含有可降解性稳定化聚合物的生物材料的制作方法

专利名称：：含有可降解性稳定化聚合物的生物材料的制作方法含有可降解性稳定化聚合物的生物材料
背景技术：
：在过去几年内，可吸收性聚合物或生物可降解性聚合物技术已涉及许多领域。这是由于组织工程在极大程度上依赖于可吸收性支架的应用，该可吸收支架经历质量损失连同组织形成以替代吸收支架。可吸收性聚合物以挤压型和模压型固体形式作为用于特别是骨内的组织再生和软骨再生的植入物起到重要作用的同时，在包括悬浮剂、分散系和水凝胶在内的可模压性或可注射性液体和凝胶方面的应用越来越多。许多生物可吸收性生物医学聚合物依赖于该聚合物的水解不稳定性。优选地，这些聚合物中的聚酯键水解是其在体内降解的责任机制(可吸收性和生物可降解性聚合物，ShalabyandBurg2004.CRCPress,Advanceinpolymericbiomaterialseries.第9.5.3章)。含有像聚L-乳酸(PLLA)、L-乳酉i/乙醇酸共聚物(PLGA)、PLGA和聚乙二醇(PEG)的共聚物的这些聚合物的材料的一个主要缺点是其短的贮藏寿命和贮藏不稳定性。在长期贮藏期间和使用聚合物基材料之前，微量水已诱发降解，从而导致非期望的特征，诸如断裂、沉降、分解、液体生物材料粘度的改变、支架性能的改变和/或体内改变的降解分布和有可能的不可预测性后果。WO2005/105170公开了含两种成分的骨代替材料，该两种成分即矿物成分和非含水成分，该材料在水相环境中通过用水代替该非含水成分而硬化。矿物成分例如二水硫酸4丐或半水硫酸4丐暴露于骨代替材料中，作为能够形成具有不具备大孔性的强机械性能的粘合剂的籽晶。为了克服该缺陷，目前所用的传统材料旨于简易、成本低的工艺。一种方法采用单独地或在催化剂存在下加热所用成分的方式以降低组合物中水的含量。也普遍使用如下方法先用干燥剂处理，然后除去该干燥物质或者蒸馏溶剂诸如有机溶剂，用干燥剂处理蒸馏所得溶剂，然后把所处理的溶剂返回体系；也普遍使用如下方法蒸馏出水，把溶剂中的蒸馏水与干燥剂结合，然后把此所得物质如该溶剂返回体系。二者捧一地，对湿度敏感的固体或半固体和液体药物制剂的优选包装形式是含或不含干燥水的外用试剂或干燥剂的防水包装、包括硬质泡沫塑料衬垫包装在内特别是那些具有降低水汽渗透性的由塑料和铝组成的优选包装，如EP0779872所述，所述参考以引文方式在此并入。但是，为了制备和保持不含水的聚合物基材料，诸如液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料，包括如下方法在内的公知方法都不成功热预处理成分、真空干燥、冷冻干法、分子筛、以及为了包装湿敏药物制剂使用含有干燥剂的包装系统。需要进一步改进如下步骤通过从组合物中除去水来避免当贮藏材料后聚合物降解。因此，本发明的一个目的是提供制备并保持不含水的聚合物基材料(即含有诸如液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料的聚合物材料)的替代方法。而且，本发明的另一个目的是提供抑制在聚合物基材料中水诱导聚合物降解的替代方法，其将意味着优选提高了含有如下材料的聚合物的贮藏稳定性液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料。再有，本发明的另一目的是提供抑制聚合物基材料中水诱导聚合物降解的方法，该方法能够用于实例中，其中上述所列的传统性使用方法不适用，这些方法步骤繁瑣、成本高或耗费劳力。二者择一地，本发明的目的是提供一种含有具有延长贮藏寿命的材料的聚合物，其中在贮藏过程中也就是使用前可避免或抑制聚合物降解。本发明的另一个目的是提供一种含有具有延长组织再生的贮藏寿命的材料的聚合物，其形成海绵状基质。本发明的另一个目的是提供一种含有具有延长包括牙周附着或组织再生的组织再生贮藏寿命的材料的聚合物。本发明的另一个目的是提供一种促使血凝块形成或促进血凝块稳定性的材料。5本发明的另一个目的是提供一种含有牙周组织再生材料的聚合物和使用方法。
发明内容由于大量调研，为了解决该问题并改进该方法以更有效地和更低成本地精心制备含材料的聚合物，本发明人已惊奇发现在材料中使用水结合剂，粘合水后无需从该制剂中除去所述水粘合剂，这对于抑制长期贮藏过程中聚合物的降解是有效的。因此，本发明提供了含有下述材料的聚合物诸如液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和含有水粘合剂的液体聚合物基材料，其中所含的水粘合剂的量足以物理吸收和/或吸收或化学吸收水，以避免聚合物的降解。加入水粘合剂所得到的一个优点是分别抑制所得含材料聚合物的沉降和相分离。本发明的一个优选的方面涉及特定聚合物基组合物，所述组合物包含以液体或溶解形式存在的聚合物成分。有时有机溶剂或所谓的增塑剂用以溶解聚合物或使聚合物保持在液相中，优选保持溶液中。不幸运的是，此体系表现出特别差的贮藏稳定性，几乎不能贮藏数周，特别是当该有机溶剂为吸湿性的或能够甚至粘合达至其自身重量的50%的水，该有机溶剂诸如聚乙二醇400。此液体聚合物基材料具有比固体聚合物材料对聚合物降解更强的敏感性。此聚合物基材料的一个实例是本发明实例12所述的含有溶于聚乙二醇400中的聚乳酸-乙醇酸聚合物(德国勃林格殷格翰制药公司的ResomerRG503H)的材料。因此，有一种特别需求，以稳定含有包含液相中聚合物的材料的聚合物。此材料包括但不限于含材料的可模压性和可注射性聚合物，并且优选含材料的速降解聚合物，其中断裂是由于水诱导聚合物链水解，如聚合物链的酯基(例如聚酯)。特别是在吸湿性液体包括但并不限于有机溶剂诸如聚乙二醇(例如聚乙二醇300)或者N-甲基-吡咯烷酮的情况下，该情况下能够用于例如原位形成聚合物基生物材料、例如用于植入物或药物制剂中，其长期的储存稳定性已成为一个大问题。因此，本发明的一个进一步方面是提供含有包含液相中聚合物的材料的聚合物，该聚合物能够进行长时间的贮藏，例如不出现或出现有限的聚合物降解或聚合物链断裂。优选地，此材料维持其机械和功能性稳定性。本发明人发现，含有液体的聚合物内的微量水能够比在固体材料诸如固体植入物中经过水诱发水解(例如链断裂)对聚合物产生甚至更多的破坏。而且，利用常规干燥方法去除不了此微量水。由于加入水粘合剂的量足以物理或化学吸收和/或吸收不能通过诸如上述传统干燥工艺除去的水，避免或限制了聚合物的降解，能够制备一种包含含有药物学上可接受的诸如有机溶剂的增塑剂的材料的聚合物，其中可明显抑制或降低聚合物的降解。因此，可实现该材料的贮藏寿命的明显加长，而对材料功能诸如例如原位形成后材料的支架性能不产生负面影响。在本发明的此方面，本发明人提供了包含含有水粘合剂的材料的聚合物，其中水粘合剂所含的量足以物理或化学吸收水，以避免聚合物的降解，其中此材料包含增塑剂，优选药物学上可接受的增塑剂或有机溶剂。本发明人惊奇地发现，除了可抑制聚合物降解之外，而且还可改进生物材料或药物制剂的形态学以及该生物材料和药物制剂的机械性能。例如，相比于不加水粘合剂的材料，加入仅约4%的水粘合剂(例如图3所示的硫酸钩)，将导致贝i藏时间内的机械强度的明显增强。另外，本发明人惊奇地发现，在含有钓的化合物诸如无水硫酸4丐或半水硫酸钙的水粘合剂的情况下，就能够制造出表现为进一步协同效应的生物材料。每当植入生物材料，就会诱发凝固级联系统，从而导致生物材料的血凝块与多孔基质之间的紧密粘合(如图4所示)，其促进了组织再生。而且，本发明的材料优选具有生长因子粘合活性，并且在移植7后能够乂人周围组织中诱获或固定一种或多种生长因子。在另一个实施方式中，本发明人提供了一种含有实施方式中任何的材料的聚合物，该材料为非含水环境下的非固体材料，其中每当在原位形成，该聚合物便形成基质以及所述水粘合剂被置于该基质中。优选地，每当在含水环境中原位形成，含有上述实施方式中的材料的聚合物几乎保持其几何形状。在本发明的另一优选方面，本发明人提供了一种包含含有附加成分的材料的聚合物，例如无机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂或者至少一种第二聚合物或者其中的任何组合物。目前，可以从本发明人申请的WO05/120595中得知含有聚合物和增塑剂连同诸如无机填充剂或成孔剂或其组合物的附加成分的生物材料。对于正如WO05/120595中所述的这些多成分材料，发明人发现在长期贮藏过程中存在聚合物链降解或改变的危险，并且例如在使用材料或将其用于组织之前，存在一种需要以进一步改进该产品的稳定性。本发明人确认，无论是化学粘合于体系内还是物理俘获于体系内的水，均能由几种成分引入材料中，并且在长期贮藏过程中处于游离状态。并进一步发现，干燥单一成分然后制造多成分材料是困难的，并且提高了成本，因此需要进一步改进使其能够长期贮藏数周或一个月，优选一年甚至更长。特别意旨提供延长贮藏寿命和最小化或抑制在四周或更长的贮藏期内降解的可能性的新方法。但是，令人惊奇地是，通过加入水粘合剂便克服了这些局限，而水粘合剂不存在于WO05/120595中的组合物中。甚至在使用酸性或碱性添加剂或赋形剂诸如药物、碱性或酸性无机化合物的情况下，该材料的贮藏寿命也能得以延长，这是由于通过水粘合剂降低了化学粘合或物理吸收和/或吸收于材料内的水的含量。因此，本发明的此方面提供了一种包含含有无机填充剂、成孔剂、孔？1发填充剂或至少一种第二聚合物或其中任何的组合物的材料的聚合物和水粘合剂，其中该水粘合剂的存有量足以物理或化学吸收和/或吸收水，以避免聚合物的降解。8本发明的进一步方面是在聚合物基材料中使用诸如甘露醇的孔引发填充剂，优选在原位硬化的生物材料中。该孔引发填充剂如甘露醇迅速引入该材料的原始孔隙度。通过第二成孔剂诸如膨胀剂(例如羧曱基纤维素)，小孔或空穴的该原始孔隙度使得能够实现该材料最终的整个多孔结构的导向形成。正如图5所示，该意外效果导致具有相互连接的孔的高海绵状材料的形成。另外，甘露醇具有如下优点它也可用作诸如实例3中所用的活性剂冷冻干产物的活性剂制剂的填充剂。优选地，该孔引发填充剂为有机水溶性物质，更优选醇或多醇诸如甘露醇。该第二聚合物诸如水溶性固体聚合物(例如PEG1500)的优点是，它在第一聚合物诸如PLGA上具有长久增塑效应。本发明的实例4和图示5述及一个实施例。在成孔剂诸如膨胀剂如羧曱基维生素引起的造孔方法需要时间得以完成的同时，以及材料在原位硬化的同时，长久性增塑剂保持了该聚合物的可^^莫压性外观，以实现适于组织再生诸如牙周再生或固缺损填充的相互连接的海绵状多孔结构(见图5的海绵状结构)。特别地，通过使用小于8重量％的第二聚合物已观察到良好效果，优选小于5重量％,更优选小于3重量％，并且最优选介于1重量％和2.5重量％之间。优选地，含有上述实施方式的任何的材料的聚合物含有第二聚合物，其中该第二聚合物是水不溶性固体聚合物。本发明的另一方面是提供了上述实施方式的任一的材料，诸如含有第一增塑剂的液体聚合物溶液、成孔剂和第二增塑剂，其中优选该增塑剂为第二聚合物，优选固体聚合物并优选其分子量为1000或更大，或含有抗氧化剂，优选脂溶性抗氧化剂，其溶于有机溶剂和/或液体聚合物中。优选地，该抗氧化剂为生育酚、蛋氨酸、二叔丁基4-甲基苯酚、丁基-4-羟基曱氧苯，更优选a-生育酚。优选第二增塑剂为生物相容性材料。该第二增塑剂的作用是提高聚合物诸如PLGA溶液的玻璃转化温度(Tg)。优选地，该最终材料具有介于0。C至-56。C之间的Tg,更优选约-50°C±6°C。该Tg可由例如实例13所述确定。令人惊奇地是，本发明人发现，当加入含有本发明材料的聚合物时，抗氧化剂诸如生育酚即可用作增塑剂。特别地，通过使用小于5重量％的该物质便观察到良好效果，更优选约或小于3重量％,最优选介于1重量％与2.5重量％之间。与所期望的相反，加入特别优选量的该固体聚合物(例如PEG1500)或该抗氧剂(例如a-生育酚)并未对聚合物基材料的原位硬化产生负面影响。表l:不同聚合物和聚合物组合物(n=2)的玻璃转化温度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明的另一方面是提供包含活性剂的上述实施方式的任一材料。该活性剂不限于骨形成蛋白或牙周膜、牙骨质和/或牙槽骨i秀发因素诸如TGF超家族、BMPs和GDFs的一部分或其中的组合物。本发明人成功地分析了比格犬体内的临床前单壁骨内牙周缺损模型内实例2的材料的生物相容性。组织学和组织测量学观察揭露了该材料的极好的生物相容性。由于精选的材料制剂，未观察到植入生物材料部位的炎症损伤，此在文献中被记述为几种已知生物可降解聚合物基植入物的不利方面(例如，用于牙周缺损的生物可降解性膜)。出乎意料之外的是，GDF-5导致牙骨质再生和牙周附着结构的牙槽骨的形成。甚至i秀发韧带的形成。由于本发明，材料的贮藏寿命进一步延长，从而促使经济有效地制造药物产品以用于诸如修补牙周附着结构的适应症。本发明的进一步方面是提供制造含有上述实施方式的材料的方法，该方法包括以下步骤(a)干燥起始化合物；(b)研磨和/或篩分水粘合剂，以减小粒度；(c)和/或在一定条件下干燥或燃烧水粘合剂，以得到水粘合剂优选结晶水粘合剂，并保持该粘合剂的水粘合能力。本发明的方法具有几个优点。干燥起始材料已减少材料中游离水的量，从而减少了水粘合剂必需的量。为了粘合材料中的残留水分，该水粘合剂优选结晶水粘合剂诸如通过干燥或燃烧把硫酸钩、硫酸钠和硫酸镁转化为半水和/或无水化合物。一方面，干燥水粘合剂和其他生物材料的起始化合物起到协同作用。而且，研磨和/或水粘合剂增大了该成分的比表面，因而进一步增强了水粘合剂的水粘合能力，并且抑制或避免聚合物的降解。本发明的另一实施方式是使用上述材料的成套工具，该成套工具包括盛放至少一种活性剂的第一容器以及包含本发明材料的第二容器。分离该活性剂和生物材料令人惊奇地延长了该套工具和/或活性剂的J3i藏寿命。优选地，通过一种或几种添加剂诸如二糖像海藻糖或蔗糖来稳定活性剂，例如防止降解。而且，该套工具内的活性剂是该活性剂的冷冻干产物，优选地，该活性剂的冷冻干产物包含填充剂，以获得坚硬而精美的冷冻干产物。更优选膨胀剂为甘露醇，优选与二糖组合使用，优选海藻糖以约1:1至1:4的比例，最终得到机械性稳定的冷冻干产物，并伴随稳定化的活性剂。冷冻干燥前在活性剂的制剂化本体溶液中，更优选添加剂和填充剂诸如二糖和甘露醇的固体含量加和为2.5%或更高，优选固体含量介于2.5重量％至5重量％之间。本发明人惊奇地发现，所得冷冻干燥物结构稳定，具有最好的结构完整性和材料中活性剂的重组改进性能，该材料诸如实例3中的材料被重组入实例2中的材料。在本发明的进一步实施方式中，采用该套工具中的第一容器，此将ii意味着第一容器包含含有活性剂的较小内容器，但该内容器除了开口接近塞子之外没有角或低切部，离开口的距离越远该内容器的平均尺寸越小。这种容器的优点是容易混合该套工具中第一和第二容器的所含物，并且能够几乎完全吸收所混合的材料以把此材料分配到动物或人体组织中去。在本发明的另一实施方式中，本发明的材料能够例如用于预防、緩解、或治疗软骨、骨、包括腱和/或韧带的结締组织、牙周组织、神经组织、皮肤、翁膜、内皮和上皮的疾病症状或病况或异常状况，^旦并不限于所述情况。该材料能用于促进骨生长、软骨生长、伤口愈合、溃疡处理、烧伤、疣处理、肺瘤处理、结締组织再生和骨修补、颅面、骨骼或牙齿的应用、重建外科、盘再生，治疗骨质疏松症、骨关节炎，处理后天所得的先天性颅面、骨骼或牙齿畸形，治疗缺血性损伤或创伤和推间盘退变性疼痛。在本发明的进一步实施方式中，上述实施方式的任一材料或该套工具均能用于制备治疗如下状况的药物组合物软骨和/或骨缺损、临界体积缺损、全层缺损、不愈合性骨折、牙周炎、周围炎、颌窦底提升，垂直型骨缺损，优选牙周炎，优选避免形成教连的同时更优选牙周炎的外科、非外科或微创治疗。在另一实施方式中，上述实施方式的任一材料能用于制备用于牙周和/或可1导组织再生的药物组合物，其包括在对接收部位进行局部清洁处理后通过微创技术施用治疗性组合物于牙周炎治疗部位的步骤。还在另一实施方式中，上述实施方式的任一材料能用于制备用于牙周和/或51导组织再生的药物组合物，其包括通过注射把治疗性组合物直接施用于牙周治疗部位的牙周袋内的步骤。本发明的进一步实施方式如下在含材料的聚合物内使用水粘合剂以抑制水诱导聚合物降解，其中在使用该材料前不去除该水粘合剂。在含材料的聚合物内使用水粘合剂以诱导血凝块稳定，其中在使用该材料前不去除该水粘合剂。12在含材料的聚合物内使用水粘合剂以提高贮藏稳定性，其中在使用该材料前不去除该水粘合剂。图1描述在6R玻璃瓶内贮藏四周后不同生物材料的形态结构；图2描述相比于依赖水粘合剂含量而新制备的生物材料，乳酸/乙醇酸共聚物组合物四周后的降解情况；图3描述相比于依赖水粘合剂含量而新制备的生物材料，乳酸/乙醇酸共聚物组合物四周后机械稳定性的对照；图4描述在生物材料外层内生物材料的血凝块诱导活性；图5描述原位硬化后生物材料的海绵状整体多孔外观；图6描述溶于PEG400中的PLGA的分子量随着时间减少情况；图7描述37。C下在PBS内进行四周的体外降解研究过程中，生物材料剩余PLGA质量的标准化减少和PLGA分子量的标准化减少。具体实施例方式术语"水粘合剂"是指能够物理吸收和/或吸收或化学吸收水、因此粘合水分子诸如以避免或抑制聚合物降解的物质。优选地，该水粘合剂是一种能够粘合游离水或非结合水、优选粘合结晶水或粘合被物理吸收的水进入到诸如硅胶的物质的结构、内部或空穴中。该水粘合剂也能够是一种本身能够通过本发明材料中的游离水优选先于聚合物降解的、或者能够与水反应以阻止水诱导聚合物降解的物质。优选地，此类水粘合剂的降解物或反应产物并非可诱导聚合物降解的攻击反应产物。此类物质的实例是乙醇镁。优选地，该水粘合剂或其水诱导降解产物或产品不是强酸性和/或强碱性化合物。优选地，该水粘合剂为本发明材料内非毒性药物学上可接受的固体或液体和/或固有的pH呈中性的干燥剂。优选地，该水粘结剂是不含水粘合剂或化学组合水粘合剂的一种化合物，更优选该水粘合剂为硅胶、沸石、脱水后的脱水硫酸钓、半水硫13酸4丐、无水辟u酸钓、无7JO危酸钠、无水碌u酸镁、>碳酸钾、无水氧化4美、乙醇镁、乙醇钩、乙醇铝，及其混合物。最优选该水粘合剂为半水硫酸4丐或无水石克酸钓，优选其重量分数为小于25%、小于20%、介于4%与20%之间、介于8%与15%之间。术语"不含水"是指该材料含有小于5重量％、更优选小于3重量％、甚至更优选小于2重量％、最优选小于1重量％的水，上述水含量由所用方法诸如卡尔-费歇尔法测出。优选地，术语"不含水"是指仅有微量的游离水(例如非结合水)在材料中可检测出，优选小于1重量％,更优选小于0.5重量％。游离水的减少的量可降低聚合物诸如例如PLGA的降解率，从而延长该材料的5&藏寿命。本发明中的术语"无水"是指脱水后的物质或者结合减少量的结晶水的物质，每摩尔物质优选结合小于2摩尔水、小于0.5摩尔、更优选约0.18摩尔至0.5摩尔的水，该物质仍能结合游离水或保持该粘合剂的水粘合能力，并且能够通过化学组合从周围(外部区域或结合聚合材料的单一成分部分)除去水。优选地，该水粘合剂已经过研磨、篩分和/或热处理或上述任何的组合。优选地，上述实施方式中的水粘合剂具有小于150微米的粒度，更优选50微米，最优选小于20微米。术语"聚合物"是指合成或天然聚合物，更优选水敏感性或水降解性聚合物，最优选水不溶性聚合物，即当它与水混合时不形成均相。优选地，该聚合物可溶于或混溶于增塑剂或有机溶剂中，并且每当把增塑剂移入周围组织中时，可在水介质或体液中固化以形成固体或半固体植入物。更优选地，所述水不溶性聚合物是"生物相容性"、"生物可降解性"和/或"生物可再吸收性"聚合物。优选地，所述聚合物选自由下述物质组成的组聚a-羟基酸、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚D,L-乳酸(PDLLA)、D，L-乳酸/乙醇酸共聚物或L-乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸/乙醇酸与聚乙二醇的共聚物(PLGA-PEG)、聚(3-羟基丁酸)(P(3國HB))、聚(3-羟基戊酸)(P(3-HV))、聚对二氧杂环已酮(PDS)、多14聚s-己内酯(PCL)、聚酐(PA)、共聚物、三元共聚物、嵌段共聚物，及其中的组合物、混合物。优选地，该聚合物是合成聚合物。在一个更优选的实施方式中，该合成聚合物是速再吸收和/或生物可降解性合成聚合物，更优选具有短链长度(含20至40个乳酸或乙醇酸单体单元)的聚合物，最优选含20至40个乳酸单体单元的聚合物，优选含乳酸/乙醇酸比率为50:50的非末端封闭的PLGA,其固有粘度介于0.16-0.24dl/g之间(涉及25。C下溶于氯仿中的各自聚合物的0.1重量％的溶液)。在本发明的另一实施方式中，该水不溶性聚合物为PLGA-PEG共聚物，优选PLGA-PEG二嵌段或三嵌段共聚物。术语"含材料的聚合物"是指一种材料，优选一种生物材料，所述材料由至少一种聚合物组成，更优选由两种药物学上可接受物质组成，最优选由多成分体系组成，但其中的一种物质是旨在于非肠胃或局部使用的生物可降解性和/或生物可再吸收性聚合物。优选该材料为半固体或液体材料。本发明中的该材料包括装置、植入物、组织再生材料、可注射或可模压的生物材料或植入物、诸如三钙磷酸盐和羟磷灰石的骨填充剂和骨代替材料、螺丝钉、药物传输系统、水凝胶、原位硬化植入物、多孔植入物或组织再生材料、药物组合物或产品、骨诱导材料、牙周再生材料、结締组织再生材料和牙槽骨、牙骨质和/或牙周韧带再生材料。本发明的材料优选生物材料。优选该材料是一种聚合物液体，诸如但并不限于聚合物溶液、悬浮液或分散系，其中例如聚合物溶于有机溶剂或增塑剂诸如聚乙二醇或N-曱基吡咯烷酮中。更优选含材料的聚合物在原位硬化后形成大孔基质，其中含材料的该聚合物优选含有物质、基质、聚合物和/或具有血栓性、诱发血凝块和/或止血活性的活性剂。该材料具有例如更多粘合于组织缺损并因而促进组织再生的优点。术语"几何形状"是指下面事实相比于原位硬化前，本发明材料原位硬化后的外边界不发生明显变化，或多或少保持其形状，例如原位硬化后不改变注射入扁平薄膜状外表的圆形配方设计形式。但是，一旦原位硬化，该材料的孔隙度的确改变了，例如形成了多孔支架或由于所包围的膨胀剂而该材料可能发生了膨胀。本发明中的术语"增塑剂、第一增塑剂或有机溶剂"是指药物学上可接受的水溶性或水混溶性有机液体或溶剂，或其混合物。该增塑剂的作用是例如溶解水不溶性生物可降解性、生物相容性和/或生物可再吸收性聚合物。术语"溶解"是指将物质溶解或分散于液体中，得到液体内的物质的均相分布。优选所述增塑剂是生物可相容的。更优选所述增塑剂选自由下述物质组成的组聚乙二醇(PEG)400、PEG200、PEG300、PEG600、聚丙二醇、1,3-丁二醇、蕙麻油、C2至C6的烷醇、丙二醇、丙酮缩甘油、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、曱基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二曱基砜、四氢呋喃、十二烷基甲基亚砜、油酸、碳酸丙二酯、N,N-二乙基间甲苯甲酰胺、l-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，以及其中的混合物。最优选所述增塑剂是聚乙二醇，优选选自聚乙二醇(PEG)400、PEG200、PEG300的组。术语"生物可降解的"特指例如聚合物的材料，其由于分散于体内的大分子的降解而分解，但不必证实其存在从体内排出的情形。体内生物可降解性材料的质量的减少是被动过程的结果，寄主组织内物理化学条件(例如湿度、pH值)对该过程起到催化作用。术语"生物可再吸收的"特指材料诸如聚合物材料在体内随时间经过降解并进一步再吸收；该材料即或者因为简单过滤降解副产物或者其新陈代谢之后由自然通道排出的聚合物。因此，生物再吸收是反映起始外部材料总排出的一个概念。在优选的实施方式中，所述生物可再吸收性聚合物是指由于水相环境中大分子降解而经过链断裂的聚合物。已经提到术语"再吸收"总描述为主动过程。术语"聚合物降解"是指各自聚合物的分子量的减少。对于本发明范围内所优选使用的聚合物来说，所述降解是游离水因为酯键断裂而引发的。对于实施例中所述的生物材料中的所用实例来说，聚合物的降解遵循整体侵蚀的原则。因此，分子量的连续减少要先于很明显的质量损失。所述质量损失要归因于降解产物的溶解性。确定水诱发聚合物降解的方法在本领域为所熟知方法，诸如滴定降解产物、粘度测定法、差示扫描量热法(DSC)以及实例5所述的那些方法。而且，该材料进一步包含附加的添加剂或赋形剂诸如无机填充剂、有机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂、乙醇、糖或至少一种第二聚合物或者其中的任何组合物，以调制生物材料的性能(例如外观、降解时间、孔隙度、稳定性)。优选该生物材料是生物可降解性和/或生物可再吸收性生物材料。优选含材料的该聚合物适于组织替代或优选暂时性性组织代替。术语"无机填充剂"是指不溶于或难溶于水的化合物，即当与水混溶时不形成均相。所述无机填充剂能够起到不同的作用，诸如构成聚合物基材料内的基质或支架、改进骨传导性能和/或该材料的机械性能、用作细胞向内生长的支架、调节材料的降解例如以引导组织再生并且由新形成的组织代替该材料、使血凝块能够稳定化、降低材料中的聚合物含量而优选不改变材料的机械性能、用作活性剂的载体和/或修正活性剂的释放。优选所述无机填充剂为无机化合物。优选该无机化合物选自下述物质组成的组氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、二氧化硅或钙化合物。更优选该无机化合物为磷酸4丐、硫酸钓或碳酸钓，最优选磷酸三钓、(3-磷酸三钩((3-TCP)、a-磷酸三钓(a-TCP)、磷灰石、含有胶结材料的磷酸钓或磷酸四钓、或者上述不同无机物的混合物，优选含钓化合物。最优选该无机填充剂为碌u酸4丐。术语"有机填充剂"包括加入能够增强材料或植入物例如胶原的生物粘合性的物质。相比于自然骨内胶原的作用诸如纤维素增强，此成分能够进一步影响植入物的最终机械性能(例如抗张强度、转矩)。优选该有机化合物选自壳聚糖、胶原、藻酸4丐、聚(2-羟基乙基丙烯酸甲酯)、透明质酸或其^f汁生物、纤维素或其衍生物、淀粉或其衍生物和/或上述物质的4壬〗可组合物。术语"成孔剂"是指向材料中加入的增加在体外或有机体内原位形成的植入物的微孔和大孔的数量和尺寸的化合物。包括但并不限于下述物质是该物质与水介质接触时增大了它们的体积并溶入周围流体内，留下来的是多孔的优选相互连接的多孔结构。其他成孔剂是指通过溶入类似氯化钠的水介质而引入多孔性(食盐水蛭吸血效应)的物质或者当溶解时提供孔的物质。另外，这些化合物也可稳定该材料形成的多孔结构。本发明的成孔剂包括药物学上可接受的化合物，该化合物自原位所形成的植入物中弥散，从而导致植入物内的孔的形成。在一个实施方式中，该成孔剂是膨胀剂。本发明中的其他膨胀剂是制造片剂的领域内的专家所熟知的爆炸剂。本发明的成孔剂还包括诸如下述物质的化合物藻酸钠、淀粉酶、支链淀粉、淀粉、透明质酸、透明质酸钠、胶质、胶原、羧曱基纤维素、甲基纤维素、羧曱基纤维素钙盐、羧曱基纤维素钙盐、羟基丙基曱基纤维素、羟基丁基曱基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、或甲基羟基乙基纤维素、表面活性剂、优选环氧乙烷/山梨聚糖和环氧丙烷诸如Pluronics⑧或吐温⑧80(例如聚山梨醇酯80、Montanox80、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)的嵌段共聚物。所包括的还有致孔物质，诸如当溶于原位植入物时将提供孔的晶体尺寸的糖或盐，和/或形成C02气泡因而当从植入物移去时留下孔的试剂。术语"聚合物增强性基质或支架"是指一种材料，该聚合物用作另一成分或该材料成分的粘合剂或固定剂，诸如骨或组织代替材料、无机填充剂、形成细胞向内生长和/或组织再生的基质或支架的磷酸钩或羟磷灰石。术语"提供空间"是指能够为稳定血凝块和/或组织再生提供空间的支架，优选其在数周或一个月内几乎全部降解，更优选在四周内几乎全部降解，最优选在两周内已经降解一个明显的百分数，优选大于60%、70%、80%、85%、90%而且不干扰或阻碍新形成的组织。此亦意味着甚至当使18用附加材料诸如可吸收性薄膜时，因其将防止塌陷，所以仍能维持其空间。术语"增强性水凝胶"是指通过用作例如血凝块替代物的聚合基质所机械性稳定化的水凝胶。用于本发明的术语"原位硬化植入物"指当含有本发明材料的聚合物与诸如水、生理溶液或体液的水性J某介接触之后，有机溶剂或增塑剂分散或溶入体外环境中以及诸如人体或者动物体或组织的有机体内后而形成的固体或本固体才直入物。在优选的原位硬化接触水性介质互体液的过程中，增塑剂从材料如本发明实施例中所述的那些液体或可模压材料中扩散出，留下孔并导致形成固体或半固体生物材料、复合装置或原位植入物。因此，该增塑剂可以是水溶性或水混溶性溶剂，或者是液体，优选水溶性或混溶性聚合物。优选该增塑剂对原位硬化植入物内的水不溶性聚合物的玻璃转化温度影响较小，并且必要时兼容活性剂。依赖于水不溶性聚合物，所用的选自上述进一步限定的一组增塑剂的增塑剂在固定后应当对聚合物的玻璃转化温度的影响最小。同样包括每当增塑剂从材料中扩散出时，诸成细胞向内生长和/或组织再生或者将药物和/或活性剂输送于周围组织的多孔基质或支架。术语"血凝块稳定化或稳定化的血凝块，，是指生物材料的一种特征，以固定体内外的所形成的材料内的血凝块以形成基质或网格，其中捕获像含在血凝块中的那些物质和优选捕获血细胞，这样以来，该血凝块可不仅位于生物材料的外表面上，而且还可位于基质的内部，优选分布在所形成的生物材料的整个基质中。术语"活性剂"包含蛋白质、多肽或小分子药物、抗生素、抗感染药、抗病毒素、抗菌剂、抗炎药、伤口愈合物、细胞抑制剂、细胞毒素类、麻醉剂、生长因子、形成蛋白、诸如包括BMPs和GDFs(例如，BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP國9、BMP國IO、BMP-ll、BMP-12、BMP-13、BMP國14、BMP-15和BMP國16，GDF-1、GDF-2、GDF陽3、GDF-4、GDF画5、GDF-6、GDF-7、GDF画8、GDF-9、GDF-10和GDF-ll)的TGF-卩超家族的蛋白质的骨形成蛋白、纤维原细胞生长因子、转化生长因子p、角化细胞生长因子、神经生长因子，或者选自诸如纤维连接蛋白、层粘蛋白、胶原的细胞外基质蛋白，或者包含于凝块级联系统、牙周韧带、牙骨质的蛋白质，和/或牙槽骨诱导剂或生物活性片段或其变型。优选该活性剂是牙周韧带、牙骨质和/或牙槽骨i秀导剂。更优选该活性剂选自GDF-5、BMP-2和MBP-7的组。术语"牙周再生"包括特定以修复由于牙周炎所缺失的部分牙齿支持器官(Lindhe,J.,Lang,N.P,&Karring，K.(2003)《PeriodontologyandImplantDentistry》，第4版，Oxford.BlackwellMunksgaard,第28章，第651页)。再生被定义为以完全修复缺失或损伤组织的结构和功能的方式再现或重建缺失或损伤的部分。对于本领域的专家来说，有几种治疗牙周炎的方法是公知的。通过非外科手术治疗即能完成中度牙周炎的治疗，但是在更高级病例中(例如存在骨内缺损或根叉下)，其治疗过程将增补牙周外科手术治疗的环节。在牙周袋外科手术治疗方面有几种技术是公知的(例如皮瓣程序)，这些技术在出版物中已公开，该出版物出自Lindhe,J.，Lang,NP.&Karring,K.(2003)《PeriodontologyandImplantDentistry》，第4版，Oxford.BlackwellMunksgaard，第25章，第522-534页。术语"引导组织再生"包括安置物质障碍(例如e-PTFE或胶原膜)，以确保患牙周炎的根面重新驻入源自牙周韧带的细胞。源自下述出处的出版物公开了用于再生手术治疗的障碍材料实例Lindhe，J.,Lang，N.P.&Karring,K.(2003)《PeriodontologyandImplantDentistry》，第4版,Oxford.BlackwellMunksgaard，第28章。为了改进牙周再生，将进行本发明材料的接收部位的至少局部清洁处理。术语"清洁处理"是指通过使用器械诸如耳匙、钻孔机或骨钳对接收部位例如受染材^h的组织部位诸如例如用于治疗牙周炎的肉芽组织进刊_清洗或清除污垢。例如源自下述出处的出版物具体描述了用于清洁处理接受部位的方法和器械操作Lindhe，J.,Lang,N.P.&Karring,K.(2003)20《PeriodontologyandImplantDentistry》,第4版，Oxford.BlackwellMunksgaard，第20章的第432-441页，第25章的第540-549页。术语"接收部位"是指放置材料以治疗牙周缺损例如牙周炎的区域。组合物，通过注射可把治疗成分直接施用于牙周治疗部位的牙周袋内。这避免了患者的手术痛苦。对附图的说明本发明的具体方面描述于下列参考图1-6中。图l-3基于依照实施例l制备的制剂，图4和5基于依照实施例2制备的制剂，图6基于实施例12的制剂。图1表示在37。C下在6R玻璃瓶中贮藏4周后的生物材料制剂。如图1所示，由于因聚合物降解而引起的用于这些样品中的无机填充剂的沉积，制剂A和B显现出很明显的相分离。根据斯托克斯定律，通过下式描述周围颗粒的沉积率F=6*Tc*r*r)*v其中F代表摩擦力，r代表颗粒半径，ii代表流体动态粘度，v代表沉积率，流体粘度的降低将得到提高的沉积率。由于在贮藏期间无机填充剂的粒度维持恒定，所述成分的所观察到的沉积可归因于聚合物溶液降低的粘度。所述聚合物溶液粘度的降低归因于在水存在下乳酸乙醇酸共聚物分子内酯键的断裂。由于制剂C和D含有作为内干燥剂的较大量无水硫酸4丐，这些制剂显现出不可见的相分离。图2描述了依照实施例5的分离的乳酸乙醇酸共聚物经4周贮藏后所测得的材料的分子量(黑柱形)与未贮藏的原始分子量(亮柱形)的对比。这些数据显示，增加无水硫酸钙的量能够抑制聚合物的水解降解，此归因于通过把制剂内的游离水转化为不反应的结晶水的其水粘合能力。因此，含量为约4重量％(制剂B)的无水硫酸钓能够实质上减弱贮藏期间的聚合物分子量的减少。含约8重量％至12重量％(制剂C和D)的无水硫酸钓几乎完全抑制聚合物的降解。21图3表示依照实施例6的生物材料制成后(亮柱形)和经4周贮藏后(黑柱形)所测得的机械稳定性的对比。由于生物材料的机械稳定性主要取决于所用聚合物的分子量，该参数适于检测聚合物的降解。图3显示出制剂A和B机械稳定性的显著降低，其相对无水硫酸钩的增加的含量是较为不明显的。此归因于其水粘合能力，导致各自制剂内游离水的减少。因而能够惊奇地最'J、化乳酸乙醇酸共聚物内酯键的断裂。图4依照实施例10在37。C下原位硬化人体全血内本发明生物材料12小时后在周围血凝块和生物材料(LM-显獨L镜，苏木精染色水冻切片，而后乙醇定影，放大倍数200x)之间的界面上的组织结构。本发明的一个优点是生物材料能够与诸如例如在出血组织部位内而不限于牙周缺损部位的自然出现的血凝块结合，以致自然组织和合成生物材料之间的致密结合，从而导致提供患者缺损部位内支架的多孔空间的加速原位稳定。图5表示37。C下在水介质内进行原位硬化后并经干燥的与实施例4所述的实施例3的药物冷冻干产物混合的实施例IO所述的生物材料的外部和内部孔隙度。图像A表示显现出分布于海绵状外表面上的孔的生物材料的原位硬化海绵状外表面。图像B表示显现出平均直径为约500微米的孔的生物材料内部的放大图，其为整合周围组织内植入材料以及细胞自周围组织迁至提供空间的基质内的基本要求。图6显示4°。和50%湿度下在6R玻璃瓶内l&藏期间依照实施例12所制得的制剂内的聚合物成分的分子量的减少。该图显示，依据实施例5所测得的所用聚合物的分子量贮藏四周后相比于制得后的聚合物的分子量减少约50%,此可通过加入本发明中的水粘合剂得以克服。图7表示37。C下在PBS中4周的体外降解研究过程中，依照实施例2所制得的制剂内的聚合物成分的PLGA的残留质量的标准化减少(正方形标记，通过4又值平衡分析知)和PLGA分子量的标准化减少(三角形标记，通过GPC-MALLS分析知)。22优选实施方式的详细描述本发明提供如下实施方式1.一种包含含有水粘合剂的材料的聚合物，其中该水粘合剂的所含量足以物理或化学吸收水，以避免聚合物的降解。该水粘合剂可避免水(即外来水或通过含材料的聚合物的单一成分引进的水)扩散进入该材料和/或避免通过水解降解聚合物材料。优选水粘合剂为无水碌u酸4丐、无水硫酸钠、乙醇4美或沸石。由于水粘合剂的存在，可得到"不含水"的材料。因此所得的聚合物材料表示为大于一个月、三个月、六个月或十二个月的贮藏稳定性。2.含有实施方式1中的材料的聚合物，其中该聚合物为生物可降解性和/或生物可再吸收性聚合物，其中更优选该生物材料为聚合物液体或聚合物溶液。聚合物液体或溶液优选可注射的，更优选通过针头可注射的。3.含有实施方式1或2的材料的聚合物，其中该材料为生物材料，优选药物制剂。4.含有实施方式1至3的任何材料的聚合物，其中该材料包含增塑剂、药物学上可接受的增塑剂或有机溶剂。用于含水液体或体液中之后，该生物材料优选形成原位硬化植入物。5.含有实施方式4的材料的聚合物，其中该增塑剂为聚乙二醇或NMP,优选小于有机溶液的55%的量，更优选小于有机溶液的50重量％。6.含有实施方式1至5的任何材料的聚合物，其包含无机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂或至少一种第二聚合物或者上述物质的任何组合物。除了加入所述水粘合剂或孔引发填充剂之外，如实施方式6中所述的该多成分体系中的优选生物材料正如WO05/120595所7>开的材料。当用于水性液体或体液之后，优选的生物材料形成聚合物增强性基质或支架，优选增强性水凝胶和/或稳定化血凝块。优选该实施方式中的水粘合剂是含(^2+的水粘合剂。该多成分体系的优选生物材料在体外或体内形成优选具有提供空间的性能的海绵状材料。优选该孔引发填充剂是有机水溶性物质，更优选乙醇，最优选甘露醇。优选原位硬化后的该海绵状材料具有40体积％或更大、30体积％至40体积％、60体积％至80体积％的孔隙度，更优选50体积％或更大的孔隙度。7.含有实施方式1至6中任何的材料的聚合物，该聚合物为合成的生物可降解性和/或生物可再吸收性组织，可再生包含如下物质的生物材料"。"。、…、、/、厶、选一种速再吸收性和/或生物可降解性聚合物，更优选具有短链长度的聚合物，甚至更优选其含有20至40个单体单元，甚至更优选其含有20至40个乳酸或乙醇酸的单体单元，最优选含有优选不是天然聚合物的第二聚合物；b)可选择性优选小于5重量％的成孔剂；c)一种药物学上可接受的有机溶剂，优选聚乙二醇，更优选小于有才几溶液的55%的量，更优选小于有才几溶液的50%的量。8.含有实施方式1至6中的任何材料的聚合物，该聚合物为合成的生物可降解性和/或生物可再吸收性组织，可再生包含如下物质的生物材料a)至少一种生物可降解性和/或生物可再吸收性水不溶性聚合物，优选一种快速再吸收性和/或生物可降解性聚合物，更优选具有短链长度的聚合物，甚至更优选其含有20至40个单体单元，甚至更优选其含有20至40个乳酸或乙醇酸的单体单元，最优选含有优选不是天然聚合物的第二聚合物；b)—种优选小于5重量％的成孔剂；c)一种无机填充剂，优选无机水不溶性填充剂，更优选不是磷酸4丐的无机水不溶性填充剂，最优选是硫酸钓的无机水不溶性填充剂；d)可选择性孔引发填充剂，优选有机水溶性物质，优选醇类诸如甘24露醇；e)—种药物学上可接受的有机溶剂，优选聚乙二醇，更优选小于有机溶液的55%的量，更优选小于有机溶液的50%。9.含实施方式8中的任何材料的聚合物，该聚合物包含小于35重量%的成分c)和/或小于20重量％的成分d)，更优选小于20重量％的成分c)和/或小于20重量％的成分(1),最优选小于17重量。/。的c)和/或d),更优选约8重量％至17重量％的c)和/或d)。优选该类生物材料含有约等量的成分c)和d),优选成分c)和d)加起来不会升至超过40重量％。而且，此类生物材料含有优选小于聚合物的40重量％,更优选小于30重量％,甚至更优选小于25重量％,最优选介于20重量％至25重量%之间。最优选上述实施方式中的合成生物材料包含第二聚合物，该第二聚合物为固体聚合物。10.含有实施方式8或9的任何材料的聚合物，其中该第二聚合物为水溶性固体聚合物，优选聚乙二醇，更优选PEG1500。优选该固体聚合物的量小于8重量％,更优选小于5重量％,甚至更优选小于3重量％,最优选介于1至2.5重量％之间。11.含有权利要求1至10的任何材料的聚合物，包含优选蛋白质或缩氨酸的活性剂，优选生长因子，优选骨形成蛋白，更优选牙周韧带、牙骨质和/或牙槽骨引发剂，最优选GDF-5。12.处理水粘合剂的方法包括以下步骤(a)研磨和/或筛分水粘合剂，优选湿磨该水粘合剂，以减小其粒度；(b)在一定条件下干燥或燃烧该水粘合剂，以得到结晶水粘合剂和保持该粘合剂的水粘合能力，优选在180。C至50(TC之间，优选在180°C至200。C之间。此方法能使用如上所列的本发明的任何粘合剂，并且在本发明中优选以此方式处理的水粘合剂。13.制造权利要求2至11所述的材料的方法，该方法包括如下步骤(a)干燥起始化合物；(b)研磨和/或筛分水粘合剂，以减小其粒度，优选通过湿磨法；和/或(c)在一定条件下干燥或燃烧该水粘合剂，以得到结晶水粘合剂和保持该粘合剂的水粘合能力，优选在18(TC至500。C之间，优选在180°C至200。C之间；和(d)事先包装时，可选择在室温、减压下干燥该生物材料，然后用干燥氮气优选在冷冻干燥器内通风。14.使用权利要求2至11所述的材料的成套工具，该套工具包括(a)优选采用盛放至少一种活性剂的第一容器；(b)包含权利要求2至11所述材料的第二容器。15.以制备用于治疗如下状况的药物组合物的权利要求2至11所述的材料的应用软骨和/或骨缺损、临界体积缺损、全层缺损、不愈合性骨折、牙周炎、周围炎、颌窦底提升，垂直型骨缺损，优选牙周炎，优选同时避免黏连的形成。16.以抑制含材料的聚合物内水诱发聚合物降解的水粘合剂的应用，其中应用该材料之前不除去该水粘合剂。17.以诱导含材料的聚合物内血凝块的形成或血凝块稳定的水粘合剂的应用，其中应用该材料之前不除去该水粘合剂。优选地，每当在出血组织内原位硬化时，在含材料的聚合物内诱发形成血凝块或稳定血凝块。18.以增强含材料的聚合物内贮藏稳定性的水粘合剂的应用，其中应用该材料之前不除去该水粘合剂。19.包含含有权利要求1的材料的聚合物的稳定包装系统和包装，其中该系统的稳定性可大于一个月，大于三个月、大于六个月或大于一年。实施例实施例1:图1-3中的制剂A-D的制造制造四种不同的制剂(材料)依据本发明，制剂A不含本发明水粘合剂，对于制剂B至D，其中部分无机填充剂(在该实施例中为P-磷酸三钙((3-TCP))由不同量的无水石危酸4丐所J齐换。所用的制剂组成如下制剂AP-磷酸三4丐粉末(33.3重量％)、乳^/乙醇酸比例为50:50且分子量为25000g/mo1(22.2重量％)的乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇400(44.5重量％)。制剂B(3-磷酸三钓粉末(29.2重量％)、乳酸/乙醇酸比例为50:50且分子量为25000g/mo1(22.2重量％)的乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇400(44.5重量％)和无水硫酸钓(4.2重量％)。制剂C(3-磷酸三4丐粉末(25.0重量％)、乳酸/乙醇酸比例为50:50且分子量25000g/mo1(22.2重量％)的乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇400(44.5重量％)和无水硫酸钓(8.3重量％)。制剂Dp-磷酸三4丐粉末(20.8重量％)、乳酸/乙醇酸比例为50:50且分子量为25000g/mo1(22.2重量％)的乳酸乙醇酸共聚物与、聚乙二醇400(44.5重量％)和无水石克酸4丐(12.5重量％)。起始研磨和篩分b-TCP粉末(制剂A)或b-TCP以及二水石克酸4丐(CaS04.2H20)(制剂B-D),以得到介于25-150微米范围内的粒度。然后在300。C加热这两种成分两小时，以降低它们的含水量。同时用分子筛预干燥聚乙二醇400(PEG400)24小时。为制备该生物材料，向资坩埚内的必要量的有机溶剂(PEG400)中加入乳酸乙醇酸共聚物(购自德国勃林格殷格翰制药公司的ResomerRG503H)。将这两种成分混合均匀并加热至约80°C,直至该聚合物完全溶于该有机溶剂中。然后把无机填充剂(|3-磷酸三4丐和可选择的二水硫酸钓)分散于聚合物溶液中。把所述聚合物溶液装满6R玻璃瓶，该瓶用橡皮塞塞好。最后该制剂经过等温干燥的步骤(在压强为0.2毫巴、温度35。C下干燥3小时)。然后，盛有干燥后制剂的瓶进行氮气保护。2737。C下把所制备的制剂存放于真空干燥器内，以避免外来水扩散进原始包装材料中去。在该实施例中，无水硫酸4丐用作水粘合剂。二者择一地，不是使用无水硫酸钓，而是使用依照本发明的其他水粘合剂，诸如无水碌L酸钠、乙醇4美或沸石。实施例2:制剂E的制造按照如下步骤制造该生物材料(El):起始使用带有碾槌的玛瑙研钵混匀15.0重量％的无7^硫酸4丐(按实施例1所述制得)和47.0重量％的有机溶剂聚乙二醇300，向陶瓷坩埚内的此分散系中加入20.0重量％的聚合物(RG502H;PLGA;聚合物成分；48-52摩尔％的D,L-乳酸和48-52摩尔％的乙醇酸；固有粘度0.16-0.24dl/g，25°C,0.1%在氯仿中(德国勃林格殷格翰制药公司的Resomer)),3.0重量％的羧甲基纤维素钠盐，13.0重量％的D(-)-甘露醇和2.0重量％的聚乙二醇1500。将由无机填充剂、有机溶剂和赋形剂组成的分散系混合均匀并加热至约80°C,直至该聚合物完全溶于该有机溶剂中，不过该不溶性赋形剂分散于聚合物溶液中。该聚合物浆体被转入合适的包装材料中(例如PP或玻璃注射器)。所制备的不含甘露醇的E2包含20.0重量％的RG502H、51.0重量％的聚乙二醇300、18.0重量％的无水硫酸4丐(按实施例1所述制得)、3.0重量％的羧曱基纤维素钠盐和5.0重量％的聚乙二醇1500。所制备的不含甘露醇和PEG1500的E3包含24.0重量。/o的RG502H、52.0重量％的聚乙二醇300、18.0重量％的无水硫酸4丐(按实施例1所述制得)、3.0重量％的羧甲基纤维素钠盐和3.0重量％的a-生育酚。实施例3:活性剂冷冻干产物的制造按照如下步骤制造该活性剂冷冻干产物(0.6重量％):起始必不可少量的醋酸被移液至rhGDF-5的储液中(在10mMHC1中2.8mg/ml),以致其最终浓度为50mM,pH值为3.0±0.2。第二步中用1MNaOH等摩尔中和蛋白质溶剂。把所需量的D(+)-海藻糖(16.6重量％)和D(-)-甘露醇(66.2重量％)溶于特制的带有小体积内嵌(MGlasAG)玻璃瓶内的水中，并且移液入可供量的醋酸(9.9重量％),所形成的最终浓度为50mM。为制备该最终制剂，用50mM的醋酸将活性剂溶液稀释至0.7mg/ml，并加入所溶解的填充剂中。当用橡胶塞封闭该玻璃瓶后，将该溶液进行冷干。类似地能够制备其替代物。实施例4:制剂F的制造按如下步骤制备含有实施例2的生物材料和实施例3的药物冷冻干产物的生物材料从带有小体积内嵌的特制玻璃瓶移去橡胶塞后，把PP或玻璃注射器内的整个体积的聚合物浆体(实施例1)注射入含有药物冷冻干产物(实施例3)的玻璃瓶内。使用刮4产混合99.4重量％的实施例2和0.6重量％的实施例3,以得到均相实体并且使材料的损失降至最低，然后把最终生物材料再填充入同一注射器内。实施例5:通过凝胶渗透色谱法(GPC)和多角度激光光散射(MALLS)的组合使用研究聚合物分子量方法A(用于图6):起始把100-150mg的实施例1的生物材料溶于lml四氢呋喃(THF)中。通过离心过滤(13000分钟"，5分钟)除去不溶性无机材料。蒸发含乳酸乙醇酸共聚物和PEG400的上层清液，获得由溶于PEG400的乳酸乙醇酸共聚物组成的剩余物。为除去后者，将剩余物与1ml的Millipore纯净水(aquabidest)混合，其导致乳酸乙醇酸共聚物沉淀下来。然后摈弃上层清液，将由纯乳酸乙醇酸共聚物组成的固体剩余物进行真空干燥。为了通过GPC-MALLS对该聚合物进行分析，所分离的聚合物必需溶于THF中，调节其浓度至约10mg/ml。为了测定分子量，采取下述条件THF为流动相，流速为1ml/min和室温。为了色谱分离样品，使用Phenogel5uMXLGPC的色谱柱(尺寸为300x7.80mm,Phenomenex)。通过UV、MALLS、RU全测器连用的方式进行检测。通过使用聚苯乙烯标样(Mw34kDa)进行校准，并确定ResomerRG503H的折光指数增值(dn/dc)为0.045。进样体积加至25微升。方法B(与实施例l合用于图7):通过37。C下在磷酸盐緩沖盐水中试管培育组合物四周，进行可注射性组合物的生物降解的研究。在每一分析时间点，为了物料平衡都要干燥样品，然后溶于无水四氬吹喃中(源29自德国达姆施塔特的默克公司)，以凝胶渗透色谱法(GPC)测定聚合物PLGA的重均分子量。以聚苯乙烯的窄分子量范围5.6-34.0kDa(德国美因兹的PSS)用作标准。GPC条件如下将TosohTSKgelG3000HHR(5(im,7.8mmx30cm)色i普柱(德国斯图加特的TosohBiosciences乂>司)维持于40。C、DionexP580系列等强度泵、自动取样器、柱式加热炉(美国加利福尼亚州桑尼维尔的Dionex公司)、miniDAWN,角度激光光散射检测器(美国加利福尼亚州圣塔芭芭拉的怀雅特技术公司)、RI2000-F折光率检测器(德国巴特洪内夫的沙美贝可SFD有限公司)、80^1的进样体积。四氬吹喃用作流动相，流速为lml/min。通过AstraGPC软件(美国加利福尼亚州圣塔芭芭拉的怀雅特技术公司)计算其平均分子量(Mw)。4巴相对分子量表示为试样的Mw相对于可注射复合物内PLGA的原始Mw的百分数。实施例6:机械试验把按实施例1所述而制备的生物材料移至96孔样品盘的孔内(每一时间点和试样三个孔，每孔150-200mg)。然后把含有试样的孔样品盘移至培育浴器中，为模拟生理条件恒温于37。C，不过PBS緩冲液用作培育媒介。24小时培育后，从培育浴器中移去96孔样品盘，以进行机械试验。通过使用TH2730(FaThuemler)测试试样的硬度。实质上，该器械由金属冲孔工具组成，该器械能使压缩力施加于试样和LVDT传感器上，用以控制和测量应力并测定测量过程中所覆盖的距离。对不同试样进行测试之前，必需界定不含任何试样的孔的高度(hj。因而要固定用于下面测量的沖孔工具的起点。对试样的硬度进行的实际测定包括两个步骤。第一步测定中必需确定指定试样的高度(h2)，而该冲孔工具的十字头速度为40mm/min,应力限定为0.2N。进行第二步测定以确定30秒的时段内由冲孔工具在试样内所覆盖的距离(d),其中应力恒定为20N。通过下列方式计算试样硬度硬度[%]=(h2d)/h2x100%所述方法基于依据肖氏法(DIN53505)而进行的硬度测定。实施例7:通过卡尔'费歇尔滴定法进行水的总含量的测定(方法1)30在6R玻璃瓶内分别准确称取约50mg实施例1和2的生物材料，而后移至与滴定杯联用的炉内。调炉温至140°C。通过恒速的氮气流驱出含于试样中的水，并移至滴定杯中。通过下式计算水的含量水的含量(％)=(Ws总/Mo)xlOO其中，Ws总代表试样中水的质量，M。代表生物可降解性浆体的起始重量。实施例8:通过卡尔-费歇尔滴定法进行游离水的含量的测定(方法2)在6R玻璃瓶内分别准确称取约50mg实施例1和2的生物材料。接着加入1.0ml无水甲醇，然后培育试样l小时。再后使用注射器从瓶内取回100ul试样，并注入滴定杯中。通过下式计算水的含量水的含量(％)=[(Ws-Wb)/Mo]x100其中，Ws代表试样中水的质量，Wb代表曱醇中水的质量，M。代表生物可降解性浆体的起始重量[依据JournalofControlledRelease108，2005,1-9]。实施例9:准备扫描电镜分析37。C下通过在磷酸盐缓冲液内的体外培育估计使用后可注射性组合物的孔隙度，并且经4。C下干燥24小时后通过扫描电镜分析。对于SEM测试来说，通过使用爱德华兹S150B高精度喷金喷碳仪(英格兰西萨塞克斯郡克劳利的爱德华兹公司)对试样喷金。气压为6毫巴，电流为10毫安，电压为1.5千伏，涂;菱时间为90秒。在10千伏下通过LEO1455(美国新泽西州Thomwood的卡尔-蔡司有限公司)的方式对试样进行SEM分析。实施例10:用于组织学和LM分析的冷冻切片的制备37。C下经过在人体全血内培育实施例2的生物材料12小时后，使用干水上的组织水冻包埋剂来预先准备好被嵌入所形成血凝块内的硬化的样品，并移至PEEL-A-WAY组织包埋才莫具中。在血凝块生物材料界面上进行光显微镜分析之前，制备12微米的冷冻切片，然后进行标准苏木精核染色，乙醇定影，水性封片胶(Immumount)固定。实施例11:比格猎体内的临床前单壁骨内牙周缺损模型在比格犬体内的临床前单壁骨内牙周缺损模型内分析用于治疗牙周骨缺损、含和不含1微克、20微克和100微克rhGDF-5(实施例2和4)的生物材料的生物相容性和疗效。为此目的，把生物材料植入比格犬体内外科手术所引起的双边、具有临界体积的、单壁、骨内牙周缺损(Kim,C-S.,Choi，S画H.，Chai,J-K.,Cho，K-S.，Moon，I-S.,Wikesj6，U.M.E.,Kim,C-K.(2004)JPeriodontol75:229-235)。把该生物材料植入"盒式"缺损，用粘骨膜瓣封闭并缝合缺损部位以使其初级愈合。治愈缺损8周，随后进行组织学和组织测量学分析。组织测量学参数如下缺损高度(DH)、结合上皮(JE)、粘连结締组织(CT)、牙骨质再生(NC)和骨再生(NB)。实施例12:含有生物可降解性聚合物和有机溶剂的制剂G的制造起始在瓷坩埚内称取必不可少量(66.6重量％)的预干燥聚乙二醇400(依照实施例1进行该成分的干燥工艺)。然后加入各自量的ResomerRG503H,通过用刮4产将该两种成分混匀。在此加热该两种成分至约80°C,直至使聚合物完全溶于有机溶剂中。实施例13:差示扫描量热法分析(DSC)通过使用配有DSC204单元、TASC414/3A加热调节器和CC220L冷却控制器的Phoenix差示扫描量热仪(DSC)系统(耐驰)，对试样进行热分析。通过用液氮的方式进行冷却。把称重10-20mg的试样密封于带有沖孔帽的铝皿中。将空封闭铝皿用作参照物。既使参照皿又使试样皿等温平衡。加热和冷却的速度介于10-30K/min的范围内。进行两次热扫描，然而第一次用于排除任何原有的试样，而第二次用作分析。通过Proteus热分析软件(耐驰)分析试样的玻璃转化温度(Tg)。3权利要求1.一种包含含有水粘合剂的材料的聚合物，其特征在于，所述水粘合剂所存有的量足以物理吸收和/或吸收或化学吸收水，以避免所述聚合物的降解。2.—种含有权利要求2的材料的聚合物，所述聚合物含有增塑剂。3.—种含有权利要求2的材料的聚合物，所述聚合物含有无机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂或至少一种第二聚合物，或者其中的任何组合物。4.含有权利要求1至3的任何材料的所述聚合物，其特征在于，所述第二聚合物是水溶性固体聚合物。5.含有权利要求1至4的任何材料的所述聚合物，所述聚合物含有活性剂。6.—种制造权利要求2至6的材料的方法，所述方法包括以下步骤(a)干燥所述起始化合物；(b)研磨和/或筛分所述水粘合剂，以减小所述粒度；(c)和/或在一定条件下干燥或燃烧所述水粘合剂，以得到水粘合剂优选结晶水粘合剂，并保持所述剂的所述水粘合能力。7.使用权利要求2至5的所述材料的成套工具，所述成套工具包括(a)盛放至少一种活性剂的第一容器；(b)包含权利要求2至4的所述材料的第二容器。8.用于制备治疗下述状况的药物组合物的权利要求2至6的所述材料或权利要求7的所述成套工具的应用软骨和/或骨缺损、临界体积缺损、全层缺损、不愈合性骨折、牙周炎、周围炎、领窦底提升，垂直型骨缺损优选牙周炎，优选同时避免勦连的形成。9.用于抑制含材料的聚合物内水诱发聚合物降解的水粘合剂的应用，其特征在于，在使用所述材料之前，不除去所述水粘合剂。10.用于诱导含材料的聚合物内血凝块稳定的水粘合剂的应用，其特征在于，在使用所述材料之前，不除去所述水粘合剂。11.用于增强含材料的聚合物内贮藏稳定性的水粘合剂的应用，其特征在于，在使用所述材料之前，不除去所述水粘合剂。12.—种包含含有权利要求1的材料的聚合物的稳定包装系统和一种包装，其特征在于，所述系统的稳定性大于一个月。全文摘要本发明涉及一种包含水粘合剂的聚合物基材料，然而该水粘合剂所存有的量足以化学和/或物理吸收和/或吸收水，以避免该聚合物的降解。其还涉及既包含增塑剂或有机溶剂也包含多成分材料或包括包含第二聚合物和/或活性剂的材料的组合物的聚合物基材料。而且，其涉及一种制造该含有材料的聚合物的方法和该材料在制备用以治疗骨、软骨和/或牙周缺损的药物组合物方面的应用。本发明还包括使用该聚合物材料的成套工具。此外，本发明包括水粘合剂在抑制含材料的聚合物的水诱发聚合物降解、诱导含材料的聚合物内血凝块稳定以及增强含材料的聚合物内贮藏稳定性方面的应用，其中，在使用所述材料之前不除去该水粘合剂。文档编号A61L27/58GK101478997SQ200780024180公开日2009年7月8日申请日期2007年6月28日优先权日2006年6月30日发明者克劳斯·黑勒布兰德,安德烈亚斯·许茨,沃尔夫冈·弗里斯,科尔内留斯·蓬佩,米夏埃多·西德勒,萨穆埃尔·赫贝格申请人:Scil技术有限公司