丁酸(310mg，3mmol)如一般操作R中所述处理2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-碘-苯基)-1H-咪唑(191mg，0.3mmol)而得到(S)-2-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-丁酸，然后如一般操作F中所述处理而得到(4S)-5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-4-乙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.04(t，3H)，1.31(s，9H)，1.45(m，2H)，4.06(s，2H)，4.10(t，1H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例84 使用L-正缬氨酸(352mg，3mmol)如一般操作R中所述处理2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-碘-苯基)-1H-咪唑(191mg，0.3mmol)而得到(S)-2-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-戊酸，然后如一般操作F中所述处理而得到(4S)-5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.99(t，3H)，1.31(s，9H)，1.39-1.46(m，4H)，4.06(s，2H)，4.10(t，1H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例85 使用2，4-二氯溴苯乙酮按照一般操作A处理4-碘苯基乙酸(26.2g，0.1mol)而得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 429(M+H)+。
如一般操作R和C中所述逐步处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-1H-咪唑(12.9g，30mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 639(M+H)+。
使用4-溴苯基硼酸(2.0g，10mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(3.2g，5mmol)而得到5-{3-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 669(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36-7.49(m，5H)，7.52(d，2H)，7.54(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
使用过量(S)-3-苯基-吡咯烷(147mg，1mmol)如一般操作R中所述处理5-{3-[2-(4′-溴-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(134mg，0.2mmol)而得到所需化合物5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-{4′-[(3S)-3-苯基-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基甲基}-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 734(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.87-2.35(m，2H)，3.00-3.60(m，5H)，4.07(s，2H)，4.10(s，2H)，6.94(d，2H)，7.19(d，2H)，7.27(m，1H)，7.32-7.46(m，9H)，7.55-7.76(m，5H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例85类似的方法合成下列化合物: 实施例90 2-(4-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑(按照一般操作A制备)(979mg，2mmol)如一般操作G中所述处理使用4-叔丁基苯基硼酸(712mg，4mmol)而得到2-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑，其如一般操作L中所述处理使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.7mL，4mmol)而得到2-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 672(M+H)+。
如一般操作C中所述处理[使用溴乙酸甲酯(95μL，1mmol)]2-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(336mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物，然后按照一般操作W处理而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 631(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.30(s，9H)，4.09(s，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52-7.64(m，4H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例91 使用4-叔丁基苯基硼酸(712mg，4mmol)如一般操作G中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑(制备按照一般操作A)(1.0g，2mmol)而得到2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑，将其使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.7mL，4mmol)如一般操作L中所述处理而得到2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 686(M+H)+。
如一般操作C中所述处理[使用溴乙酸甲酯(95μL，1mmol)]2-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-1-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(343mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物，然后按照一般操作W处理而得到5-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-5-(2，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.29(s，9H)，4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，7.15(d，2H)，7.19(d，2H)，7.36(d，2H)，7.45(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.52-7.64(m，4H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例92 使用4-硝基苄基溴(432mg，2mmol)如一般操作K中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(382mg，1mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 518(M+H)+。
如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(310mg，0.6mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 607(M+H)+。
使用4-环己基苯基硼酸(41mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(61mg，0.1mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 685(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.13-1.40(m，5H)，1.65-1.78(m，5H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.20(d，2H)，7.32(d，2H)，7.41(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例93 如一般操作A中所述处理4-硝基-苯甲酸(1.7g，10mmol)而得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑，将其使用4-溴苄基溴(3.8g，15mmol)如一般操作K中所述处理而得到1-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 504(M+H)+。
如一般操作C中所述处理1-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑(503mg，1mmol)而得到5-{4-[1-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+。
使用4-环己基苯基硼酸(41mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{4-[1-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[1-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 671(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.13-1.40(m，5H)，1.65-1.78(m，5H)，2.52(m，1H)，4.08(s，2H)，5.35(s，2H)，7.15(d，2H)，7.20(d，2H)，7.32(d，2H)，7.41(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例94 使用3-羟基苯基硼酸(28mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-羟基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 605(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，6.93-7.22(m，5H)，7.32(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46(d，2H)，7.51(d，2H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例95 使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(354μL，2mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(592mg，1mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后按照一般操作AD处理而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 769(M+H)+。
使用2，5-二溴吡啶(95mg，0.4mmol)如一般操作G中所述处理5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(154mg，0.2mmol)而得到5-{4-[2-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，再如一般操作G中所述使用环己烯-1-基硼酸(51mg，0.4mmol)处理而得到5-{4-[2-[4-(5-环己-1-烯基-吡啶-2-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 800(M+H)+。
将5-{4-[2-[4-(5-环己-1-烯基-吡啶-2-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(40mg，0.05mmol)溶于1mL干乙酸，加入铁粉(-325目，56mg，1mmol)其然后在100℃下和氮气环境中加热2天。完成时，随后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且过滤剩余铁粉且用EtOAc洗涤。用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩滤液且通过硅胶色谱法纯化而得到5-{4-[2-[4-(5-环己基-吡啶-2-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 802(M+H)+。
使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)如一般操作W中所述处理5-{4-[2-[4-(5-环己基-吡啶-2-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(16mg，0.02mmol)而得到5-{4-[2-[4-(5-环己基-吡啶-2-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 672(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ1.22-1.43(m，5H)，1.69-1.81(m，5H)，2.52(m，1H)，4.08(s，2H)，4.10(s，2H)，7.15-7.27(m，5H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例96 5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(1.19g，2mmol)使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(708μL，4mmol)如一般操作L中所述处理而得到5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后按照一般操作AD处理而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 769(M+H)+。
使用3，6-二氯哒嗪(149mg，1mmol)如一般操作G中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(385mg，0.5mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 756(M+H)+。
使用2-环己基乙醇(35μL，0.25mmol)如一般操作L中所述处理5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(38mg，0.05mmol)而得到5-{3-[2-{4-[6-(2-环己基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 847(M+H)+。
使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)如一般操作W中所述处理5-{3-[2-{4-[6-(2-环己基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(17mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-{4-[6-(2-环己基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 717(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ0.97-1.43(m，5H)，1.65(m，2H)，1.69-1.81(m，6H)，4.05(t，2H)，4.08(s，2H)，4.10(s，2H)，7.15-7.27(m，5H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例97 将5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(76mg，0.1mmol)溶于1mL干乙醇。加入硫脲(76mg，1mmol)并且将该混合物在氮气环境中回流过夜。在完成时，随后用水/EtOAc稀释该反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩滤液而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(6-巯基-哒嗪-3-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后将其使用1-溴-2-环己基乙烷(79μL，0.5mmol)如一般操作K中所述处理而得到5-{3-[2-{4-[6-(2-环己基-乙基硫烷基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 863(M+H)+。
使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)如一般操作W中所述处理5-{3-[2-{4-[6-(2-环己基-乙基硫烷基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(17mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-{4-[6-(2-环己基-乙基硫烷基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 733(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ0.97-1.41(m，5H)，1.48(m，2H)，1.69-1.81(m，6H)，3.03(t，2H)，4.08(s，2H)，4.10(s，2H)，7.15-7.27(m，5H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例98 使用2，4-二氯溴苯乙酮按照一般操作A处理4-溴苯基乙酸(10.7g，50mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑。使2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.8g，10mmol)与4-硝基苄基溴(2.5g，12mmol)如一般操作B中所述反应而得到2-(4-溴苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑。
将2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑(2.6g，5mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯按照一般操作D & E中反应而得到{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.4g，2.5mmol)与4-仲-丁基苯基-硼酸(600mg，3.3mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[2-(4′-仲-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
由{4-[2-(4′-仲-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(275mg，0.4mmol)按照一般操作F制备5-{4-[2-(4′-仲-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基甲基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。LCMS:m/z 659(M+H)+。
实施例99 使用2，4-二氯溴苯乙酮按照一般操作A处理4-溴苯基乙酸(107.5g，0.5mol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑。使用1-氟-4-硝基苯如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(38.2g，0.1mol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑。
将4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-2-(4-溴-苄基)-1H-咪唑(5.0g，10mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯按照一般操作D & E反应而得到{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.8g，3.3mmol)与4-仲丁基-苯基硼酸(750mg，4.0mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[2-(4′-仲-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-(4′-仲-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(300mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-仲-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):0.89(t，3H)，1.18-1.20(m，2H)，1.22(m，1H)，3.99(t，2H)，4.04(s，2H)，4.07(s，2H)，7.14(d，2H)，7.16(d，2H)，7.24(d，2H)，7.35(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.63(d，1H)，7.79(s，1H)，7.89(d，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例100 使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.5g，2.7mmol)与4-环己基苯基-硼酸(700mg，3.4mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(312mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 671(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.35-43(m，5H)，1.78-1.84(m，5H)，4.04(s，2H)，4.07(d，2H)，7.14(d，2H)，7.18(d，2H)，7.28(d，2H)，7.37(d，2H)，7.46(d，2H)，7.48(d，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.63(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例100类似的方法合成下列化合物: 实施例107 按照一般操作D将5-{4-[2-(3′-硝基-4′-异-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(70mg，0.10mmol)还原成5-{4-[2-(3′-氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 660(M+H)+。
实施例108 使5-{4-[2-(3′-氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(22mg，0.03mmol)与乙醛(1.7mg，0.03mmol)按照一般操作X反应而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-二乙氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 716(M+H)+。
实施例109 使用4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲酯按照一般操作A处理4-溴苯基乙酸(10.7g，50mmol)而得到4-[2-(4-溴-苄基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯。
使用1-氟-4-硝基苯如一般操作B中所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯(12.3g，33mmol)而得到4-[2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯。
将4-[2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯(9.8g，20mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯按照一般操作D & E反应而得到4-{2-(4-溴-苄基)-1-[4-(甲氧基-羰基甲基-氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸甲酯。
使4-{2-(4-溴-苄基)-1-[4-(甲氧羰基甲基-氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸甲酯(2.7g，5mmol)与4-环己基-苯基硼酸(1.25g，6.0mmol)按照一般操作G偶联而得到4-{2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-1-[4-(甲氧羰基甲基-氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸甲酯。
按照一般操作F处理4-{2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-1-[4-(甲氧羰基甲基-氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸甲酯(1.0g，1.6mmol)而得到4-{2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸甲酯。
LCMS:m/z 660(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.19-1.38(m，5H)，1.66-1.89(m，5H)，2.39(m，1H)，3.59(s，3H)，4.04(s，2H)，4.09(s，2H)，7.17(d，2H)，7.19(d，2H)，7.28(d，2H)，7.36-7.42(m，4H)，7.44-7.57(m，4H)，7.66(d，1H)，7.87(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例110 按照一般操作P水解4-{2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸甲酯(220mg，0.33mmol)而得到4-{2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲酸。
LCMS:m/z 646(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.22-1.43(m，5H)，1.69-1.81(m，5H)，2.52(m，1H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.18(d，2H)，7.26(d，2H)，7.34-7.42(m，4H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例111 使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.8g，3.3mmol)与4-丙酰基-苯基硼酸(712mg，4.0mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(299mg，0.5mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+。
实施例112 使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.8g，3.3mmol)与4-正-戊基苯硼酸(769mg，4.0mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-戊基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-戊基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(310mg，0.5mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-戊基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 659(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.98(t，3H)，1.29(m，2H)，1.41(m，2H)，1.83(m，2H)，4.02(t，2H)，4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.05-7.12(m，4H)，7.29(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例113 使用4-三氟甲基溴苯乙酮按照一般操作A处理4-溴苯基乙酸(10.7g，50mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑。
使用1-氟-4-硝基苯如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(9.6g，25mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑。
2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(2.5g，5mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯按照一般操作D & E反应而得到{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.3g，2.4mmol)与4-环己基-苯基硼酸(615mg，3.0mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]苯基氨基}-乙酸甲酯(312mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 670(M+H)+。
实施例114 使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(1.8g，3.3mmol)与4-正-丙基-苯基硼酸(659mg，4.0mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(295mg，0.5mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 631(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.99(t，3H)，1.41(m，2H)，4.02(t，2H)，4.04(s，2H)，4.07(s，2H)，7.02-7.15(m，4H)，7.27(d，2H)，7.39(d，2H)，7.42-7.54(m，5H)，7.66(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例115 使用2-溴-1-(4-甲基磺酰基-苯基)-1-乙酮按照一般操作A处理4-溴苯基乙酸(10.7g，50mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-咪唑。
使用1-氟-4-硝基苯如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-咪唑(9.8g，25mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-咪唑。
2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-咪唑(2.6g，5mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯按照甲一般操作D & E反应而得到{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基-氨基}-乙酸甲酯(1.4g，2.5mmol)与4-环己基-苯基硼酸(615mg，3.0mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(317mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 680(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.17-1.42(m，5H)，1.68-1.80(m，5H)，2.39(m，1H)，3.21(s，3H)，4.10(s，2H)，4.49(s，2H)，7.11(d，2H)，7.13(d，2H)，7.26(d，2H)，7.46(d，2H)，7.48-7.7.52(m，5H)，7.74(d，2H)，7.89(s，1H)，8.09(d，1H)ppm。
实施例116 使5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-丙酰基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(66mg，0.1mmol)与溴化乙基镁(40mg，0.3mmol)按照一般操作Z反应并且按照一般操作AA还原得到的叔醇而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(1-乙基-丙基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.98-1.11(m，3H)，1.13-1.21(m，3H)，1.28(t，1H)，3.87(m，2H)，3.99(m，2H)，4.04(s，2H)，4.09(s，2H)，7.11-7.21(m，4H)，7.27(d，2H)，7.35(d，2H)，7.38(d，2H)，7.46-7.54(m，3H)，7.63(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例117 使5-{4-[2-(3′-氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(22mg，0.03mmol)与氯甲酸异丙酯(5mg，0.04mmol)按照一般操作U反应而得到(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-4-异丁基-联苯-3-基)-氨基甲酸异丙酯。
LCMS:m/z 746(M+H)+。
实施例118 使5-{4-[2-(3′-氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(22mg，0.03mmol)与丁醛(2.2mg，0.03mmol)按照一般操作X反应而得到5-{4-[2-(3′-丁基氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 716(M+H)+。
实施例119 使用1-碘-3-硝基苯如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(3.9g，10mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(3-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑。
将2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(3-硝基苯基-苯基)-1H-咪唑(1.3g，2.5mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯一般操作D & E反应而得到{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
使{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)与4-正-丁基-苯基硼酸(36mg，0.2mmol)按照一般操作G偶联而得到{3-[2-(4′-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{3-[2-(4′-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(30mg，0.05mmol)而得到5-{3-[2-(4′-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.98(t，3H)，1.19(m，2H)，1.34(m，2H)，2.67(t，2H)，4.04(s，2H)，4.09(s，2H)，7.11-7.18(m，4H)，7.26(d，2H)，7.37(d，2H)，7.45-7.53(m，5H)，7.61(d，1H)，7.88(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例120 使3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)与4-异-丁基-苯基硼酸(36mg，0.2mmol)按照一般操作G偶联而得到{3-[2-(4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{3-[2-(4′-异-丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(20mg，0.033mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):1.11-1.23(m，6H)，2.95(t，1H)，3.29(m，2H)，4.04(s，2H)，4.09(s，2H)，7.09-7.17(m，3H)，7.27(d，2H)，7.36(d，2H)，7.47(d，2H)，7.42-7.54(m，4H)，7.65(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例120类似的方法合成下列化合物: 实施例123 由实施例122的化合物按照一般操作D制备5-{3-[2-(3′-氨基-4′-异丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 660(M+H)+。
实施例124 由实施例123的化合物按照一般操作U制备(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-4-异丁基-联苯-3-基)-氨基甲酸甲酯。
通过与用于制备实施例120类似的方法合成下列化合物: 实施例131 使用4-(环己基甲基硫烷基)-苯基硼酸(50mg，0.2mmol，按照一般操作I制备)如一般操作G中所述处理3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)而得到{3-[2-(4′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{3-[2-(4′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(23mg，0.033mmol)而得到5-{3-[2-(4′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 717(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.99-1.21(m，6H)，1.47(m，1H)，1.57-1.88(m，4H)，2.87(d，2H)，4.04(s，2H)，4.09(s，2H)，7.11-7.17(m，4H)，7.31-7.38(m，4H)，7.42-7.58(m，5H)，7.63(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例132 如一般操作S中所述处理5-{3-[2-(4′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(7.2mg，0.01mmol)而得到5-{3-[2-(4′-环己基甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 749(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.00-1.25(m，6H)，1.52(m，1H)，1.58-1.87(m，4H)，3.21(d，2H)，4.04(s，2H)，4.09(s，2H)，7.17(d，2H)，7.21(d，2H)，7.27-7.41(m，4H)，7.44-7.58(m，5H)，7.64(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例133 使用3-(2-环己基-乙氧基)-苯基硼酸(50mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)而得到{3-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{3-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(22mg，0.03mmol)而得到5-{3-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 715(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.86-0.88(m，2H)，1.14-1.21(m，4H)，1.45(m，1H)，1.49-1.71(m，6H)，4.01(m，4H)，4.12(s，2H)，6.87(dd，1H)，7.13-7.19(m，5H)，7.31(d，2H)，7.37(d，2H)，7.46-7.57(m，3H)，7.65(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例134 使用4-(环己基甲基氨基)-苯基硼酸(47mg，0.2mmol，按照一般操作J制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4′-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[2-[4′-(环己基甲基-氨基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 700(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.90-0.93(m，2H)，1.18-1.25(m，5H)，1.67-1.80(m，4H)，2.84(d，2H)，4.01(s，2H)，4.07(s，2H)，6.57(d，2H)，6.91(dd，1H)，6.93-7.09(m，2H)，7.23(d，2H)，7.25(d，2H)，7.32-7.49(m，3H)，7.64(d，2H)，7.92(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例135 使用4-氨基-苯基硼酸(28mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4′-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 604(M+H)+。
实施例136 使5-{3-[2-(4′-氨基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(7mg，0.01mmol)与1-溴-3-3-二甲基丁烷(3.3mg，0.02mmol)乃至一般操作E反应而得到-5-{3-[2-{4′-[双-(3，3-二甲基-丁基)-氨基]-联苯-4-基甲基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 772(M+H)+。
实施例137 使3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)与4-吗啉代-苯基硼酸(40mg，0.2mmol)按照一般操作G偶联而得到{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-吗啉-4-基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-吗啉-4-基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(20mg，0.03mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-吗啉-4-基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 674(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.83-1.05(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)，3.12-3.14(m，2H)，3.72-3.74(m，2H)，4.01(s，2H)，4.10(s，2H)，6.98(d，2H)，7.01(d，2H)，7.12(d，2H)，7.20(d，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.64(d，1H)，7.86(s，1H)，7.92(d，2H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例138 使用4-(2-环己基乙基硫烷基)-苯基硼酸(52mg，0.2mmol，按照一般操作I制备)如一般操作G中所述处理3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)而得到{3-[2-[4′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{3-[2-[4′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(23mg，0.033mmol)而得到5-{3-[2-[4′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 731(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.86-0.89(m，2H)，1.14-1.21(m，6H)，1.45(m，1H)，1.47-1.80(m，4H)，2.97(m，2H)，4.01(s，2H)，4.12(s，2H)，7.02(d，2H)，7.04(d，2H)，7.16(d，2H)，7.33(d，2H)，7.42-7.57(m，5H)，7.64(d，1H)，7.78(s，1H)，8.17(d，1H)ppm。
实施例139 使5-{3-[2-[4′-(环己基甲基-氨基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(7mg，0.01mmol)与乙醛(2mg，0.04mmol)按照一般操作X反应而得到5-{3-[2-[4′-(环己基甲基-乙基-氨基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 728(M+H)+。
实施例140 使2-叔丁基-5-氯-异噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物[(2.3g，10mmol)-按照一般操作AB制备]与3-boc-氨基-苯基硼酸(3.0g，12mmol)按照一般操作AC偶联而得到[3-(2-叔丁基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-异噻唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
按照一般操作V用1，4-二噁烷-HCl处理[3-(2-叔丁基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-异噻唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.20mmol)而得到5-(3-氨基-苯基)-2-叔丁基-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 280(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 1.68(s，9H)，6.66(s，1H)，7.32(d，2H)，7.34(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.79(s，1H)ppm。
按照一般操作N用2-溴-2，4-二氯-乙酰苯(70g，0.26mmol)处理5-(3-氨基-苯基)-2-叔丁基-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物(70mg，0.25mmol)而得到2-叔丁基-5-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 467(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 1.69(s，9H)，4.57(s，2H)，6.62(s，1H)，6.78(d，1H)，6.87(s，1H)，7.03(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.52(s，1H)，7.64(d，1H)ppm。
使2-叔丁基-5-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物(47mg，0.10mmol)与4-溴-苯乙酰氯(25mg，0.10mmol)按照一般操作N反应而得到2-(4-溴-苯基)-N-[3-(2-叔丁基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-1H-异噻唑-5-基)-苯基]-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺。
LCMS:m/z 664(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 1.68(s，9H)，3.62(s，2H)，3.70(s，2H)，6.66(s，1H)，7.16(d，2H)，7.22(d，2H)，7.40(d，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.53(d，2H)，7.98(s，1H)ppm。
如一般操作O中所述处理2-(4-溴-苯基)-N-[3-(2-叔丁基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-异噻唑-5-基)-苯基]-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺-1，1-二氧化物(23mg，0.03mmol)而得到5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-2-叔丁基-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 645(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.59(s，9H)，3.66(s，2H)，7.14(s，1H)，7.28(d，2H)，7.47-7.53(m，5H)，7.73(d，2H)，8.06(s，1H)，10.4(s.1H)ppm。
使用4-(环己基甲氧基)-苯基硼酸(5mg，0.02mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-2-叔丁基-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物(7mg，0.01mmol)而得到2-叔丁基-5-{3-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 754(M+H)+；1HNMR(CDCl3，400MHz):δ0.89-1.07(m，2H)，1.25-1.32(m，5H)，1.64(s，9H)，1.69-1.90(m，6H)，3.77(s，2H)，3.79(s，2H)，6.59(s，1H)，6.70(s，1H)，6.93(d，2H)，7.08(d，1H)，7.10(d，2H)，7.36-7.47(m，5H)，7.70(d，2H)，7.78(d，1H)ppm。
实施例141 使用4-氟硝基苯如一般操作B中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑(3.27g，8.6mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑，将其按照一般操作G用4-羟基苯基硼酸处理而得到4′-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-醇(996mg，两步22％)。在氮气环境中向苯酚在THF中的溶液(0.5M)中加入N-boc-4-羟基哌啶(2eq)和三苯膦(2eq)，然后在对该混合物超声处理的同时加入二氮二甲酸二异丙酯(2eq)。在超声处理1小时后，在真空中蒸发该反应混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到4-{4′-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
按照一般操作V使boc-被保护的烷基芳基醚产物(911mg，1.3mmol)脱保护并且按照一般操作U导入氨基甲酸新戊酯而得到4-{4′-[4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯。按照一般操作C还原所得硝基化合物，使其烷基化并且环化而得到4-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯。
LCMS:m/z 802(M+H)+；1H NMR(丙酮-d6，400MHz):δ 0.95(s，9H)，1.28(m，2H)，1.66(m，2H)，1.97(m，2H)，3.37(m，2H)，3.78(m，4H)，4.02(s，1H)，4.32(s，1H)，4.60(m，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.14(m，2H)，7.21，(m，2H)，7.28(m，2H)，7.38-7.45(m，3H)，7.47-7.54(m，3H)，7.83(s，1H)，8.35(d，1H)ppm。
实施例142 使用3-异丙基苯基硼酸如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(100mg，0.17mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-异丙基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 631(M+H)+。
实施例143 使用4-三氟甲基苯基硼酸如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(100mg，0.17mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 657(M+H)+。
实施例144 在室温下和氮气环境中将5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(143mg，0.24mmol)在DMF(0.1-0.5M)中与1.1eq的N-氯琥珀酰亚胺一起搅拌12小时。将该混合物倾入水并且用乙酸乙酯萃取。用水，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机萃取物并且用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，干燥残余物并且直接用于下一步。
使用4-环己基苯基硼酸如一般操作G中所述处理粗的氯化化合物而得到5-{2-氯-4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 705(M+H)+。
实施例145 使用2-氟-5-硝基甲苯按照一般操作B处理2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(250mg，0.54mmol)而得到2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑，在其不经纯化收集。如一般操作C中所述处理硝基化合物而得到5-{4-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-3-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 685(M+H)+。
通过与用于制备实施例145类似的方法合成下列化合物: 实施例149 使用4-(2-乙氧羰基-乙烯基)苯基硼酸如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(200mg，0.34mmol)而得到3-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-丙烯酸乙酯。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.27(t，3H)，4.05(s，2H)，4.10(s，2H)，4.19(q，2H)，6.67(d，1H)，7.15-7.22(m，4H)，7.37(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.59-7.72(m，5H)，7.79(m，2H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例150 使用4-(2-乙氧羰基-乙基)苯基硼酸如一般操作G中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(300mg，0.51mmol)而得到3-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯。
LCMS:m/z 689(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 1.16(t，3H)，2.63(t，2H)，2.87(t，2H)，4.01-4.12(m，6H)，7.13-7.21(m，4H)，7.29(m，2H)，7.37(m，2H)，7.48(m，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.65(m，1H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例151 如一般操作P中所述处理(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-丙烯酸乙酯(36mg，52μmol)而得到3-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-丙烯酸。
LCMS:m/z 659(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.10(s，2H)，6.57(d，1H)，7.14-7.22(m，4H)，7.38(m，2H)，7.48(m，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.70(m，2H)，7.76(m，2H)，7.90(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例152 如一般操作P中所述处理3-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(54mg，78μmol)而得到3-(4′-{4-(2，4-二氯-苯基)-1-[4-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基甲基}-联苯-4-基)-丙酸。
LCMS:m/z 661(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 2.56(t，2H)，2.84(t，2H)，4.07(s，2H)，4.12(s，2H)，7.14-7.22(m，4H)，7.29(m，2H)，7.40(m，2H)，7.49-7.57(m，5H)，7.69(m，1H)，7.96(s，1H)，8.13(d，1H)ppm。
实施例153 使用2当量的氯化丙基镁如一般操作Z中所述处理4′-[4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-甲酸乙酯(500mg，1.1mmol)。按照一般操作AA使粗的格氏产物直接进行还原，此后使用4-氟硝基苯按照一般操作B使还原产物烷基化。如一般操作C中所述处理粗的硝基化合物而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(1-丙基-丁基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.82(t，6H)，1.05-1.20(m，4H)，1.48-1.61(m，4H)，2.55(m，1H)，3.91(s，2H)，4.05(s，2H)，7.12-7.20(m，4H)，7.23(m，2H)，7.36(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.55(m，4H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例154 按照一般操作R用(3-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(1g，2.6mmol)而得到{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。使用4-乙氧羰基苯基硼酸如一般操作G中所述处理溴苯基产物(370mg，0.64mmol)而得到4′-[1-(3-叔-丁氧基羰基氨基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-联苯-4-甲酸乙酯。
一般操作Z使用2eq的3，3-二甲基丁基镁氯化物处理上述获得的苯甲酸酯(153mg，0.24mmol)，随后按照一般操作AA还原格氏产物而得到[3-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{4′-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基]-联苯-4-基甲基}-咪唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。在按照一般操作V除去Boc基团后，按照一般操作E和F依次处理所得苯胺化合物而得到5-[3-(4-(2，4-二氯-苯基)-2-{4′-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基]-联苯-4-基甲基}-咪唑-1-基)-苯基]-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 771(M+H)+。
实施例155 使用4-溴苯甲醛(1g，5.4mmol)按照一般操作Y将3，3-二甲基丁基镁氯化物(1eq)转化成4-(4，4-二甲基-戊基)苯基硼酸。
由3-氨基乙酰苯胺按照一般操作M制备3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯胺，然后使用溴乙酸甲酯按照一般操作E使其烷基化而得到粗的{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。使溴化合物(44mg，80μmol)与4-(4，4-二甲基-戊基)苯基硼酸如一般操作G中所述偶联而得到(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4，4-二甲基-戊基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基氨基)-乙酸甲酯。然后按照一般操作F处理产物而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4，4-二甲基-戊基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 687(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.76(s，9H)，1.10-1.20(m，2H)，1.48(m，2H)，2.47(t，2H)，4.03(s，2H)，4.22(s，2H)，6.71(m，1H)，7.04-7.16(m，5H)，7.20(m，2H)，7.29(dd，1H)，7.31-7.40(m，5H)，7.79(s，1H)，8.23(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例155类似的方法合成下列化合物: 实施例160 使用环己基甲基镁溴化物按照一般操作AE将4-溴苯甲醛(6.5g，35mmol)转化成4-(2-环己基乙烯基)苯基硼酸。
由3-氨基乙酰苯胺按照一般操作M制备3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯胺，然后使用溴乙酸甲酯按照一般操作E使其烷基化而得到粗的{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。使溴化合物(500mg，0.91mmol)与4-(2-环己基乙烯基)苯基硼酸如一般操作G中所述偶联而得到{3-[2-[4′-(2-环己基-乙烯基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。然后按照一般操作F处理产物而得到5-{3-[2-[4′-(2-环己基-乙烯基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 697(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.12-1.36(m，5H)，1.65(m，2H)，1.75(m，3H)，2.14(m，1H)，4.00(s，2H)，4.13(s，2H)，6.29(dd，1H)，6.39(d，1H)，6.94(m，1H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.26(m，1H)，7.41-7.46(m，3H)，7.49(dd，1H)，7.51-7.58(m，4H)，7.65(d，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例161 按照一般操作A和B处理4-溴苯基乙酸(2.2g，10mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑，然后将其如一般操作C中所述处理而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例162 按照一般操作A和B处理4-溴苯基乙酸(2.2g，10mmol)而得到2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，6-二氯-苯基)-1H-咪唑，然后将其如一般操作C中所述处理而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，6-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.44-7.52(m，5H)，7.63(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例163 如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-1-(3-硝基-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(按照一般操作A和R由4-溴苯基乙酸制备)(503mg，1mmol)而得到5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H)，7.29-7.50(m，5H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例164 如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-1-(4-硝基-苯基)-4-(2，4-二氟-苯基)-1H-咪唑(按照一般操作A和B由4-溴苯基乙酸制备)(470mg，1mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 560(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.12-7.19(m，5H)，7.47(m，1H)，7.51-7.56(m，5H)，8.12(m，1H)ppm。
实施例165 如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑(按照一般操作A和R由4-溴苯基乙酸制备)(517mg，1mmol)而得到5-{5-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 607(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 2.30(s，3H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.27-7.43(m，4H)，7.51(d，2H)，7.53(d，2H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例166 如一般操作C中所述处理2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑(由4-溴苯基乙酸按照一般操作A和R制备)(484mg，1mmol)而得到5-{5-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 574(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 2.29(s，3H)，4.05(s，2H)，4.07(s，2H)，7.12-7.19(m，4H)，7.47(m，1H)，7.51-7.56(m，5H)，8.12(m，1H)ppm。
实施例167 使用4-苯氧基苯基硼酸(43mg，0.2mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4′-苯氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 681(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 4.05(s，2H)，4.08(s，2H)，7.05(d，2H)，7.07(d，2H)，7.14-7.19(m，5H)，7.36-7.43(m，4H)，7.47(m，1H)，7.53(d，2H)，7.64-7.66(m，3H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
通过与用于制备实施例167类似的方法合成下列化合物: 实施例172 使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(708μL，4mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(1.19g，2mmol)而得到5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后将其按照一般操作AD处理而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 769(M+H)+。
使用3，6-二氯哒嗪(149mg，1mmol)如一般操作G中所述处理5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(385mg，0.5mmol)而得到5-{4-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 756(M+H)+。
使用2-环己基乙醇(35μL，0.25mmol)如一般操作L中所述处理5-{4-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(38mg，0.05mmol)而得到5-{4-[2-{4-[6-(2-环己基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 847(M+H)+。
如一般操作W中所述使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)处理5-{4-[2-{4-[6-(2-环己基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(17mg，0.02mmol)而得到5-{4-[2-{4-[6-(2-环己基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-苄基}-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 717(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ0.97-1.43(m，5H)，1.65(m，2H)，1.69-1.81(m，6H)，4.05(t，2H)，4.08(s，2H)，4.10(s，2H)，7.17(d，2H)，7.21(d，2H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，5H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例173 使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(708μL，4mmol)如一般操作L中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(1.19g，2mmol)而得到5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后将其按照一般操作AD处理而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 769(M+H)+。
使用3，6-二氯哒嗪(149mg，1mmol)如一般操作G中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(385mg，0.5mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 756(M+H)+。
使用1-环己烯-1-基-硼酸(13mg，0.1mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(38mg，0.05mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-环己-1-烯基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 801(M+H)+。
如一般操作W中所述使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)处理5-{3-[2-[4-(6-环己-1-烯基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(16mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-环己-1-烯基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 671(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 1.56(m，4H)，2.15(m，4H)，4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，6.41(m，1H)，7.15-7.27(m，5H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例174 使用反式-1-辛烯-1-基硼酸(47mg，0.3mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-辛-1-烯基-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 623(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.86(t，3H)，1.27(m，6H)，1.41(m，2H)，2.16(m，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，6.22(m，1H)，6.32(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例175 使用1己炔(46μL，0.4mmol)如一般操作AF中所述处理5-{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)而得到5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-己-1-炔基-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 593(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.90(t，3H)，1.41(m，2H)，1.50(m，2H)，2.39(t，2H)，4.02(s，2H)，4.04(s，2H)，7.04(d，2H)，7.16(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(d，2H)，7.47(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例176 按照一般操作用而TFA处理2-叔丁基-5-{3-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物(4mg，0.005mmol)而得到5-{3-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-异噻唑-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 698(M+H)+；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ0.89-1.07(m，2H)，1.25-1.32(m，5H)，1.69-1.90(m，6H)，3.77(s，2H)，3.79(s，2H)，6.59(s，1H)，6.70(s，1H)，6.93(d，2H)，7.08(d，1H)，7.10(d，2H)，7.36-7.47(m，5H)，7.70(d，2H)，7.78(d，1H)ppm。
实施例177 使用4-(环己基甲氧基)苯基硼酸(47mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)而得到{4-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(22mg，0.033mmol)而得到5-{4-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 701(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.01-1.27(m，5H)，1.69-1.82(m，6H)，3.79(d，2H)，4.07(s，2H)，4.10(s，2H)，6.96(d，2H)，7.12(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(d，2H)，7.49-7.55(m，5H)，7.69(d，1H)，7.96(s，1H)，8.11(d，1H)ppm。
实施例178 使用4-(3，3-二甲基-丁氧基)苯基硼酸(45mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)而得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基氨基)-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基氨基)-乙酸甲酯(22mg，0.033mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 689(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.96(s，9H)，1.64(t，2H)，4.02(t，2H)，4.04(s，2H)，4.06(s，2H)，6.97(d，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.35(d，2H)，7.48-7.55(m，5H)，7.63(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例179 使用3-(2-环己基-乙氧基)-苯基硼酸(50mg，0.2mmol，按照一般操作H制备)如一般操作G中所述处理4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(55mg，0.1mmol)而得到{4-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(22mg，0.03mmol)而得到5-{4-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 715(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.93-0.96(m，2H)，1.14-1.23(m，5H)，1.59-1.75(m，6H)，4.00(m，2H)，4.02(s，2H)，4.06(s，2H)，6.96(d，2H)，7.12-7.18(m，4H)，7.35(d，2H)，7.46-7.55(m，5H)，7.63(d，1H)，7.89(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例180 使用2，4-二氯溴苯乙酮按照一般操作A处理6-甲氧基-2-萘基乙酸(1.0g，4mmol)而得到4-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-1H-咪唑。
LCMS:m/z 383(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz):δ 3.67(s，3H)，4.10(s，2H)，7.21(d，2H)，7.37(d，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.57-7.69(m，3H)，8.05(s，1H)ppm。
使用1-氟-4-硝基苯如一般操作B中所述处理4-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-1H-咪唑(383mg，1mmol)而得到4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-1H-咪唑。
将4-(2，4-二氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-1H-咪唑(252mg，0.5mmol)还原成胺并且与溴乙酸甲酯按照一般操作D & E反应而得到{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
一般操作AH使用BBr3使{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(137mg，0.25mmol)脱-烷基化并且使用溴甲基-环己烷得到的苯酚按照一般操作H烷基化而得到{4-[2-(6-环己基甲氧基-萘-2-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
如一般操作F中所述处理{4-[2-(6-环己基甲氧基-萘-2-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(60mg，0.09mmol)而得到5-{4-[2-(6-环己基甲氧基-萘-2-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}1，2，5]-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 675(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.0-1.25(m，5H)，1.70-1.88(m，6H)，3.77(d，2H)，4.03(s，2H)，4.10(s，2H)，6.91(dd，1H)，6.97(d，2H)，7.04(s，1H)，7.15(d，2H)，7.27(d，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.55(d，1H)，7.67(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例181 使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(137mg，0.25mmol)与2-环己基乙烯基硼酸(59mg，0.38mmol)按照一般操作G偶联而得到{4-[2-[4-(2-环己基-乙烯基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理{4-[2-[4-(2-环己基-乙烯基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(60mg，1mmol)而得到5-{4-[2-[4-(2-环己基-乙烯基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5]-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 621(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.84-0.86(m，2H)，1.11-1.29(m，5H)，1.69-1.89(m，5H)，4.01(s，2H)，4.04(s，2H)，6.19(dd，1H)，6.26(d，1H)，6.98(d，2H)，7.14(d，2H)，7.24(d，2H)，7.31(d，2H)，7.45(d，1H)，7.48(d，2H)，7.63(s，1H)，8.17(d，1H)ppm。
实施例182 使用环戊基甲基镁溴化物按照一般操作Z将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲醛(3.48g，15mmol)转化成2-环戊基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙醇。
由3-氨基乙酰苯胺按照一般操作M制备3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯胺，然后如一般操作E和F中所述将苯胺转化成5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。使溴-噻二唑烷酮(100mg，0.17mmol)与2-环戊基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙醇按照一般操作G偶联而得到5-{3-[2-[4′-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 701(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.06-1.16(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)，1.51-1.60(m，3H)，1.65-1.84(m，4H)，4.00(s，2H)，4.13(s，2H)，4.53(m，1H)，5.10(d，1H)，6.94(m，1H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.47(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.56(m，2H)，7.65(d，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例183 按照一般操作AA还原5-{3-[2-[4′-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(45mg，64μmol)而得到5-{3-[2-[4′-(2-环戊基-乙基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 685(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ1.08-1.20(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.58-1.68(m，4H)，1.75-1.86(m，3H)，2.64(t，2H)，4.17(s，2H)，4.21(s，2H)，6.83(m，1H)，7.07(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21(m，2H)，7.28(m，1H)，7.34-7.48(m，7H)，7.73(s，1H)，8.01(d，1H)ppm。
实施例184 使用3，3-二甲基丁基镁氯化物按照一般操作AE将4-溴苯甲醛(4.26g，23mmol)转化成4′-(4，4-二甲基-戊-1-烯基)苯基硼酸。
由3-氨基乙酰苯胺按照一般操作M制备3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯胺，然后如一般操作E和F中所述将苯胺转化成5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。使溴-噻二唑烷酮(50mg，84μmol)与4′-(4，4-二甲基-戊-1-烯基)苯基硼酸按照一般操作G偶联而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4，4-二甲基-戊-1-烯基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 685(M+H)+。
实施例185 使用3-甲基丁基镁溴化物(1eq)按照一般操作Y将4-溴苯甲醛转化成4-(4-甲基戊基)苯基硼酸。将粗的硼酸不经纯化在下面使用。
使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(500mg，0.91mmol)与4-(4-甲基戊基)苯基硼酸按照一般操作G偶联而得到(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4-甲基-戊基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基氨基)-乙酸甲酯。
按照一般操作F处理(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4-甲基-戊基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基氨基)-乙酸甲酯(356mg，0.57mmol)而得到5-(4-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4-甲基-戊基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.86(d，6H)，1.20(m，2H)，1.50-1.63(m，3H)，2.58(t，2H)，4.07(s，2H)，4.09(s，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.25(m，2H)，7.37(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.51-7.56(m，4H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H)ppm。
实施例186 使用环戊基甲基镁溴化物按照一般操作Z将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲醛(3.48g，15mmol)转化成2-环戊基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙醇。
使{4-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯(433mg，0.79mmol)与2-环戊基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙醇按照一般操作G偶联而得到{4-[2-[4′-(2-环戊基-1-羟基-乙基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基氨基}-乙酸甲酯。按照一般操作AA还原产物苄醇并且按照一般操作F处理还原的产物基而得到5-{4-[2-[4′-(2-环戊基-乙基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 685(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ1.10-1.22(m，2H)，1.45-1.69(m，6H)，1.75-1.87(m，3H)，2.65(t，2H)，4.11(s，2H)，4.30(s，2H)，7.09(m，2H)，7.19-7.27(m，6H)，7.37(dd，1H)，7.44-7.49(m，5H)，7.69(s，1H)，8.02(d，1H)ppm。
实施例187 使用反式-1-庚烯基硼酸(43mg，0.3mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-庚-1-烯基-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 609(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.86(t，3H)，1.29(m，4H)，1.42(m，2H)，2.14(m，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，6.23(m，1H)，6.32(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例188 使用反式-1-戊烯-1-基硼酸(34mg，0.3mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-戊-1-烯基-苄基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 581(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.90(t，3H)，1.43(m，2H)，2.13(m，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，6.22(m，1H)，6.32(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例189 使用反式-3-苯基-1-丙烯-1-基硼酸(49mg，0.3mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-苯基-丙烯基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 629(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 3.49(d，2H)，4.02(s，2H)，4.04(s，2H)，6.37(m，1H)，6.42(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.20-7.36(m，9H)，7.47(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.87(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例190 使用2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(708μL，4mmol)如一般操作L中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(1.19g，2mmol)而得到5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后按照一般操作AD处理而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 769(M+H)+。
使用3，6-二氯哒嗪(149mg，1mmol)如一般操作G中所述处理5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(385mg，0.5mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 756(M+H)+。
使用环己烷甲醇(31μL，0.25mmol)如一般操作L中所述处理5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(38mg，0.05mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-环己基甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 833(M+H)+。
使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)如一般操作W中所述处理5-{3-[2-[4-(6-环己基甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(17mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-环己基甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 703(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ0.97-1.93(m，11H)，3.91(d，2H)，4.08(s，2H)，4.10(s，2H)，7.15-7.27(m，5H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.19(d，1H)ppm。
实施例191 使用1-环己烯-1-基-硼酸(51mg，0.4mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(76mg，0.1mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-环己-1-烯基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮，然后将其溶于1mL干乙酸，加入铁粉(-325目，112mg，2mmol)且然后将该混合物在100℃下和氮气环境中加热2天。在完成时，随后用水/EtOAc稀释该反应混合物并且过量剩余的铁粉且用EtOAc洗涤。用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过量并且浓缩滤液且通过硅胶色谱法纯化而得到5-{3-[2-[4-(6-环己基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮。
LCMS:m/z 803(M+H)+。
使用氟化四丁基铵(26mg，0.1mmol)如一般操作W中所述处理5-{3-[2-[4-(6-环己基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(16mg，0.02mmol)而得到5-{3-[2-[4-(6-环己基-哒嗪-3-基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 673(M+H)+；1H NMR(CD3OD，400MHz):δ1.14-1.77(m，10H)，2.53(m，1H)，4.06(s，2H)，4.09(s，2H)，7.15-7.27(m，5H)，7.37(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.64(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例192 使用4-甲基-1-戊烯基硼酸(39mg，0.3mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-戊-1-烯基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 595(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.89(d，6H)，1.68(m，1H)，2.03(q，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，6.22(m，1H)，6.32(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例193 向在0℃下2-庚炔(129μL，1mmol)在2mL干THF中的溶液中加入2mL0.5M9-BBN在THF中的溶液。将所得溶液在室温下和氮气环境中搅拌4小时。然后将其在真空中冷凝并且按照一般操作G用作硼酸衍生物，使其与5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)反应而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(1-甲基-己-1-烯基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 609(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.90(t，3H)，1.29-1.40(m，4H)，1.93(d，3H)，2.13(m，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，5.77(m，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例194 使用5-甲基-1-己烯基硼酸(43mg，0.3mmol)如一般操作G中所述处理5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(59mg，0.1mmol)而得到5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4-(5-甲基-己-1-烯基)-苄基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 609(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ 0.89(d，6H)，1.31(m，2H)，1.53(m，1H)，2.16(m，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，6.22(m，1H)，6.33(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
实施例195 向在0℃下3-环己基-1-丙炔(145μL，1mmol)在2mL干THF中的溶液中加入2mL 0.5M 9-BBN在THF中的溶液。将所得溶液在室温下和氮气环境中搅拌4小时。然后将其在真空中冷凝并且按照一般操作G用作硼酸衍生物，使其与5-{3-[2-(4-溴-苄基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(119mg，0.2mmol)反应而得到5-{3-[2-[4-(3-环己基-丙烯基)-苄基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
LCMS:m/z 635(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ0.87-1.71(m，11H)，2.05(m，2H)，4.02(s，2H)，4.05(s，2H)，6.21(m，1H)，6.30(d，1H)，7.01(d，2H)，7.17(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.64(d，1H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)ppm。
生物测定 下列测定方法用于鉴定有效抑制某些磷酸酶活性的式1的化合物，如本文所用的其实例PTP1B。
PTP1B测定 用于PTP1B的测定法基于检测孔雀绿染料与通过PTPase作用从磷酸肽底物中释放的游离磷酸盐的复合物。向平底测定平板的各孔中加入45μL测定缓冲液[-50mM咪唑，pH 7.2，100mM NaCl，5mM DTT和1mM EDTA]和10μL肽底物(酪氨酸磷酸肽-1，END(pY)INASL(SEQID NO:1)，80μM FAC，Promega Cat # V256A)至总体积为55μL。然后加入测试化合物(在达50％ DMSO中10μL)。将该混合物在25℃下孵育5分钟且然后加入10μL PTP-1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)；FAC 0.8nM；BIOMOL-SE332)。将该混合物在25℃下孵育30分钟。随后加入25μL孔雀绿试剂(10％(w/v)在水中的钼酸铵，Sigma Cat # A-7302，0.2％(w/v)在4N HCl中的钼酸铵，Aldrich Cat#21，302-0)。在27℃下孵育15分钟后，在640nM处测定反应终点。
通过将1个体积的10％钼酸铵与3个体积的0.2％孔雀绿溶液混合，在室温下搅拌30分钟且然后过滤并且收集滤液制备孔雀绿试剂。在使用前用10μL的5％ Tween 20/990μL染料溶液处理孔雀绿试剂。
在上述测定中一般在8个浓度下检验测试化合物。就本测定而言，酶抑制测定的IC50(μM)代表50％信号得到抑制时的化合物浓度。表I中式I的化合物抑制PTP-IB，IC50为低于10μM。
尽管已经描述并且参照其某些实施方案例证了本发明，但是本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对其中进行各种改变，变型和替代。例如，非本文所列剂量的有效剂量适合于作为治疗PTPase-介导的疾病的受试者的应答性中变化形式的结果。同样，观察到的特异性药理学应答可以根据和依赖于所选择的特定活性化合物或无论是否存在药用载体和所用制剂类型和给药方式的不同而改变，并且这类预计变化形式或结果中的差异均为本发明目的和实施中所关注的。
权利要求
1.式I，II，III或IV的化合物或其药学上可接受的盐
其中
Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基，5，6，7，8-四氢-噌啉和1-H-吡啶-2-酮，且
Ar3为苯基，萘，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基或5，6，7，8-四氢-噌啉，
其中
Ar1，Ar2，Ar3和Ar4各自任选被独立地选自Rb的基团取代1-4次，且
Ar5任选被选自Ra的基团取代1-4次；
V为C，W为C，X为N，Y为C，Z为N，
此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或
V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C，
此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或
V为C，W为N，X为C，Y为C，Z为N，
此时边a，b和d为单键且边c和e为双键；
L1为-T1-L3-T2-，
其中
L3为直接键，-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基或-C2-10亚炔基；
T1和T2独立地选自直接键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)CON(R17)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R16)SO2N(R17)-，-N＝N-和-N(R16)-N(R17)-；
其中
R16和R17独立地选自-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基和-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代；
L2选自-CH(R18)-CH(R19)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)-，-N(R18)S(O)2-，-C(O)N(R18)-，-S(O)2N(R18)，(反式)-C(R18)＝C(R19)-，(顺式)-C(R18)＝C(R19)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-C1-5亚烷基-O-，O-C1-5亚烷基，-(CH2)r-，1，1环烷基亚甲基或直接键，
其中
R18和R19独立地选自-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基和-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代；
L4选自直接键和-CH2-，
R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢和Rb，
R6选自氢和Rb，
R11选自Rb，
G为
其中
a)D为C(R7)(R8)，且
E为C(R7)或N，
此时边f为单键，或
b)D为C(R7)，且
E为C，
此时边f为双键，
其中
R7和R8独立地选自卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；
或
其中
a)D为C(R7)，且
E为C(R7)(R8)或N(R9)，
此时边f为单键，或
b)D为C，且
E为C(R7)或N，
此时边f为双键，
其中
R7和R8独立地选自卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；和
R9为Rd，
M为氢或选自Na+，K+和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子；
Ra为
a)-环烷基，
b)-氰基，
c)-ORd，
d)-NO2，
e)-卤素，
f)-S(O)mC2-10烷基，
g)-SRd，
h)-S(O)2ORd，
i)-S(O)mNRdRe，
j)-NRdS(O)mRe，
k)-NRdRe，
l)-O(CRfRg)nNRdRe，
m)-C(O)Rd，
n)-CO2Rd，
o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，
p)-OC(O)Rd，
q)-C(O)NRdRe，
r)-NRdC(O)Re，
s)-OC(O)NRdRe，
t)-NRdC(O)ORe，
u)-NRdC(O)NRdRe，
v)-CF3，
w)-OCF3，
x)-C1-10烷基，
y)-C2-10烯基，
z)-C2-10炔基，
aa)-C1-10亚烷基-芳基，
bb)-C1-10亚烷基-杂芳基，
cc)-杂芳基，
dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或
ee)-C≡C-Rf，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基，它们任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次；
Rb为
a)-环烷基，
b)-氰基，
c)-ORd，
d)-NO2，
e)-卤素，
f)-S(O)mRd，
g)-SRd，
h)-S(O)2ORd，
i)-S(O)mNRdRe，
j)-NRdS(O)mRe，
k)-NRdRe，
l)-O(CRfRg)nNRdRe，
m)-C(O)Rd，
n)-CO2Rd，
o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，
p)-OC(O)Rd，
q)-C(O)NRdRe，
r)-NRdC(O)Re，
s)-OC(O)NRdRe，
t)-NRdC(O)ORe，
u)-NRdC(O)NRdRe，
v)-CF3，
w)-OCF3，
x)-C1-10烷基，
y)-C2-10烯基，
z)-C2-10炔基，
aa)-C1-10亚烷基-芳基，
bb)-C1-10亚烷基-杂芳基，
cc)-杂芳基，
dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或
ee)-C≡C-Rf，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基，它们任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次；
Rc为
a)-卤素，
b)-氨基，
c)-羧基，
d)-C1-4烷基，
e)-O-C1-4烷基，
f)-环烷基，
g)-O-环烷基，
h)-芳基，
i)-C1-4亚烷基-芳基，
j)-羟基，
k)-CF3，
l)-O-芳基，
m)-杂芳基，
n)-杂芳基-C1-10烷基，
o)杂环基，
p)-CO2-C1-10烷基，或
q)-CO2-C1-10烷基-芳基，
Rd和Re独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；或Rd和Re与连接它们的原子一起构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子且任选被Rc取代1-3次，且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化，
Rf和Rg独立地选自氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；或Rf和Rg与连接它们的原子一起构成5-7个成员的环，该环包含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子且任选被Rc取代1-3次，且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化；
m为1-2的整数，
n为1-10的整数，
q为1-2的整数，
r为1-5的整数，且
s为0-3的整数。
2.权利要求1的化合物，具有下式
(IIIa) (IVa)
其中
V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N，
此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或
V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6，
此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或
V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N，
此时边a，b和d为单键且边c和e为双键；且
R6选自氢和Rb。
3.权利要求1的化合物，其中Ar1和Ar4独立地选自苯基-1，4-基，哒嗪-3，6-基，嘧啶-2，5-基和吡嗪-2，5-基。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基和哒嗪。
5.权利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2之一为苯基且另一个为哒嗪。
6.权利要求1的化合物，其中Ar4和Ar5之一为苯基且另一个为哒嗪。
7.权利要求1的化合物，其中Ar3为苯基并且被卤素取代。
8.权利要求2的化合物，其中该化合物具有式Ia。
9.权利要求2的化合物，其中该化合物具有式IIa。
10.权利要求2的化合物，其中该化合物具有式IIIa。
11.权利要求2的化合物，其中该化合物具有式IVa。
12.权利要求2的化合物，其中V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键。
13.权利要求2的化合物，其中V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键和R6选自氢和C1-10烷基。
14.权利要求1的化合物，其中L1为-T1-L3-T2-和L3，T1和T2为直接键。
15.权利要求1的化合物，其中L2为-CH2-。
16.权利要求1的化合物，其中L4为-CH2-。
17.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5独立地选自
a)-氢；
b)-氟；
c)-氯；
d)三氟甲基；
e)三氟甲氧基；
f)-SO2-C1-6烷基；
g)-氰基；
h)-硝基；和
i)-苯基。
18.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢，氟和氯，其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。
19.权利要求1的化合物，其中s为1-3的整数且R11独立地选自甲基，甲氧基，氯，氟，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-SO2-CH3，-SO2-CF3，-NHSO2-CH3，-NHSO2-CF3和环丙基。
20.权利要求1的化合物，其中s为0。
21.权利要求1的化合物，其中G为
其中q为2，D为C(R7)(R8)，E为N和边f为单键。
22.权利要求21的化合物，其中R7和R8选自氢和C1-4烷基。
23.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IV，Ar3为萘基-2-基并且在6位上被选自Rb的基团取代，且可以进一步任选被1-2个独立地选自Rb的基团取代。
24.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IV，Ar3为苯基并且在4位上被选自-C(Rf)＝C(Rg)-Rf和-C≡C-Rf的基团取代，且苯基可以进一步任选被1-2个独立地选自Rb的基团取代。
25.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II或III，Ar2被1-3个独立地选自Rb的基团取代。
26.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I，Ar5被1-3个独立地选自Ra的基团取代。
27.权利要求1的化合物，其中Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被独立地选自如下的1-3个基团取代:
-C1-10烷基，
-环烷基，
-杂环基，
-三氟烷基，
-卤素，
-硝基，
-羧基，
-CO2-C1-10烷基，
-C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基，
-C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基，
-C1-10亚烷基-CO2H，
-C2-10亚烯基-CO2H，
-O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基，
-C(O)-C1-10烷基，
-C(O)NH-C1-10烷基，
-O-杂环基，
-O-C1-10烷基，
-O-C1-10卤代烷基，
-O-C1-10全卤代烷基，
-O-环烷基，
-O-苯基，
-羟基，
-O-C1-10亚烷基-环烷基，
-O-C1-10亚烷基-苯基，
-S-杂环基，
-S-C1-10烷基，
-S-C1-10卤代烷基，
-S-C1-10全卤代烷基，
-S-环烷基，
-S-苯基，
-S-C1-10亚烷基-环烷基，
-S-C1-10亚烷基-苯基，
-C1-10亚烷基-环烷基，
-C1-10亚烷基-苯基，
-氨基，
-NH(C1-10烷基)，
-N(C1-10烷基)2，
-N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)，
-NHCO2-C1-10烷基，
-NH(C1-10亚烷基-环烷基)，
-S(O)2-C2-10烷基，
-SO2-环烷基，
-SO2-C1-10亚烷基-环烷基，
-S(O)-C1-10烷基，
-S(O)-环烷基，和
-S(O)-C1-10亚烷基-环烷基，
其中烷基，烯基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
28.权利要求2的化合物，其中
Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基和哒嗪，
L1为直接键或-CH2-，
L2为-CH2-，
L4为-CH2-，
V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键，且
G为
其中
q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
29.权利要求2的化合物，具有式IIa具有下式
其中
V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N，
此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或
V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6，
此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或
V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N，
此时边a，b和d为单键且边c和e为双键；
其中R6为氢或Rb，
D1为C-R21且D2为C-R22或D1和D2为N；
D3为C-R23且D4为C-R24或D3和D4为N；
L1为-T1-L3-T2-，
其中
L3为直接键，-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基或-C2-10亚炔基；
T1和T2独立地选自直接键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)CON(R17)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R16)SO2N(R17)-，-N＝N-或-N(R16)-N(R17)-；
其中
R16和R17独立地选自-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基或-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代；
L2选自-CH(R18)-CH(R19)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)-，-N(R18)S(O)2-，-C(O)N(R18)-，-S(O)2N(R18)，(反式)-C(R18)＝C(R19)-，(顺式)-C(R18)＝C(R19)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-亚烷基-O-，-亚烷基-O-，-(CH2)r-，1，1环烷基亚甲基或直接键，
其中
R18和R19独立地选自-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基或-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代；
R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢和Rb，
R11选自Rb；
R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26和R27独立地选自氢和Rb；
G为
其中
a)D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或
b)D为C(R7)，E为C，此时边f为双键，
其中
R7和R8独立地选自卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，-Rf和Rg；
或
其中
a)D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或
b)D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键，
其中
R7和R8独立地选自卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；且
R9为Rd，
M为氢或选自Na+，K+和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子；
Rb为
a)-环烷基，
b)-氰基，
c)-ORd，
d)-NO2，
e)-卤素，
f)-S(O)mRd，
g)-SRd，
h)-S(O)2ORd，
i)-S(O)mNRdRe，
j)-NRdS(O)mRe，
k)-NRdRe，
l)-O(CRfRg)nNRdRe，
m)-C(O)Rd，
n)-CO2Rd，
o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，
p)-OC(O)Rd，
q)-C(O)NRdRe，
r)-NRdC(O)Re，
s)-OC(O)NRdRe，
t)-NRdC(O)ORe，
u)-NRdC(O)NRdRe，
v)-CF3，
w)-OCF3，
x)-C1-10烷基，
y)-C2-10烯基，
z)-C2-10炔基，
aa)-C1-10亚烷基-芳基，
bb)-C1-10亚烷基-杂芳基，
cc)-杂芳基，
dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或
ee)-C≡C-Rf，
其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次；
Rc为
a)-卤素，
b)-氨基，
c)-羧基，
d)-C1-4烷基，
e)-O-C1-4烷基，
f)-环烷基，
g)-O-环烷基，
h)-芳基，
i)-C1-4亚烷基-芳基，
j)-羟基，
k)-CF3，
l)-O-芳基，
m)-杂芳基，
n)-杂芳基-C1-10烷基，
o)杂环基，
p)-CO2-C1-10烷基，或
q)-CO2-C1-10烷基-芳基，
Rd和Re独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rd和Re与连接它们的原子构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次，且其中在杂环上的1或2个碳原子可以被氧化，
Rf和Rg独立地选自氢，C1-10烷基，环烷基，-G1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rf和Rg与连接它们的碳一起构成5-7个成员的环，该环含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次，且其中在杂环上的1或2个碳原子可以被氧化；
m为1-2的整数，
n为1-10的整数，
q为1-2的整数，
r为1-5的整数，且
s为0-3的整数。
30.权利要求29的化合物，其中L1为-T1-L3-T2-，其中L3，T1和T2为直接键。
31.权利要求29的化合物，其中L2为-CH2-。
32.权利要求29的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5独立地选自
a)-氢；
b)-氟；
c)-氯；
d)三氟甲基；
e)三氟甲氧基；
f)-SO2-C1-6烷基；
g)-氰基；
h)-硝基；和
i)-苯基。
33.权利要求29的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢，氟和氯，其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。
34.权利要求29的化合物，其中s为1-3的整数且R11独立地选自甲基，甲氧基，氯，氟，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-SO2-CH3，-SO2-CF3，-NHSO2-CH3，-NHSO2-CF3和环丙基。
35.权利要求29的化合物，其中s为0。
36.权利要求29的化合物，其中R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自
-C1-10烷基，
-环烷基，
-杂环基，
-三氟烷基，
-卤素，
-硝基，
-羧基，
-CO2-C1-10烷基，
-C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基，
-C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基，
-C1-10亚烷基-CO2H，
-C2-10亚烯基-CO2H，
-O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基，
-C(O)-C1-10烷基，
-C(O)NH-C1-10烷基，
-O-杂环基，
-O-C1-10烷基，
-O-C1-10卤代烷基，
-O-C1-10全卤代烷基，
-O-环烷基，
-O-苯基，
-羟基，
-O-C1-10亚烷基-环烷基，
-O-C1-10亚烷基-苯基，
-S-杂环基，
-S-C1-10烷基，
-S-C1-10卤代烷基，
-S-C1-10全卤代烷基，
-S-环烷基，
-S-苯基，
-S-C1-10亚烷基-环烷基，
-S-C1-10亚烷基-苯基，
-C1-10亚烷基-环烷基，
-C1-10亚烷基-苯基，
-氨基，
-NH(C1-10烷基)，
-N(C1-10烷基)2，
-N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)，
-NHCO2-C1-10烷基，
-NH(C1-10亚烷基-环烷基)，
-S(O)2-C2-10烷基，
-SO2-环烷基，
-SO2-C1-10亚烷基-环烷基，
-S(O)-C1-10烷基，
-S(O)-环烷基，和
-S(O)-C1-10亚烷基-环烷基，
其中烷基，烯基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
37.权利要求29的化合物，其中V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键且R6选自氢和-C1-10烷基。
38.权利要求29的化合物，其中G为
其中q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
39.权利要求38的化合物，其中R7和R8选自氢和C1-4烷基。
40.权利要求29的化合物，其中该化合物具有下式
41.权利要求40的化合物，其中该化合物具有下式
42.药物组合物，包含如权利要求1中所述的式(I-IV)的化合物和药学上可接受的载体，稀释剂，赋形剂或其混合物。
43.权利要求80的药物组合物，为口服剂型或非肠道剂型的形式。
44.化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自
5-{3-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(4′-叔丁基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(3′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-[3′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3′-苯乙氧基-联苯-4-基甲基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(3′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(3′-环己基甲基磺酰基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙基硫烷基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(3′-(2-环己基-乙磺酰基)-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氟-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{5-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{5-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲氧基-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(4′-环己基-联苯-4-基甲基)-4-(2，6-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，6-二氯-苯基)-2-[3′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(3′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，6-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3，3-二甲基-丁氧基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(4′-环己基甲氧基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(3，3-二甲基-丁基硫烷基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(4′-环己基甲基硫烷基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-(4′-环己基甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-[4′-(2-环己基-乙氧基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-{3-[2-[4′-(2-环己基-乙基)-联苯-4-基甲基]-4-(2，4-二氯-苯基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物；
5-(3-{4-(2，4-二氯-苯基)-2-[4′-(4，4-二甲基-戊-1-烯基)-联苯-4-基甲基]-咪唑-1-基}-苯基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物。
45.药物组合物，包含权利要求44的化合物或其药学上可接受的盐。
46.权利要求80的药物组合物，包含足以治疗葡萄糖耐受不良，I型糖尿病或II型糖尿病的治疗有效量的式(I-IV)的化合物。
47.一种方法，包括对人给予权利要求1中的式(I-IV)的化合物。
48.抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1中的式(I-IV)的化合物。
49.权利要求48所述的方法，进一步包括对所述的受试者给予至少一种额外的治疗剂。
50.治疗至少部分由PTPase酶介导的疾病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所述的式(I-IV)的化合物与一种或多种治疗剂的组合，其中所述的治疗剂选自烷化剂，抗代谢物，植物生物碱，抗生素，激素，生物应答调节剂，止痛药，NSAID，DMARD，糖皮质激素，磺酰脲，双胍，阿卡波糖，PPAR激动剂，DPP-IV抑制剂，GK活化剂，胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促分泌素，胰岛素致敏物，GLP-1，GLP-1模拟物，胆碱酯酶抑制剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗惊厥药，HMG CoA还原酶抑制剂，考来烯胺和贝特。
51.治疗葡萄糖耐受不良的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
52.治疗I型或II型糖尿病的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
53.治疗免疫功能障碍的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
54.权利要求53所述的方法，其中所述的免疫功能障碍为AIDS，过敏性疾病，炎性疾病或自身免疫病。
55.治疗癌症的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
56.治疗传染病的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
57.治疗涉及生长激素合成受到调节的疾病的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
58.治疗疾病的方法，该疾病包括至少一种影响生长激素产生的生长因子或细胞因子受到调节的合成，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
59.治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I-IV)的化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I-IV)的咪唑衍生物，其制备方法，包含式(I-IV)的化合物的药物组合物及其在治疗人或动物病症中的应用。本发明的化合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B且由此可以用于处理，治疗，控制或辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这类疾病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
文档编号A61K31/433GK101374835SQ200780003942
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月30日 优先权日2006年1月30日
发明者A·M·M·米加里, D·R·波里塞蒂, J·C·夸达, R·R·亚拉冈塔, R·C·安德鲁斯, 谢荣源, G·苏布拉马尼安 申请人:转化技术制药公司