专利名称：：利用2-脱氧半乳糖治疗癌症的制作方法利用2-脱氧半乳糖治疗癌症相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2006年2月21日提交的名称为"TreatmentofCancerwith2-Deoxygalactose"的美国临时专利申请No.60/775,630的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
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：术语"癌症"通常指由非正常细胞不受控制的生长和扩散引起的一类超过100种疾病中的一种，所述非正常细胞可表现为实体瘤、淋巴瘤和非实体癌(比如白血病)的形式。正常细胞繁殖直到达到成熟，然后仅仅因必需才进行替换。良性肺瘤或良性增生包括细胞过度生长但不扩散到其它器官。相反地，癌细胞无止境地生长和分裂，向外挤到附近的细胞并最终扩散到身体其它部位。在一个部位形成的癌细胞可快速生长为恶性肿瘤，侵入并破坏附近的组织。恶性癌症的肺瘤细胞通过血流或淋巴系统最终转移或扩散到身体其它部位，细胞开始在那里增殖并形成新的肿瘤。这种肿瘤发展使得癌症具有危险的致命性。尽管在诊断、一般患者护理、外科技术以及局部和全身性辅助治疗方面已取得重大进展，但是大多数由癌症引起的死亡仍然归因于转移和对常规治疗的抵抗性。绝大多数的药物介导的常规癌症治疗依赖于使用作为分裂细胞的选择性毒物的药物。这些药物是有效的，因为癌细胞的分裂通常比正常细胞更频繁。然而，由于多种原因，这些药物几乎不可避免地不能杀死肺瘤中的所有细胞。一个原因在于并非所有癌细胞的分裂都比所有正常细胞更频繁。另一个原因在于特异性的蛋白质可赋予癌细胞以耐药性，形成多药耐药性("MDR")表型。另一个原因是肿瘤的特殊性质，尤其是其血管构造。随着肿瘤生长，其需要血液供应和新血管的生成。支持肿瘤生长的新血管常常是无序的，导致肿瘤的重要部分血管化不完全，甚至血管化的部分遭受间歇的血管阻塞。血管结构不仅向细胞传递氧而且传递大多数抗瘙药物。因此，通常不能向肿瘤的这种缺氧区域充分供应抗癌药物。氧对于以通过线粒体作用产生的ATP的形式向细胞供应能量而言是至关重要的，并且细胞生长和分裂是能量密集型过程。此外，氧是一些抗癌药物的细胞毒作用和放射疗法所必需的。细胞中以支持细胞所需的量存在的其它仅有ATP源来自无氧糖酵解。考虑到由细胞分裂和肿瘤的缺氧性质引起的对ATP的需求，许多癌症相对于正常细胞表现出葡萄糖转运以及糖酵解的增加并不令人惊讶。癌细胞的该性质被描述于例如Dickens1943CancerResearch3:73中,所报道的"thetypicalintactcancercellexhibitsanunusualabilitytoutilizeglucosebytheprocessofanaerobicglycolysisthroughlactate"中。现今,运用癌细胞利用葡萄糖的不寻常能力在PET扫描的诊断技术中给肿瘤成像，所述PET扫描利用相对于大多数正常细胞而言优先在癌细胞中累积的放射性标记的葡萄糖类似物18F-2-脱氧-D-葡萄糖("FDG")。见Som等人1980年的"Afluorinatedglucoseanalog,2fluoro画2画deoxy-D-glucose(F-18)rnontoxictracerforrapidtumordetection",J.Nucl.Med.21:670-675。科学家提出质疑的是，"对于正常地用于乾向癌细胞。2國脱氧画D画葡萄糖("2-DG";见Bergmann,1922,Z)e她cZi.C7i纖56:158-60;Cramer，1952,Fm/iA7,Vi253:277-80;日本专利公开No.54-041384)是一种代谢毒物(见McDonald,1952,Cfl"cw351-353)，其抑制癌细胞中的糖酵解(见Woodward,1954，Owic"及化14:599605)。2-DG被认为是其被一种或多种葡萄糖转运体转运到细胞中并在细胞中累积来抑制糖酵解。一旦在细胞中，己糖激酶将2-DG转化成2-DG-6-磷酸("2DG6P")，但2-DG-6-砩酸不能被转化成糖酵解所需的底物果糖-6-磷酸，并且除非通过葡萄糖-6-磷酸酶(在肝细胞中含量丰富)或非特异性的细胞内磷酸酶除去磷g团，否则2-DG-6-磷酸酯-不能离开细胞。当细胞内的2DG6P浓度达到某一阈值量时，糖酵解被有效地停止，细胞由于缺少ATP形式的能量而死亡。2-DG可能还具有其它的细胞毒性作用。首先在2-DG转化成2DG6P中，其次是在其转化成尿苷二磷酸-2-DG("UDP2DG，，)中，2-DG可用作磷酸根的陷阱并因此降低细胞内ATP。后一化合物UDP2DG的形成用作尿苷基的陷阱，因此抑制核酸合成。此外，2DG6P可抑制产生核糖和脱氧核糖的戊糖循环，并因此可抑制DNA合成，甚至，由磷酸根、ATP以及尿苷基捕获伴随物(trappingattendant)对细胞才IL/v2DG所引起的抑制。存在一些2-DG可被转化成2-DG-l磷酸酯("2DG1P，，；见Colwell等，1996,/必,》c/^附.CW/.5iV/.28(1):115-121)并且然后被纳入到糖原中的证据。此外，存在2-DG被纳入糖脂和糖蛋白(通过UDP2DG)中并因此干扰其正常加工和功能的证据(见Steiner等，1974，5/ocAe附.5/0>/7/^5.CV附^i'61(2):795)。2-DG已在动物模型中显示出延緩肿瘤生长(见Sokoloff,1955，AMAjrc/i.0/户fl幼.729-732和Ball,1957，17:235-39)并且早在20世纪50年代就被施用给人(见Landau,1958，/.TV""21:485-494)。自从20世纪50年代以来对2-DG进行了基于细胞的、动物和人的研究，继续表明(也有些例外)2-DG单独或联合放疗或其它化疗对癌细胞具有作用。因此，Laszlo等，Feb.1960，/7V^ATw对.24(2):267-281报道了在小鼠中的癌症研究，其中可见"通过局部肿瘤生长的损害或通过宿主生存延长或二者兼有而干扰疾病正常过程的一些证据"。还见于Haberkorn,Nov.1992，/7Vmc/.AfM.33(11):1981-87以及Malaisse，Mar.1998，Owicwi^汰125:45-49中。同样，Purohit，Mar.1982，/W/.及arf/WOAi"/.所o/.iV^s.8:495-99报道了2-DG抑制癌细胞生长，其中在缺氧条件下和联用X射线辐射时抑制更显著。还见于Dwarakanath，Mar.1999，T/it/.及flrf,V^.O/ico/.iVfys.43(5):1125-33;Dwarkanath，Jul.2001,J/it丄及flrfifltOwco/iV^s.50(4):1051-61;Yeung，11Dec.2001，PCTWO02/58741报道了可以以显著高于用于诊断成像的剂量施用18F-2-DG以治疗癌症。2-DG与其它细胞毒素和抗癌药物的组合研究包括Lampidis，2Mar.2001,PCTWO01/82926中所述的那些，其表明2DG、准的癌症化疗和放疗方案的疗效。参考文献Pi仇a，21Mar.200.2，美国专利公开No.20020035071公开了一组化合物，据称其模拟2-DG的作用而不具有属于该化合物的毒性(包括饥饿、出汗、共济失调和抽搐)。2-脱氧-D-半乳糖("2-DGal")可认为是2-DG的类似物，因为其具有密切相关的结构，仅仅C-4羟基的位置不同。2-DGal实际上可通过下述过程在体内被转化成2-DG,所述过程包括首先将2-DGal转化成2-DGal-l-磷酸，然后转化成尿普二磷酸2-DGal("UDP2DGal"),然后转化成UDP2DG，然后转化成2-DG-l-磷酸，然后转化成2-DG-6-磷酸，最后转化成2-DG。该生物转化密切仿效了天然糖半乳糖和葡萄糖的途径。半乳糖在糖酵解途径中被代谢，首先转化成半乳糖-l-磷酸，然后转化成尿苷二磷酸半乳糖("UDPGal")，然后转化成UDP-葡萄糖("UDPGlu";糖原的前体)，然后转化成葡萄糖-l-磷酸，并且然后转化成葡萄糖-6-磷酸(糖酵解途径中的初始底物)。然而，半乳糖和葡萄糖在体内具有非常不同的作用，并且在某些方面被完全不同地代谢。第一，半乳糖首先被半乳糖激酶代谢而形成半乳糖-l-磷酸，而葡萄糖则首先被己糖激酶代谢成葡萄糖-6-磷酸。第二，UDPGal是蛋白质糖基化中使用的直接底物；而UDPGlu则不是。第三，肝脏是半乳糖代谢的主要器官，半乳糖从血液中被快速清除，这样，如果半乳糖被摄入，则通过门静脉iiAJf脏的浓度远远高于通过肝静脉离开的浓度。第四，半乳糖小磷酸的累积导致被称为半乳糖血症的疾病病症的临床症状，所述半乳糖血症是致命的，除非半乳糖被消除，然而，即使这样，半乳糖也可具有严重的长期并发症。在其它方面，2-DG和2-DGal是相似的。这两种化合物在胰島素响应性组织中都进行主动跨膜转运(见Landau等，Jun.1958，爿附.义193(3):461-465)。两者都不是通过小肠主动转运的，虽然被动扩散明显能吸收大量的所述化合物(见WilsonandLandau，1960,爿附././VywV/.198:99-102)。已经表明2-DG和2-DGal二者在肿瘤细胞系和肺瘤细胞类型中均抑制糖酵解(见Laszlo等，Sep.1958,17V^/.Owicw21(3):475-483)。此外，据报道2-DG和2-DGal二者在动物研究中均引起"肿瘤生长抑制...和存活时间适度延长，.."，尽管所报道的结果显示2-DGal在所用的模型系统中疗效较小(见Laszlo等，Feb.1960,/7Vflrf24(2):267-281，同上)。同样有趣的是，据报道2-DGal的2-氟衍生物具有可使其成为有用的癌症显影剂和/或治疗剂的特性(见Ishiwata等，1989，TVwc/.16(3):247-254;Grim等，19卯，Jt/v.五"^;附e及""/.30:231-242;Grun等，31May19卯，/J,Vc/^挑.190(1):11-19;Fukuda等，1986，/7Vmc/.M^/.11(11):444-448;以及Paul等，1989，丄/m对阳ffl，及76(5):449-453)。而且，已经显示2-DGal捕获三价砩和尿苷酸并且阻碍糖酵解，均导致癌细胞中ATP的耗竭(见SmithandKeppler，1977,f/丑/oc/ie附.73:8392以及Keppler""/，1985，爿Jv.五"；及塔23:61-79)。然而，在经过50年以上的研究之后，2-DG或其类似物(比如2-DGal)在癌症治疗中的益处仍然是不确定的，并且2-DG、2-DGal或任何类似物化合物在美国或欧洲均未被批准用于癌症的治疗。即使许多才艮道的研究显示2-DG及其类似物可能在癌症治疗中发挥作用(可能联合其它治疗方案)，仍然需要利用2-DG或其类似物治疗癌症的方法。本发明满足这一点和其它需要。
发明内容在第一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物。在一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约1mg/kg(患者重量)至约5g/kg的2-DGal或2-DGal类似物的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约10mg/kg至约1g/kg。在另一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约50mg/kg至约500mg/kg。在一个实施方案中，以约5至约25g的单次口服剂量施用2-DGal或2-DGal类似物。在一个实施方案中，每日一次(qday)、每日两次(bid)、每日三次(tid)、或每日四次(qid)或每两天一次(qod)或每周一次(qweek)口服施用2-DGal或2-DGal类似物，并且治疗^续3天至2周或更长的一段时间。在一个实施方案中，所述治疗持续1至3个月。在另一个实施方案中，所述治疗持续l年。在第二方面，本发明提供了可用于本发明方法的2-DGal以及2-DGal类似物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂实际上是晶体，并且2-DGal或2-DGal类似物被包装在袋(sachet)中，其被倒入和溶于液体中以用于口服施用给患者。在另一些制剂中，所述2-DGal或2-DGal类似物实际上不是晶体而可以是无定形的。在另一个实施方案中，2-DGal或2-DGal类似物被配制成含有约250mg至约2g量的2-DGal或2-DGal类似物的片剂或丸剂。在第三方面，本发明提供了一种治疗或预防肝癌或脑癌复发的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物。在第四方面，本发明提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给人或其他哺乳动物联合施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物以及另外一种抗癌剂和/或放射治疗。在一个实施方案中，所述癌症是肝癌、脑癌或耐多种药物的癌症或以其它方式难以治疗的癌症。在一个实施方案中，所述癌症是脑癌，并且2-DGal与放射治疗同时施用。在另一个实施方案中，2-DGal或2-DGal类似物与下述药剂中的一种或多种共施用2-脱氧-D-葡萄糖、3-溴代丙酮酸酯/盐和细胞毒剂。下面的详细说明书、实施例和权利要求更详细地描述了本发明的这些和其它方面以及实施方案。具体实施例方式本发明提供了通过单独或与其它抗癌疗法(包括手术切除、放射治疗和药物治疗)联合施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物而治疗癌症的方法疗法。为有助于理解本发明，将本说明书分成下述几个主题(i)治疗有效地施用2-DGal或2-DGal类似物；(ii)与其它抗癌剂共施用；(iii)治疗特定的癌症；和(iv)2-DGal以及2-DGal类似物的制剂与包装。治疗有效地施用2-DGal以及2-DGal类似物本发明提供了利用2-DGal以及2-DGal类似物治疗癌症的方法和组合物。根据本发明的方法，2-DGal类似物是不同于2-DGal的任何D-半乳糖类似物，其半乳糖环的2位上不具有羟基，并且当以单体形式存在于细胞中时能在哺乳动物细胞内被体内磷酸化。L半乳糖以及其L-类似物不是本发明意义上的2-DGal类似物。半乳糖类似物包括D-来苏-己-2-酮糖、D-阿拉伯-己-2-酮糖以及5-硫代-半乳糖。半乳糖类似物或2-DGal可在半乳糖环上任何位置处具有氟而代替氢；因此2-氟-2-脱氧-D-半乳糖(2-FDGal)和2-二氟-2-脱氧-D-半乳糖是2-DGal类似物。半乳糖类似物或2-DGal可在半乳糖环上除6位以外的任何位置处具有氨基而代替羟基；因此2-HJ^-2-脱氧-D-半乳糖(2-半乳糖胺)是2-DGal类似物。其它示例性的2-DGal类似物包括含有2-DGal和/或2-DGal类似物的二糖、三糖和其它S^。才艮据本发明的方法，必须以约1mg至约1g的2-DGal或2-DGal类似物/kg待治疗患者体重的剂量施用2-DGal或2-DGal类似物，并且必须施用一次以上的剂量。虽然所述患者最常见是人类患者，但本领域技术人员应当理解，本发明的方法和组合物可用于治疗任何哺乳动物中的癌症。在一个实施方案中，以约10mg至约750mg的2-DGal或2-DGal类似物/kg待治疗患者体重的剂量施用2-DGal或2-DGal类似物。在另一个实施方案中，以约100mg至约500mg的2-DGal或2-DGal类似物/kg待治疗患者体重的剂量施用2-DGal或2-DGal类似物。在另一些实施方案中，以约50mg至250mg的2-DGal或2-DGal类似物/kg待治疗患者体重的剂量施用2-DGal或2-DGal类似物。在一个实施方案中，每日口服施用(以一剂或多剂的方式)约10g至约25g的2-DGal或2-DGal类似物用于治疗癌症。每天、或每两天一次、或每周一次给患者施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物，并且多次施用药物。才艮据医师所选择的剂量和患者的便利性，可每天一次施用全部剂量，或可在一天中以多个较小剂量施用所述剂量。例如，所述剂量可被分为两个较小剂量并且每日施用两次，或被分成三个较小剂量并且每日施用三次。或者，可将剂量相合并并且每两天一次进行施用，或甚至更不频繁地施用，但是无论如何，在一段时间内重复施用所述剂量。为获得最佳治疗益处，持续数天施用治疗有效的剂量，通常至少持续连续5天，常常至少持续一周以及常常持续几周或更长时间。因此，可向患者施用才艮据本发明方法的2-DGal或2-DGal类似物1周、1个月、2个月、3个月、6个月或1年或更长时间。对于预防性应用而言，可在患者一生中无期限地持续治疗。正如本领域中对于其它癌症治疗药物所众所周知的，来说如果观察到了毒性或者为了患者的便利性，可临时停止使用2-DGal或2-DGal类似物的治疗而不背离本发明的范围。在再治疗方案中，调整剂量以反映患者对前次治疗的耐受性。在本发明的一个优选实施方案中，口服施用2-DGal或2-DGal类似物，并且在长期内施用多个剂量。利用该治疗有效的剂量和施用方案，本领域技术人员可利用所有当前所用的癌症疗法来显著提高治疗结果，包括手术切除、放射治疗和药物治疗。在一个重要的方面，本发明提供了利用现有的抗癌药物以及下述部分所述的其它化合物治疗癌症的新方法。与其它抗癌剂共施用根据本发明的方法，2-DGal或2-DGal类似物可联合其它的抗癌剂和抗紳瘤剂共施用。在一些实施方案中，在开始任何其它癌症治疗之前施用2-DGal或2-DGal类似物，并且在整个其它治疗过程中继续治疗。在另一些实施方案中，在开始或完成所述其它癌症治疗之后施用2-DGal或2-DGal类似物。在另一些实施方案中，在开始所述其它癌症治疗时首先施用2-DGal或2-DGal类似物。在一个重要的实施方案中，可施用2-DGal或2-DGal类似物与另外一种当癌细胞中ATP水平低时更有效的抗癌剂。2-DGal和2-DGal类似物部分地通过减少癌细胞可利用的ATP而起作用。因此，在本发明的一个方面中，以有效降低肺瘤中ATP水平的量施用2-DGal或2-DGal类似物一次，并且仅在ATP水平又开始升高之后再次施用；其后，施用2-DGal或2-DGal类似物以将肿瘤中的ATP维持在低水平。仅作为一个实例，由放射治疗和某些药物治疗所引起的DNA损伤需要ATP来进行修复。因此，当与这样的治疗同时进行时，根据本发明方法施用2-DGal或2-DGal类似物可改善患者结果。在一个实施方案中，本发明提供治疗脑癌的方法，所述方法包括联合已经用于治疗脑癌的放射治疗方案而施用本文所述的治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物。除了2-DGal或2-DGal类似物与当ATP水平降低时更有效的药剂的组合以外，本发明还提供了2-DGal或2-DGal类似物与其它抗癌药物的多种协同组合。本领域技术人员可容易地根据本发明确定什么样的抗癌药物可与2-DGal或2-DGal类似物一起"协同"使用。例如，参考文献Vendetti，"RelevanceofTransplantableAnimal-TumorSystemstotheSelectionofNewAgentsforClinicalTrial,"PharmacologicalBasisofCancerChemotherapy,WilliamsandWilkins,Baltimore,1975以及SimpsonHerrenetal.1985，"EvaluationofInVivoTumorModelsforPredictingClinicalActivityforAnticancerDrugs,"Proc.Am.Assoc.CancerRes.26:330(各自通过引用并入本文)描述了有助于确定两种药物是否协同作用的方法。虽然协同作用不是才艮据本发明方法的治疗益处所必需的，但是协同作用是优选的，并且如果两种药物的组合剂量方案产生比任何一种药剂在最佳或最大耐受剂量下显著更好的肿瘤细胞杀伤作用，则可i人为所述两种药物具有治疗协同作用。"协同程度"可定义为最佳组合方案的肿瘤细胞杀伤的净log值减去活性最大的单个药剂的最佳剂量的肿瘤细胞杀伤的净log值。细胞杀伤差异大于10倍(一个log)最终被认为是治疗协同作用的标志。甚至当2-DGal或2-DGal类似物与另外一种抗癌剂协同作用或似目加而起作用时，至少一些实施方案中，将在利用所述其它的一种或多种药物开始治疗之前施用2-DGal或2-DGal类似物，并且无论如何，通常将在利用所述其它的一种或多种药物进行治疗的过程中继续施用2-DGal或2-DGal类似物。在一个相关的方面，本发明还提供了利用已知抗癌疗法(尤其是基于药物的抗癌治疗)的新方法，其中2-DGal或2-DGal类似物与某种疗法(其中治疗剂活性剂以比当前实施的治疗更低的剂量和任选地在更长的时间内递送)同时施用。这样的"低剂量"治疗可包括例如以低于批准的剂量和更长时间内与才艮据本发明方法施用的2-DGal或2-DGal类似物一起施用抗癌药物(包括但不限于紫杉醇、阿霉素、顺铂或卡铂)。这些方法可通过更有效地杀死癌细胞或使癌细胞停止生长以及降低其它治疗的不希望的副作用来改善患者结果，4吏之优于当前实施的治疗。当与这些药剂之一联合施用时，所述其它药剂的剂量是那些药剂所用的标准剂量或由该药剂单独使用时从所施用的水平进行下调。因此，施用根据本发明方法的2-DGal或2-DGal类似物可使得医师利用现有的药物同时又以^f氐于当前所用的浓度或剂量治疗癌症，因此可改善这些药物的毒性副作用。对于给定的患者而言，确切剂量的确定才艮据多个因素而变化，包括所用的药物组合、治疗的具体疾病以及患者的状态和病史，但是考虑到本文的教导，其在本领域普通技术人员的技术范围之内。已知的和批准的抗肿瘤剂的具体剂量方案例如在产品:沈明书中给出，所述产品说明书可见于Physician'sDeskReference,MedicalEconomicsCompany,Inc.,Oradell,N.J的最新版本中。下面还提供了某些抗癌药物的示例性剂量方案。本领域技术人员公认本文所述的许多已知抗癌药物通常与其它药物联合使用。根据本发明的方法，可在这样的多个药物治疗方案中共施用2-DGal或2-DGal类似物。癌症药物通常可分为烷化剂、蒽环类、抗生素、芳香酶抑制剂、双膦酸盐/酯、环加氧酶抑制剂、雌激素受体调节剂、叶酸拮抗剂、无机砷酸盐、微管抑制剂、代谢抑制剂、调节剂、亚硝基脲类、核苷类似物、破骨细胞抑制剂、含柏的化合物、视黄素类(retinoid)、拓朴异构酶l抑制剂、拓朴异构酶2抑制剂、以及酪氨酸激酶抑制剂。根据本发明的方法，2-DGal或2-DGal类似物可与来自这些类别中任一类的任何抗癌药物共施用，或可在利用任何这样的药物或这些药物的组合治疗之前或之后施用。然而，在一个实施方案中，与2-DGal或2-DGal类似物共施用的抗癌药物不^1拓朴异构酶抑制剂。可用于实施本发明的烷化剂包括但不限于白消安(Myleran、Busulfex)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、环轔酰胺(Cytosan、Neosar)、美法仑、L-PAM(Alkeran)、达卡巴漆(DTIC-Dome)以及替莫唑胺(Temodar)。根据本发明的方法，共施用2-DGal或2-DGal类似物与烷化剂以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是慢性粒细胞性白血病、多发性骨髄瘤或间变性星形细胞瘤。作为一个实例，化合物2-双[(2-氯乙基)M四氢-2H-l，3，2-氧氮杂膦2-氧化物(通常又称为环磷酰胺)是用于治疗III期和IV期恶性淋巴瘤、多发性骨髄瘤、白血病、萆样肉芽肿病、神经母细胞瘤、卵巢腺癌、视网膜母细胞瘤、以及乳腺癌的烷化剂。在3至5天的时间段内以分剂量静脉内施用1500-1800mg/n^的剂量的环砩酰胺用于诱导治疗；对于维持治疗而言，每7至10天施用350-550mg/m2，或每周两次静脉内施用110-185mg/m2。才艮据本发明的方法，2-DGal或2-DGal类似物与以这样的剂量施用的环磷酰胺共施用。可用于实施本发明的蒽环类包括但不限于阿霉素(Adriamycin、Doxil、Rubex)、米托蒽醌(Novantrone)、伊达比星(Idamycin)、戊柔比星(vdlrubicin)(Valstar)以^^柔比星(Ellence)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与蒽环类共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是急性非淋巴细胞性白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、转移性卵巢癌和乳腺癌。作为一个实例，化合物(8S，10S)-10-[(3-JL^-2，3，6-三脱氧-a-L-来苏己吡喃糖基)氧基-8-乙醇酰基-7,8，9，10-四氢-6，8,ll-三羟基-l-甲氧基-5，12-萘二酮(更常称为阿霉素)是从Streptomycespeucetiusvar.caesius的培养物中分离出来的一种细胞毒性蒽环类抗生素。已成功地使用阿霉素而引起弥散性肿瘤病症的消退，所述弥散性肿瘤病症比如急性成淋巴细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、霍奇金型和非霍奇金型淋巴瘤、支气管癌、以及胃癌。阿霉素通常以21天的间隔按30-75mg/m2作为单次静脉内注射的剂量而施用；每周静脉内注射的剂量为20mg/m2,或每连续三天的剂量是30mg/m2，每四周重复一次。根据本发明的方法，在以这样的剂量施用阿霉素之前开始并在施用之后继续共施用2-DGal或2-DGal类似物。可用于实施本发明的抗生素包括但不限于更生霉素、放线菌素D(Cosmegen)、博来霉素(Blenoxane)、柔红霉素、柔毛霉素(Cerubidine、DanuoXome)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与抗生素共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是急性'淋巴细胞性白血病、其它白血病以及卡波西肉瘤。可用于实施本发明芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑(Arimidex)和来曲唑(Femara)。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与芳香酶抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。可用于实施本发明的双膦酸盐/酯抑制剂包括但不限于唑来磷酸(Zometa)。才艮据本发明的方法，共施用2-DGal或2-DGal类似物与双膦酸盐抑制剂治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移或前列腺癌。可用于实施本发明的环加氧酶抑制剂包括但不限于塞来昔布(Celebrex)。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与环加氧酶抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是结肠癌或称为家族性腺瘤性息肉病的癌前病症。可用于实施本发明的雌激素受体调节剂包括但不限于他莫西芬(Nolvadex)和氟维司群(Faslodex)。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与雌激素受体调节剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌，或者实施所述治疗以预防乳癌的发生或复发。可用于实施本发明的叶酸拮抗剂包括但不限于甲氨蝶呤和三曱氧蝶呤(tremetrexate)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与叶酸拮抗剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是骨肉瘤。抗叶酸药物用于癌症化疗已经超过30年。作为一个实例，化合物N-4-[(2，4-二JL^-6-蝶^)甲基甲基Jl^苯曱iL^-L-谷氨酸(通常称为曱氨蝶呤)是用于治疗妊娠性绒毛膜癌和治疗患有破坏性卵巢绒毛膜腺瘤(chorioadenomadestruens)和葡萄月台(hydatiformmole)的患者的抗叶酸药物。其还用于治疗晚期恶性淋巴瘤以及治疗晚期萆样肉芽肿。5-曱基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基-2，4-喹唑啉二胺是另一个抗叶酸药物，通常称为三甲氧蝶呤。如下施用甲氨蝶呤。对于绒毛膜癌而言，每日肌肉内注射剂量为15至30mg，5天一个疗程，根据需要重复这样的疗程，其中在各治疗疗程之间插入一周或多周的静息期。对于白血病而言，以30mg/n^的剂量每周两次进行肌肉内注射。对于覃样肉芽肿而言，以50mg的剂量每周一次进行肌肉内注射，或者，以25mg的剂量每周两次。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与以这样的剂量施用的甲氨蝶呤共施用。可用于实施本发明的无机砷酸盐包括但不限于三氧化二砷(Trisenox)。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与无机砷酸盐共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是难治性APL。可用于实施本发明的代谢抑制剂包括干扰糖酵解的任何药剂，例如2-脱氧-D-葡萄糖、2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖、2-脱氧果糖、氯尼达明和3-溴代丙酮酸酯/盐。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与代谢抑制剂本身或^i合另外一种细胞毒剂或其它抗癌剂共施用以治疗癌症。本发明还提供了本发明的新化合物和含有可用于这些方法的这样的化合物的药物组合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了二糖、三糖以及含有至少2-DGal或2-DGal类似物和另外一种戊糖或己糖的较长寡糖，包括但不限于本身是糖酵解抑制剂或DNA合成抑制剂或抑制核苷代谢的其它一些方面的戊糖或己糖。在所述三糖和较长寡糖中，2-DGal或2-DGal类似物的含量可以变化，例如33%或66%，只要可能有利于最佳递送即可。在这些二糖、三糖和更长寡糖中单糖彼此之间的键连接可包含至少一个1，4键连接，比如可被乳糖酶裂解的2-DGal-P(l，4)-2-DG。本发明的其它新化合物是2-DGal或2-DGal类似物与3-溴代丙酮酸酯/盐通过酯键连接的缀合物。可单独或与2-DGal或2-DGal类似物联合用作代谢抑制剂的本发明其它新化合物包括二糖、三糖或其它勤奮，其可以是以1,4-a键连接2-DG与2-DG的其它*#(2-脱氧-麦芽糖)、和可被麦芽糖酶裂解的寡糖，以及以2-DG键合2-脱氧果糖而形成蔗糖的2-脱氧类似物。可用于实施本发明的微管抑制剂(本文所用的"微管抑制剂"是干扰微管组装或去组装的任何药剂)包括但不限于长春新碱(Oncovin)、长(Velban)、紫杉醇(Taxol、Paxene)、长春瑞滨(Navelbine)、多西他赛(Taxotere)、埃博霉素B或埃博霉素D或任一种的衍生物、以及海绵内酯(discodermolide)或其衍生物。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与微管抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤、以及乳腺或卵巢源的转移性癌。作为一个实例，化合物22-氧代-长M(通常称为M新碱)是从普通^花属植物("J^花(Vincarosea,Linn.))中得到的生物碱，可用于治疗急性白血病。其还显示可与其它溶瘤剂(oncolyticagent)联合用于治疗霍奇金病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、横紋肌肉瘤、神经母细胞瘤以及肾母细胞瘤(Wilm，stumor)。对于儿童而言，^新碱的每周静脉内施用剂量为2mg/m2;对于成人而言，M新碱的每周静脉内施用剂量为1，4mg/m2。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与以这样的剂量施用的^新碱共施用。可用于实施本发明的调节剂包括但不限于亚叶酸(Wellcovorin),其与其它药物比如5-氟尿嘧啶一起用于治疗结肠直肠癌。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与调节剂和另一种抗癌剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是结肠癌。在一个实施方案中，所述调节剂是增加细胞吸收葡萄糖能力的化合物，包括但不限于化合物N-羟基脲。据报道N-羟基脲增强细胞吸收2-脱氧葡萄糖的能力(见参考文献Smith等，1999，CancerLetters141:85，在此通过引用并入本文)，以所才艮道的增加2-DG吸收或治疗白血病的水平施用N-羟基脲并一起施用本文所述的2-DGal或2-DGal类似物是本发明提供的治疗方法的一个实施方案。在另一个这样的实施方案中，将2-DGal或2-DGal类似物与一氧化碳或一氧化碳前体(比如有机亚硝酸盐或精胺NONOate)共施用以治疗癌症，因为一氧化氮或一氧化氮前体刺激葡萄糖的吸收并因此刺激2-DGal或2-DGal类似物的吸收。可用于实施本发明的亚硝基脲包括但不限于甲基苄肼(Matulane)、洛莫司汀、CCNU(CeeBU)、卡莫司汀(BCNU、BiCNU、GliadelWafer)以及雌莫司汀(Emcyt)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与亚硝基脲共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌或成胶质细胞瘤、包括复发性多形性成胶质细胞瘤。可用于实施本发明的核苷类似物包括但不限于巯嘌呤、6-MP(Purinethol)、氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil)、疏鸟噪呤、6TG(Thioguanine)、羟基脲(Hydrea)、阿糖胞苷(Cytosar-U、DepoCyt)、氟尿苷(FUDR)、氟ii4i滨(Fludara)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustatin、2-CdA)、吉西他滨(Gemzar)以及卡培他滨(Xeloda)。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与核苷类似物共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是B细胞淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、胰腺癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、以及转移性结肠直肠癌。作为一个实例，化合物5-氟2，4(1H，3H)-嘧咬二酮(通常又称为5-氟尿嘧啶)是一种可有效地对被认为不能通过手术或其它方法治愈的患者中下述癌症进行緩解处理的抗代谢物核苷类似物结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌以及胰腺癌。初始治疗中以12mg/n^的剂量每日一次静脉内施用5-氟尿嘧啶，连续4天，其中，日剂量不超过800mg。如果在治疗过程中的任何时间均没有观察到毒性，则在第6、8、10、和12天静脉内给予6mg/kg。第5、7、9或11天不给予治疗。在小风险(poorrisk)患者或处于不充足营养状态的患者中，以6mg/kg的日剂量施用3天，其中日剂量不超过400mg。如果在治疗过程中的任何时间均没有观察到毒性，则可在第5、7和9天给予3mg/kg。在第4、6或8天不给予治疗。按任一时间表的注射顺序组成治疗疗程。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与以这样的剂量施用的5-FU或与相应地调整剂量的前药形式的Xeloda共施用。作为另一个实例，化合物2-^-l,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(通常也称为6-硫鸟嘌呤)是一种可有效治疗急性非淋巴细胞性白血病的核苷类似物。6-硫鸟嘌呤以约2mg/kg体重/天的剂量口JiMfe用。可以一次给予总的日剂量。如果以该水平给药4周后没有改善，则可将剂量谨慎增加到3mg/kg/天。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与以这样的剂量施用的6-TG共施用。可用于实施本发明的破骨细胞抑制剂包括但不限于帕米磷酸盐(Aredia)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与破骨细胞抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌溶骨性骨转移，并且还可将一种或多种额外的抗癌剂与2-DGal或2-DGal类似物共施用。可用于实施本发明的铂化合物包括但不限于顺铂(Platinol)和卡賴(Paraplatin)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与柏化合物共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是转移性睾丸癌、转移性卵巢癌、卵巢癌、以，胱移行细胞癌。作为一个实例，化合物顺式二氯二氨基铂(II)(通常称为顺铂)可用于转移性睾丸肿瘤和卵巢胂瘤的姑息治疗，以及用于治疗不适于进行手术或放射治疗的膀胱移行细胞癌。当将顺铂用于晚期膀胱癌时，以每3至4周一次50-70mg/n^的剂量进行静脉内注射施用。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与以这些剂量施用的顺铂共施用。可将一种或多种额外的抗癌剂与铂化合物和2-DGal或2-DGal类似物共施用。作为一个实例，可将顺铂(Platinol)、博来霉素(Blenoxane)和"1^>喊(Velbam)与2-DGal或2-DGal类似物共施用。作为另一个实例，氯氨铂和阿霉素可与2-DGal或2-DGal类似物共施用。可用于实施本发明的视黄素类包括但不限于维甲酸、ATRA(Vesanoid)、9-顺式视黄酸(Panretin)以及蓓萨罗丁(Targretin)。根据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与视黄素类共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是急性早幼粒细胞白血病(APL)、卡波西肉瘤、或T细胞'淋巴瘤。可用于实施本发明的拓朴异构酶1抑制剂包括但不限于拓朴替康(Hycamtin)和伊立替康(Camptostar)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与拓朴异构酶1抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是转移性卵巢癌、转移性结肠癌、或转移性直肠癌、或转移性小细胞肺癌。然而，如上所述，在本发明的一个实施方案中，在施用拓朴异构酶1抑制剂之前或之后、或者之前和之后施用2-DGal或2-DGal类似物，但并不与其同时施用。可用于实施本发明的拓朴异构酶2抑制剂包括但不限于依托泊苷、VP-16(Vepesid)、替尼泊苷、VM-26(Vumon)和依托泊苷裤酸盐/酯(Etopophos)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与拓朴异构酶2抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是顽固性睾丸肿瘤、顽固性急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、或小细胞肺癌。然而，如上所述，在本发明的一个实施方案中，在施用拓朴异构酶2抑制剂之前或之后、或者之前和之后施用2-DGal或2-DGal类似物，但并不与其同时施用。可用于实施本发明的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于伊马替尼(Gleevec)。才艮据本发明的方法，将2-DGal或2-DGal类似物与酪氨酸激酶抑制剂共施用以治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是CML，或者转移性或不可切除的恶性胃肠道间质瘤。因此，本发明提供治疗癌症的方法，其中向患者施用2-DGal或2-DGal类似物或其乙酰基化、节基化或其它修饰的形式以及前药形式与一种或多种其它抗癌剂。这些其它抗癌剂的具体实施方案包括但不限于5-甲基-6-[[(3，4，5-三甲|^苯基)-#^甲基-2，4-喹唑啉二胺或其药学上可接受的盐、(88，108)-10-[(3-氨基-2，3,6-三脱氧-(1丄-来苏-己吡喃糖基)氧基1-8-乙醇酰基-7，8,9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲緣-5,12-萘二酮或其药学上可接受的盐、5-氟2，4(1H，3H)-嘧咬二酮或其药学上可接受的盐、2-#^-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮或其药学上可接受的盐、22-氧代-^*>喊或其药学上可接受的盐、2-双[(2-氯乙基)^&四氢-2H-l，3，2-氧氮杂膦2-氧化物或其药学上可接受的盐、N-4-[[(2，4-二Jl^-6-蝶咬基)甲基曱基^J^苯甲酰基-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐、或顺二氯二Jl&钿(II)。本发明的方法普遍适用于所有癌症，但是在对于特征在于广泛的缺氧组织区域的实体瘤的治疗中具有尤其显著的治疗益处。下述部分描述可利用本发明方法进行治疗的具体癌症。治疗具体癌症本发明的方法和组合物可用于治疗任何恶性或良性癌症以及任何癌前病症，包括但不限于增生比如良性前列腺增生。在一个重要的实施方案中，本发明提供治疗特定类型恶性癌症的方法，包括但不限于人和其它哺乳动物中的非小细胞肺癌、头颈癌、前列腺癌、结肠癌以及乳腺癌。这些方法包括单独或联合抗肺瘤有效量的一种或多种另外抗癌化合物而施用抗肿瘤有效量的2-DGal或2-DGal类似物或其药学上可接受的盐。为了举例说明的目的而不是限制，下面描述本发明的用于治疗特定类型癌症方法。除了上述列举的癌症以外，本发明的方法和组合物还可用于治疗常见的癌症，比如膀胱癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、和卵巢癌，以及较不常见的癌症，包括但不限于急性淋巴细胞性白血病、成人急性髄细胞性白血病、成人非霍奇^r淋巴瘤、脑瘤、子宫颈癌、儿童癌症、儿童肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髄细胞性白血病、食道癌、毛细胞白血病、肾癌、肝癌、多发性骨髄瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、胰腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、皮肤癌、以及小细胞肺癌。适于本发明方法和组合物进行治疗的儿童癌症包括但不限于脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、室管膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing，ssarcoma)以及尤文家族肺瘤(Ewingfamilyoftumor)、颅外生殖细胞瘤、霍奇金病、ALL、AML、肝癌、髄母细胞瘤、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横故肌肉瘤、^M织肉瘤、幕上原始神经外胚层瘤和爭^果体瘤、不常见的儿童期癌症、视觉通路和下丘脑胶质瘤、以及肾母细胞瘤和其它儿童期肾肿瘤。本发明的方法和组合物还可用于治疗来源于或转移到骨、脑、乳腺、消化系统和胃肠道系统、内分泌系统、眼、泌尿生殖道、生殖细胞、妇科系统、头颈、血液系统、血液、肺、呼吸系统、胸、肌肉骨骼系统以及皮肤的癌症。在本发明的一个优选实施方案中，施用2-DGal或2-DGal类似物以治疗非小细胞肺癌。当前的非小细胞肺癌治疗方案包括但不限于以单一药剂形式施用吉西他滨(EliLilly,二氟脱氧胞苷)、M瑞滨、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂、或伊立替康(喜树碱-ll);以^Lfr^l合治疗中施用依托泊苦和顺柏、M地辛(去乙醜W花碱酰胺)和顺铂、紫杉醇和卡铂、吉西他滨和卡铂、多西他赛和顺铂、"M^瑞滨和顺铂、或伊立替康和顺柏。参见Bunn,15Sep.2002，J.Clin.One.20(18s):23-33，在此通过引用并入本文。根据本发明的方法，可在这样的治疗方案中共施用2-DGal或2-DGal类似物以改善患者结果。在本发明的另一个优选实施方案中，施用2-DGal或2-DGal类似物以治疗前列腺癌。在一个实施方案中，施用2-DGal或2-DGal类似物与强的松治疗以前列腺癌。本发明还提供含有强的松与2-DGal或2-DGal类似物相混合的药物制剂，其用量可有效治疗前列腺癌并且适于口服施用。在另一个实施方案中，施用2-DGal或2-DGal类似物与强的松以及米托蒽醌(mitoxanthrone)以治疗前列腺癌。在另一个实施方案中，施用2-DGal或2-DGal类似物与TaxotereTm(Aventis，多西他赛)用于治疗前列腺癌。在本发明的另一个优选实施方案中，将2-DGal或2-DGal类似物单独施用或与其它抗癌剂联合施用以治疗肝癌，所述肝癌包括但不限于任何肝肿瘤、肝细胞癌、或肝脏肿瘤(hepatoma)。虽然不受理论限制，但本发明的此方面可能由于以下原因而特别有效肝细Jf^目对于其它细胞而言对2-DGal和某些2-DGal类似物(包括但不限于2-F-DGal和2-二氟-DGal)的吸收增加(见Keppler等，1985,Adv.Enz.Reg.23:61-79，同上)，以及其一旦ii^肝癌细胞中后即滞留，这是由于(i)存在将其转化为其l画砩酸衍生物的半乳糖激酶(见Bauer等，Jun.1980，CancerRes.40:2026-2032);以及(ii)葡萄糖-6-砩酸酶("G6P酶)在肝癌细胞中的表达降低(见Ashmore等，Sep.1958，CancerRes.18(8):974-979和Landauetal"Nov.-Dec.1962，Cancer15(6):1188-1196)。在一个实施方案中，待治疗的肝脏肺瘤是相对未分化的，并且/或者在施用2-DGal或2-DGal类似物之前测量胂瘤中G6P酶水平，并基于所测量的G6P酶的量作出治疗决定。不含有G6P酶或G6P酶水平非常低的肿瘤被认为是对根据本发明方法用2-DGal或2-DGal类似物的治疗特别敏感。在本发明的另一个优选实施方案中，将2-DGal或2-DGal类似物单独施用或与其它抗癌剂和/或放射治疗联合施用以治疗脑癌。虽然不受理论限制，但由于脑细l^目对于其它细胞而言对2-DGal和某些2-DGal类似物(包括但不限于2-F-DGal和2-二氟-DGal)的吸收增加，本发明在此方面可能是特别有效的。在本发明的另一个优选实施方案中，将2-DGal或2-DGal类似物单独施用或与其它抗癌剂联合施用以治疗选自来自以下细胞的癌症白细胞、成纤维细胞、肾细胞、骨骼肌细胞、肠粘膜细胞、睾丸细胞、以及卵巢细胞。虽然不受理论限制，但由于这些细胞相对于其它细胞而言对2-DGal或2-DGal类似物(包括但不限于2-F-DGal和2-二氟-DGal)的吸收增加，本发明在此方面可能是特别有效的。另一方面，本发明提供了用于确定2-DGal或2-DGal衍生物的施用是否可有效对抗特定肿瘤或追踪这种治疗的逸艮的方法，所述方法包括利用例如18F-2-DG或18F-2-DGal作为显影剂对所治疗的患者进4亍PET扫描。因为本发明的方法适用于多种组织和器官系统的多种癌症，所以本领域技术人员应当理解，可将活性化合物配制成多种制剂，由本领域技术人员选择特定的制剂以给患者最好的治疗。以下部分讨论本发明提供的制剂。2-DGal或2-DGal类似物的制剂与包装本发明提供了可用于本发明方法的2-DGal或2-DGal的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂在性质上是晶体，并且2-DGal或2-DGal类似物被包装在袋中，其被倒入适于饮用的液体中供患者口服施用。在该实施方案中，所述液体可以是糖浆或更方便地是被常规消费的液体，比如水、果汁或可乐。在一些实施方案中，所述液体不含葡萄糖。在另一个实施方案中，将2-DGal或2-DGal类似物配制成^^有约100mg至约10g量的2-DGal或2-DGal类似物的片剂或丸剂。在一些实施方案中，每个药片或药丸含有约1g至约5g的2-DGal或2-DGal类4以物。本发明化合物的一个确定的实际优点在于可以任何便利的方式施用所述化合物，比如通过口服、静脉内、肌肉内、局部或皮下途径。因此，2-DGal或2-DGal类似物可例如与惰性稀释剂或与可同化的食用载体(包括但不限于任何类型的食物)一起口月施用，或其可被包封在硬壳或软壳的明皿嚢内，或乱a制成片剂，或直接与饮食中的食物掺在一起。对于口服治疗施用而言，2-DGal或2-DGal类似物可与赋形剂摻在一起并以可摄取的片剂、口含片、锭剂(troche)、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片(wafer)等形式使用。这样的组合物和制剂含有足以递送上述治疗活性剂量的活性剂。所述片剂、锭剂、丸剂、胶嚢等还可含有下述成分粘合剂比如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；赋形剂比如磷酸二钙；崩解剂比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂比如硬脂酸镁；朝味剂比如糖精；和/或调味剂比如薄荷、冬青油、或樱桃，(flavor)。当剂量单元形式(Dosageunitform)AMit时，除了上述类型的物质以外，其还可包含液体载体。多种其它物质可作为包^JH"而存在或以其它方式修饰剂量单元的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶嚢可用虫胶进行包衣。糖浆或酏剂可包含活性化合物、甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及调味剂比如櫻桃或橙子M。当然，用于制名^f壬何剂量单元形式的任何物质都应当是药学纯的并且在所用的量下基本上无毒。此外，可将所述活性化合物掺入到緩释制剂和配方中。还可以胃肠外或腹膜内施用2-DGal或2-DGal类似物。可在适于与表面活性剂(比如鞋丙基纤维素)相混合的水中制备活性化合物的溶液。还可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及油中制备M体。在一般储存和使用务fr下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或^t体以及用于即时制备无菌注射溶液或M体的无菌粉末。在所有情况下，所述剂型必须是无菌的，并且在最终形式中必须是流动性达到容易地注射的程度。在制备和储存条件下其必须是稳定的，并且必须釆取防腐措施以防止微生物比如细菌和真菌的污染作用。适于局部>(吏用的药物形式包括油和水的乳剂与脂质体制剂，以及通常用于药物局部施用的洗剂、乳骨(cream)和软骨。所述局部制剂任选地包含与2-DGal或2-DGal类似物共施用的一种或多种额外的抗癌剂。所述栽体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液体聚乙二醇等，其合适的混合物)以及植物油的溶剂或^:介质。可例如利用包衣材料(比如卵磷脂)、通过维持所需的粒径(在^t体情形下)以及利用表面活性剂而维持适当的流动性。可利用多种抗菌剂和抗真菌剂实现防止微生物的作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情形下，其可优选地包括等渗剂例如氯化钠。可在组合物中使用延緩吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现可注射组合物的吸M长。通过将所需量的活性化合物掺入到含有上述列举的多种其它成分的合适溶剂中来制备无菌注射溶液，如果需要，之后可进行过滤除菌。一般而言，通过将多种灭菌的活性成分掺入到无菌栽体中来制备^L体，所述栽体含有^l^介质和所需的其它上述列举的成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情形下，优选的制备方法是真空千燥和冷冻千燥技术，所述技术从之前的其无菌过滤溶液中得到所述活性成分与任何其它所期望成分的粉末。本文所用的"药学上可接受的载体"包括任何和所有的溶剂、^介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸M緩剂等。这些用于药物活性物质的介质和试剂的用途是本领域众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相兼容的情况以外，可以预计其在本发明治疗组合物中的用途。可将辅助性的活性成分掺入到本发明的组合物中。本发明还提供了2-DGal或2-DGal类似物的緩慢释放形式。在一个实施方案中，所述緩慢释放形式是一种其中2-DGal或2-DGal类似物被从中2-DGal或2-DGal类似物经过延长的时间段被释放出来材料所包埋或包被的药物制剂。本发明还提供了其中酸不稳定的聚乙二醇(PEG)部分与2-DGal或2-DGal类似物相连接(优选在4位和6位羟基上)的2-DGal或2-DGal类似物緩慢释放形式。这样的緩慢释放形式可容易地通过首先用DMP试剂(DesMartinperiodinane)处理PEG、然后4吏所得的醛与2-DGal或2-DGal类似物反应而合成得到。所得的化合物是本发明的新化合物，具有下述所示的2-DG的结构，指示选定的2-DGal或2-DGal类似物代替所示结构中的2-DG(所示结构是本发明2-DGal化合物的4位差向异构体)。为《更于施用和剂量的均一性，以剂量单位形式配制母体组合物和其它组合物本质上是有利的。本文所用的剂量单位形式指适合用作待治疗哺乳动物对象的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算的预定量的活性物质与所需的药学上载体组合产生所期望的治疗作用。通过并且直接根据患者和待治疗的癌症而确定本发明的新剂量单位形式的说明书，并且其可因患者不同和癌症不同而变化，但是一般而言，剂量单位形式包含约100mg至约10g的2-DGal或2-DGal类似物。典型的单位形式可包含约0.5至约5g的2-DGal或2-DGal类似物。前述部分中已经详细地描述了本发明，提供下述实施例以举例说明本发明的某些方面，但应理解它们并非限制本发明。实施例12-脱氧-D-半乳糖对人肝细胞癌(HeuatocellularCarcinoma)细胞系的生长抑制活性在该实施例中，可证实2-DGal(或2-DGal类似物)抑制由肝细胞癌得到的细胞系。将所述细胞在37"C和含有5。/oC02的潮湿气氛中培养。为了传代，利用PBS冲洗生长在75112瓶中的细胞(60-70%汇合)并且在铺板之前利用胰蛋白酶(GibcoBRL)将所述细胞从所述瓶中解离下来。将1万个细胞接种于96孑L微孔板中每个孔中的100pl培养基中。然后在暴露于2-DG类似物或其它抗癌剂之前将细胞在371C和含有5。/。C02的潮湿气氛中孵育24小时。将培养物用溶解在细胞培养基中(稀释100倍至所期望的浓度)的一系列浓度范围的2-DGal或2-DGal类似物连续处理72小时。将溶解在100%DMSO中并稀释1000倍至所期望浓度的多西他赛(TaxotereTm,AventisPharmaceuticals,Inc.)用作阳性对照。利用磺酰罗丹明B(SRB)法(一种利用SRB结合细胞大分子的碱性氨基酸测定细胞数的基于染色的方法)评价2-DGal或2-DGal类似物的生长抑制活性。利用2-DGal或2-DGal类似物的处理抑制肝细胞30癌细胞系的生长。这些结果证实肝肺瘤细胞对2-DGal或2-DGal类似物敏感。实施例2作为单一药剂以及与顺铂^^合的2-DGal或2-DGal类似物的评价可以在小鼠异种移植模型中的肿瘤生长延迟研究中将2-DGal或2-DGal类似物与顺铂联合的功效与单独的顺铂进行比较。将小块肺瘤(比如在棵鼠中被连续传代的肝肿瘤)皮下植入到棵鼠中，并使肿瘤生长至25mm2。然后小鼠随;^接受未处理、单独用2-DGal或2-DGal类似物处理、单独用顺铂处理或用2-DGal或2-DGal类似物和顺铂二者处理。在第1至5天以1mg/kgJ^内(i.p.)给予顺铂。在试验期间每日两次以750mg/kg口服给予2-DGal或2-DGal类似物。当肿瘤大小达到1000mg时处死每只小鼠。结果表明，与单独用顺铂处理相比，利用2-DGal或2-DGal类似物与顺铂联合处理更显著延迟肿瘤生长。实施例32-DGal或2-DGal类似物的口服制剂该实施例举例说明了用于口服施用的代表性药物制剂的制备。A.将2-DGal或2-DGal类似物分軟于含有100mg至1g2-DGal或2-DGal类似物的硬壳明皿嚢内，任选地，可加入约0.5%(重量/重量)的硬月旨酸镁。此外，可将2-DGal或2-DGal类似物与乳糖的混合物用于胶嚢中。B.将2-DGal或2-DGal类似物(20.0%-89.9%wt/wt，取决于是否存在乳糖，以及存在多少)、硬脂酸镁(0.9%)、淀粉(8.6%)、任选地乳糖(0-69.6%)和PVP(聚乙烯吡咯烷酮；0.9%)合并(除了硬脂酸镁以外)并利用水作为it^液体进行造粒。然后将制剂干燥，与硬脂酸镁混合，并利用压片机制成片剂。C.将2-DGal或2-DGal类似物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯(polysorbate)80的混合物中，加入水，并将所得混合物分散到瓶中。D.制备2-DGal或2-DGal类似物(20%至60%wt/wt)、花生油(38%至78%)和2.0%(wt/wt)司盘60的混合物，将其熔融、混合、并填充到软的弹性胶嚢中。实施例4供^IX的2-DGal或2-DGal类似物制剂该实施例举例说明了供^的代表性药物制剂的制备。将含有或不含有微粉化乳糖的微粉化2-DGal或2-DGal类似物研磨并包装在配有计量泵的^/v器中。虽然已经参照本发明的具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可进行多种改变并且等价物可被替换而不背离本发明的真实精神和范围。此外，可进行许多改进以使得具体情形、物质、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这些改进旨在在本文所附权利要求的范围内.上述引用的所有专利和出版物在此通过引用并入本文。实施例52-氟-2-脱氧半乳糖的肝毒性M究的目的是评价2-氟-2-脱氧半乳糖当通过皿内或静脉内注射施用给CDl小鼠时的肝毒性。该研究起始于2007年1月11日，由3组组成，每组3只雄性小鼠。第1天，给每组小鼠腹膜内施用约0.2111110%的2-氟-2-脱氧半乳糖，静脉内施用约0.2ml的10%2-氟-2-脱氧半乳糖，或者静脉内施用约0.2ml0.9Y。的无菌注射用氯化钠(USP)。评价标准包括临床观察和有限的血清化学参数(丙氨酸转氨酶[ALT、天冬氨酸转氨酶[AST和总胆红素)。第2天，对所有动物实行安乐死，采集血液，釆集并储存肝脏用于可能的组织病理学评价。至少每日一次进行临床观察。该研究期间没有计划外的死亡并且没有不利的与测试物相关的临^^L现。B.该研究的问题在于对照雄性动物之一具有非常高的与疾病相关联的AST和ALT水平。基于历史的对照见表I的组1，动物2的ALT是421，AST是398。这些是任何动物的最高值并且与该接受氯化钠组的另外两只动物不一致。相信这一只对照动物(经典的CD-1小鼠)是患病的，对于该品系来讲并不典型。C.静脉内和内的数据与治疗效果非常一致。静脉内组(表I，组3)有一只动物在24小时时酶升高并且两只已经回复正常。考虑到该化合物的暴露和清除更有限，当与内施用进行比较时，则可预计该方式，其中所述腹膜内施用将有更延长的暴露，接近于IV,但通常具有较低的Cmax(但高于阈值)和延长的暴露时间。当测试该组时，数据与半乳糖胺一致，其中ALT和AST比正常动物升高2至3倍(基于利用组1的两个所预期的历史对照)。静脉内组和J^内组的数据和效果与所预期的数据一致，并且单次施用的损伤程度具有意义。D.腹膜内施用组中单一动物的总病理学发现也与生物效应相关联。相信对照组中的变化并不是所预期的，并且静脉内组中的变化非常不可能。此夕卜，相信静脉内组与皿内组相比较观^lt应较少。相信皿内组中存在所观察到的任何损伤这一事实是与生物效应一致的信号。2-氟-2-脱氧半乳糖腹膜内施用给CD1小鼠的研究证实了转氨酶浓度的升高与继续给药时该化合物将损伤肝组织这一预期相一致。如果在提供脱氧半乳糖之前施用半乳糖，则相信有可能保护正常肝实质而同时破坏肝肿瘤(或在肝脏本身内或对于肝脏以外的组织而言)。虽然还没有完成针对具体施用部位的研究，但是所概述的步骤来自半乳糖显著抑制正常肝组织对2-氟-2-脱氧半乳糖的吸收这一证据。所述情形的实例是患有或未患有转移性疾病的原发性肝癌个体。给该个体施用未标记的半乳糖至肝静脉中未标记的半乳糖浓度达到超过正常肝脏可吸收的量的程度。在此程度之前，半乳糖的浓度将是可忽略不计的。因此，我们相信已经证实了在肝脏开始显著利用半乳糖之前许多克的半乳糖可被肝脏吸收。因此，例如所述对象以将被肝脏正常吸收的剂量接受2-氟-2-脱氧半乳糖的处理，但是如果该对象之前已经在胃肠道中摄取了高浓度的半乳糖，则这不会发生。这样正常肝脏受到保护而免于2-氟-2-脱氧半乳糖。另一方面，由于肿瘤的血液供应是来自动脉，因此肿瘤将被暴露于注入或给予所述肿瘤组织的2-氟-2-脱氧半乳糖。同样，相信肝脏也将受到保护，因为胃肠道中给予的半乳糖将与试图由肝脏所代谢的2-脱氧-2氟-半乳糖进行竟争。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>标定，l量组1-0.9!4注射用氯化钠，USP,静脉内组2-10X2-成-2-脱氧半乳糖，腹膜内组3-l(H!2-氟-2-脱氧卓乳糖，静脉内血清化学值的关健词丙氨酸转氨酶(Alt)天冬氨酸转氨酶(Ast)总胆红素(Tbili)表l个体血清化学值腹膜内以及静脉内施用一氟-S-脱氧半乳糖在CD-l小鼠中的先导最优化毒性研究性别组2m动物数56天数AltA3tU/L)(u/w0.2731140.2721180、2标定剂量组l-O.9X注射用氯化钠，IFSP，静脉内组2-10X2-氟-2-脱氧半乳糖，腹藶内组3-10X2-氟-2-脱氧半乳糖，静脉内<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>标定剂量纽1-0.9%注射用氯化钠，USP,静脉内组2-12-氟-2-脱氧半乳糖，腹膜内组3-10%2-氟-2-脱氧半乳糖，静脉内权利要求1.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物。2.权利要求1的方法，其中所述治疗有效剂量是约1mg/kg(患者体重)至约1g/kg的2-DGal或2-DGal类似物的剂量2。3.权利要求2的方法，其中所述治疗有效剂量是约50mg/kg至约250mg/kg范围的2-DGal或2-DGal类似物的剂量2。4.权利要求l的方法，其中以每日至少一次但不超过四次施用所述2-DGal或2-DGal类似物。5.权利要求l的方法，其中每日施用所述2-DGal或2-DGal类似物并施用至少三天。6.权利要求5的方法，其中每日施用所述2-DGal或2-DGal类似物并施用至少两周。7.权利要求6的方法，其中每日施用所述2-DGal或2-DGal类似物并施用至少一个月。8.2-DGal或2-DGal类似物与药学上可接受载体的药学上可接受的制剂。9.权利要求8的制剂，其中所述2-DGal或2-DGal类似物是晶体。10.权利要求9的制剂，其中所述2-DGal或2-DGal类似物被包装在袋中。11.权利要求8的制剂，其中所述2-DGal或2-DGal类似物被溶解在适于饮用的液体中。12.权利要求ll的制剂，其中所述液体选自水、果汁和可乐。13.权利要求8的制剂，其中所述2-DGal或2-DGal类似物被配制成含有约250mg至约2g2-DGal或2-DGal类似物的片剂或丸剂。14.一种治疗或预防非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物。15.—种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物联合施用治疗有效剂量的2-DGal或2-DGal类似物和另外一种抗癌剂。16.权利要求15的方法，其中所述癌症是耐多种药物的癌症或因其它方式难以治疗的癌症。17.权利要求15的方法，其中所述癌症是选自非小细胞肺癌、头颈癌和乳腺癌的癌症，并且所述施用步骤包括共施用抗肿瘤有效量的选自以下的化合物5-甲基-6-(3,4，5-三甲氧基苯基)-氨基]甲基-2,4-喹唑啉二胺或其药学上可接受的盐、(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-a-L-来苏-己吡喃糖基)氧基卜8-乙醇酰基-7,8,9，10-四氢-6，8，ll-三羟基-l-曱氧基-5,12-萘二酮或其药学上可接受的盐、5-氟2,4(lH，3H)-嘧啶二酮或其药学上可接受的盐、2-氨基-l，7-二氢-6H-噪呤-6-硫酮或其药学上可接受的盐、22-氧代-长春碱或其药学上可接受的盐、2-双[(2-氯乙基)氨基四氢-211-1,3，2-氧氮杂膦2-氧化物或其药学上可接受的盐、]\-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基曱基氨基苯曱酰基-L-谷氨酸或其药学上可接受的盐、以及顺二氯二氨基铂(11)。18.权利要求1的方法，其中将所述2-DGal或2-DGal类似物与放射治疗或手术联合施用。19.一种治疗人类或其它哺乳动物中肝癌的方法，所述方法包括给所述人类或其它哺乳动物施用治疗有效量3的2-DGal或2-DGal类似物。20.权利要求19的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种额外的抗癌剂。21.权利要求19的方法，其中所述2-DGal或2-DGal类似物被包含在二糖、三糖或其它寡糖中。22.权利要求20的方法，其中所述一种或多种额外的抗癌剂中的至少一种选自2-DG和3-溴代丙酮酸酯/盐。23.权利要求21的方法，其中所述2-DGal或2-DGal类似物通过1,4-键连接与所述二糖、三糖或其它寡糖中的另外一个单糖相连接，其中所述1，4-键连接可被乳糖酶或麦芽糖酶所裂解。24.—种二糖、三糖或其它寡糖，其包含通过l,4-键连接与所述二糖、三糖或其它寡糖中的另外一个单糖相连接的2-DGal或2-DGal类似物，其中所述l,4-键连接可被乳糖酶或麦芽糖酶所裂解。25.—种化合物，其由通过酯键连接与3-溴代丙酮酸酯/盐相连接的2-DGal或2-DGal类似物组成。26.—种药物组合物，其包含权利要求24的二糖、三糖或其它寡糖以及药学上可接受的赋形剂或栽体。27.—种药物组合物，其包含权利要求25的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。28.权利要求24的化合物，其为2-DGal-(3(l，4)-2-DG。全文摘要当以治疗有效剂量单独施用或与其它抗癌药物或手术切除或放射治疗联合施用时，2-脱氧半乳糖及其类似物可用于治疗癌症以及改善患者结果。文档编号A61K31/70GK101437523SQ200780009673公开日2009年5月20日申请日期2007年2月21日优先权日2006年2月21日发明者伯纳德·R·兰多申请人:史蒂文·B·兰多