具有压电驱动器的药物递送装置的制作方法

专利名称：具有压电驱动器的药物递送装置的制作方法
具有压电驱动器的药物递送装置
尽管口服递送是标准的药物递送，但许多药物不能配制成这种形式。例 如，糖尿病、遗传紊乱的治疗和新型癌症治疗是基于在胃肠道中被破坏的 (多)肽。对于这些药物，优选的递送是注射，需要开发适当的制剂，或者 调节以优化治疗效果，这可能高度依赖患者并且会在一段时间中变化。利用 传统的药物注射，在短时间时存在过大的递送速度，而在较长的时间则为过 低的递送速度，只有在少数中间状态时才能达到目标治疗速度，这被称作推
注效应(bolus effect)。因此，有利的是利用小剂量的多次注射达到最佳的递 送速度。
经皮药物递送即直接通过皮肤递送药物，被日益用于递送药物。皮肤的 顶层是角质层(SC)，保证皮肤防护性能的主要层，其基本上由脂双层围绕 的死细胞(角质层细胞)构成。特别地，认识到喷射系统(jet-based system) 可以用于经皮药物递送。在这些系统中，被分配的药物被加速到足以破坏角 质层并渗入表皮和真皮、进入外周血管的高速。这些喷射系统能够渗入构成 皮肤的多层并将药物递送到真皮的微血管(皮下注射)，这样达到了系统性 药物递送。例如，专利申请US20020045911 Al教导基于气体释放所诱导气 体推动的高速注射。缺点是需要高电压，并且可能的重复速度非常低，因此 阻碍了最有意义的医学应用。
因此，本发明的目的是提供具有改善的个性化药物递送的药物递送装置。
上述目的是通过一种药物递送装置实现的，该药物递送装置包括具有流 体室的壳体，形成所述流体室的壁的膜，所述流体室进一步包含至少一个出 口孔，所述膜是压电可驱动的，用于从所述流体室经过所述出口孔喷射流体， 其中喷射流体的速度可以通过控制膜的压电驱动而调节。特别地，本发明的 装置是基于压电驱动的电驱动无针注射装置。本领域技术人员理解本发明的 装置包括任何适当类型的电源。
本发明的药物递送装置的优点是其能够每次注射递送精确小量的药物。 因此，例如药物递送对于患者的个人需要是可控和可调节的。其使用简单，并且根据可编程剂量特征，提供提高患者顺应性的无痛苦递送。药物的个性 化剂量是非常重要的，例如对于治疗退行性疾病例如帕金森病而言，其治疗 范围非常窄，对不同的患者有很大变化，甚至对于给定的患者也是时间依赖 的。
本领域技术人员理解喷射流体的速度可以有利地被设置成任何期望数 值，例如依赖于应当将流体递送进患者皮肤多深。喷射流体的速度也可以降 低到低于人皮肤破裂的数值，这有利地允许摄入式或植入式装置。
优选，喷射流体的速度可调节为高速方案、以及至少一种分配方案。有 利地，本发明的装置也可以被用于刺破表皮，例如用于经皮药物递送以及递 送控制量的药物。因此，优选地所述高速方案中喷射流体的速度至少足以注
射流体使之穿过至少患者皮肤的外层。皮肤的顶层是角质层(sc)，确保皮
肤防护性能的主层。将待喷射的流体加速到足够高的速度，以破坏角质层， 渗入并分散在表皮和真皮中，进入外周血管。
优选，所述高速方案中的流体喷射速度是可控制的，特别地在60 m/s 和200 m/s之间。因此，本发明的装置提供了用于利用的宽范围。60m/s的 流体喷射速度是破坏生物特征的软组织(如细菌膜)的典型速度。在无针药 物注射的高速方案中最优选的流体喷射速度是大约120m/s至150m/s。
在所述高速方案中，所述膜的压电驱动电压优选是逐步改变的，更优选 包含20V至100V之间的电压峰值，10 ps至1000 ps的脉冲持续时间。特别 地，优选急剧的电压升高、接着缓慢的电压衰减，从而以最大速度喷射流体。 相对高电压有利地形成流体室中的大体积排量(displacement)进而形成大的 流体喷射体积，所述体积特别地在lnl (纳升)至8nl之间的范围内。
该分配方案特别地可用于受控的药物递送。驱动压电元件的电压比高速 方案的低，因此特别地，如果将电池用作电源，有利地节省了电能并延长了 电驱动装置的服务时间。在优选的实施方式中，所述分配方案是喷射分配方 案，流体喷射速度特别地是在10m/s至60m/s之间可以调节的。喷射分配方 案是有利地适于扫清本发明装置喷嘴的外部污染，进一步用于将流体分配到 生物材料中，并降低由于相对低速度的流体喷射所引起的可能对例如肠内壁 的损伤。该方案有利地适于摄入式(所谓的电子药丸)应用和肠内受控的药物释放。
在本发明进一步优选的实施方式中，分配方案是慢速分配方案，特别地，
流体喷射速度是在0m/s和10m/s之间可调节的。在该方案中，与喷墨印刷 头相比，所述装置是有利地作为高度可靠的用于精确控制少剂量流体的泵运 行的。该方案最适于用于在改性后经皮药物递送的精确剂量给药，例如使用 本发明装置的高速方案刺破角质层以及下层。进一步，所述慢速分配方案中 的装置可以用于电子药物应用和植入式泵，例如在使用如上所述的高速方案 或喷射分配方案中的本发明的装置清理了周围区域以后。
优选地，所述膜的压电驱动电压在分配方案中，即在所述喷射分配方案 和慢速分配方案中，都是可以变化的，以形成矩形脉冲，更优选所述脉冲包 含10 ps至lOOO ps的脉冲持续时间。有利地，实现了喷射流体的重复速度 为在1 Hz至1000Hz的范围内。
在优选的实施方式中，药物递送设备进一步包含入口，流体室是通过毛 细管力经由所述入口自填充的。有利地，在用于供给药物的供给通道中没有 超压是必要的。更优选，该装置装有标准化的入口喷嘴，用于与标准管道(例 如内径lmm)可靠地装配。
所述药物递送装置优选包含压电换能器，所述膜被压电换能器驱动。所 述压电换能器特别地是多层陶瓷。该实施方式的优点是压电换能器是可靠而 廉价的。本发明的装置可以是以低生产成本大量制造的。为了大量制造，所 述压电换能器通常(例如通过粘合)连接到所述膜上。在可选的实施方式中， 所述膜从所述压电换能器分离，这能够将装置拆开进行检査、调节和清洗。
在进一步优选的实施方式中，所述药物递送装置包含用于检测流体室中 的压力的检测设备，所述检测设备更优选为压电换能器。本领域技术人员能 够理解最优选额外使用膜驱动压电换能器作为检测设备。因此，本发明的装 置具备自诊断部件。在施加矩形电压脉冲(voltage square pulse)之后，如果 喷嘴被阻塞或者喷嘴室中存在空气，则压电元件的应答功能会显著改变。进 一步，本发明的药物递送装置有利地具备注射检测部件。出口孔附近的流体 决定了系统的声响。如果流体喷射不完全渗入皮肤，则出口孔前面的区域被 润湿，能够在施加矩形电压脉冲(或梯度电压)之后，以更高频率的来自压电单元的电压信号(时间)傅立叶转化信号的形式。
在一种可选的实施方式中，所述膜是有源压电膜。该有源压电膜本身是 压电驱动器，并且不需要相对大体积的外部压电换能器。有利地，利用有源 压电膜，本发明的装置可以被建造得更小，特别是更薄。该实施方式与基于 半导体的高压制造兼容，并且提供了对多层压电陶瓷的低成本替换。
在进一步优选的实施方式中，所述膜的压电驱动电压是脉冲式的，该脉 冲是可调节的，以便流体喷射的频率可以通过流体室中的谐波共振而倍增。 例如，在电压驱动膜扩张和减少流体室体积时都会发生实际的流体喷射。在 两种情况中，所述膜的移动(减少或扩大所述流体室)都造成室内流体中的 压力波，引起流体喷射。这引起了所喷射流体相对于所施加矩形电压脉冲信 号频率的有利的倍频。该倍频或倍增优选受到改变所施加脉冲的实际形状而 控制。
本发明的另一个目的是药物递送系统，其包含本文前面所描述的药物递 送装置，其进一步包含微控制器，用于控制流体喷射速度、所喷射流体的量 和/或流体喷射的频率。通过使用本发明系统的微控制器，药物递送装置的部 件可以被最佳地开发。所述药物递送装置可以是小规模的，并且微控制器可 以远离所述装置。
本发明进一步的目的是摄入式电子药丸药物递送系统，其包含本发明的 药物递送装置。所谓的电子药丸是摄入式药物形式，其活跃地将药物分配在 肠中。特别地，所述药物递送装置在用于施加电子药丸的分配方案中运行。
本发明进一步的目的是植入式药物递送系统，其包含本发明的药物递送 装置。在该情况中，该装置被植入例如皮下。
本发明进一步的目的是无针经皮药物递送系统，其包含本发明的药物递 送装置。有利地，使用高速方案用于剌穿皮肤的外层，并且至少一个上述分 配方案用于通过破坏的皮肤而进行药物的受控递送。
本发明进一步的目的是通过包含本发明的药物递送装置的药物递送系 统给患者施用药物的方法，该方法包括下列步骤
-通过以超过60m/s的喷射速度的高速方案喷射流体而刺穿至少患者皮 肤的外层，-通过以喷射速度低于60m/s的分配方案、优选以喷射速度低于10m/s 的慢速分配方案喷射流体使之穿过患者的外层皮肤而分配药物。
该方法的优点是，对于角质层(Stratum Comeum)在被破坏后需要数小 时来闭合，从而高速方案的刺穿可以继之以较慢、较温和的慢速液体流进行 以分配方案的药物分配。
优选，所喷射的流体的量和/或喷射流体的频率，特别是在分配方案中， 是受到微控制器的控制，特别地取决于于药物的具体血液浓度。有利地，根 据患者个体以及例如时刻，调节适当的药物制剂的连续给药以优化治疗效果。
本发明的这些和其他特性、特征和优点将通过下面的详细描述结合附图 而变得清楚，附图仅以例举的方式描述了本发明的原理。提供说明书仅仅作 为例子，而不限制本发明的范围。下面所引用的参考图指的是附图。


图1以示意横截面描述人皮肤的组成。
图2a和2b以曲线图描述本发明的药物递送装置对比传统装置的释放速度。
图3a和3b示意性显示本发明药物递送装置的第一实施方式。
图4显示图3a实施方式的侧视图和截面图。
图5a和5b示意性显示本发明的药物递送装置的第二实施方式。
参考某些附图对本发明的特定实施方式进行描述，但本发明并不限于 此，而是由权利要求确定的。所描述的附图仅仅是示意性的并且非限制性的。 为了说明性目的，在附图中，某些元件的尺寸可以被放大，而不是根据比例 绘出的。
其中，在不定冠词和定冠词用于指单数名词时，例如"一(a)"、 "一(an)"、 "该(the)"，除非特别说明外，其还包括该名词的复数形式。
此外，在说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三等被用于区分 类似的元件，而不是必然用于描述连续或次序。需要理解，所使用的术语在 适当情况下是可以互换的，本发明所描述的实施方式能够以本文所描述或例 示以外的顺序进行操作。
而且，在说明书和权利要求书中的术语顶部、底部、上、下等是用于说明目的的，并且不必然描述相对位置。需要理解，所使用的术语在适当的情 况下是可以互换的，并且本发明所描述的实施方式能够以本文所描述或例示 以外的方向进行操作。
需要注意在说明书和权利要求书中的术语"包含"不能被解释成限于之
后所列举的设备；其不排除其他的元件和步骤。因此，表述"包含构件A和 B的装置"不应该被限于仅由部件A和B组成的装置。其意思是，对于本 发明，所述装置的仅相关部件是A和B。
在图1中，描述了人皮肤的示意性横截面，其具有毛干(a)、汗腺(b)、神 经和血管联结(c)、皮脂腺(f)、立毛肌(g)、毛囊(h)、环层小体(j)和神经末梢(k)。 经皮药物递送即直接经过皮肤的药物递送日益用于受控和/或连续递送药物。 皮肤是确保抵御外部病原体以及防止水损失的重要器官。在两种情况中，作 为数百万年生物进化结果的皮肤的防护性能对于我们的生存是重要的。皮肤 的顶层是角质层(SC)，确保皮肤防护性能的主要层，其基本上由被脂双层围 绕的死细胞(角化细胞)构成。由于它们各自的组成和结构，角质层大部分 是疏水和不能渗透的，而底下的层——表皮(E)和真皮(D)大部分是亲水的。 因此，分子量低于5千道尔顿(kDa)并具有亲脂特征的分子、而不是大的 亲水性分子倾向于渗透皮肤。
图2a显示了随着时间推移的药物释放速度的两幅曲线图。上方的曲线 图在曲线1中显示了在传统药物释放之后的发展。在下方的曲线图中，曲线 2显示使用本发明的可调节药物递送装置的整体速度发展。曲线2a表示通过 本发明的药物递送装置的重复短期药物注射。利用传统的药物递送，在短时 间内存在过高的递送速度1，在较长时间时存在过低的速度，仅在小的中间 状态达到了目标治疗速度(T)。通过多次注射较小剂量2a，递送速度2恒 定地在最佳递送速度(T)附近。
图2b中给出了个性化药物剂量的例子，例如用于治疗退行性疾病例如 帕金森病，其中治疗范围非常小，对于不同的患者有很大变化，甚至对于给 定患者也是时间依赖性的。在图2b中，另一曲线图显示了在纵坐标30左轴 经过大约1小时的时间以毫升注射的剂量3a和总剂量3。所注射的剂量3a 显示了四种注射时段。曲线4指纵坐标40的右轴，代表以每秒纳升的注射速度。能够看出在开始两个注射时段中注射速度比第三和第四时段高。
在图3a和3b中，示意描绘了所述药物递送装置的第一实施方式，其包 含壳体IO、压电换能器11，压电换能器11通过支持物结构13在一侧机械 连接到壳体10，另一侧机械连接到膜16。通过电源线12驱动压电换能器11 例如多层陶瓷的小体积压电换能器，其中电源线12将压电换能器11连接到 驱动单元(未显示)。微控制器50控制本发明的装置，特别地控制压电换能器 11的供给。膜16形成了流体室17的壁，流体室17包含出口孔18并连接于 流体供给线14。流体供给线14引导通过远离所述流体室的膜16,并至少部 分在膜16之间以及在间层19中流动。通过进口连接15将流体供给到该装 置，所述进口连接15位于该装置的一侧。正如在图3b中所描述的，所述入 口连接也能够被设置在装置的上侧，与出口孔18相对。
在驱动压电换能器11的过程中，压电换能器11扩张并压在柔性膜16 上。这压縮流体室17中的流体，导致压力增大，结果流体流出出口孔18。 出口孔18形成为直径通常在10 |im至200 pm范围内、长度在50 pm至200 pm之间的喷嘴。 一旦压电换能器11的驱动停止，则压电换能器11和膜16 都返回到其复位状态(rest state),则流体通过流体供给线14利用毛细管力进 入流体室17。可以通过入口连接15将流体供给线14连接于流体存储器(未 显示)。
为了产生高速流体喷射，本发明的装置是机械上不易变形的。如果在驱 动压电换能器11的过程中，存在过多的装置机械变形，则流体室中的压力 将太低而不能产生高速流体喷射。进一步，流体供给线14的长度和直径的 关系，以及喷嘴18的长度和直径的关系决定本发明装置的功能。
选择用于构建所述药物递送装置的材料是不锈钢(如果必要，涂有例如 银用于医学顺应性)，也可以使用具有适当机械性能的其他材料，例如钛、 铝、陶瓷、玻璃、青铜、黄铜。该装置还需要承受灭菌程序。优选这些组件 是使用双组分环氧化物粘合剂组装的。所述药物递送装置可以涂有例如氟化 聚合物，以改性接触角并使得系统能够适合非水性溶剂。这对于难以溶解在 水中但可以溶解在低极性溶剂的溶剂中的药物特别有用。
使用施加给压电换能器11的电压来驱动压电换能器11。在正常操作中，电压可以在0至1000伏特之间变化，最优选在0至100V之间(或者使 用多叠层压电元件，其电场密度最高达到1V m)。提高电压会提高流体喷 射的速度。电压脉冲的长度通常在IO ps至lOOO ps之间变化。为了以高流 体喷射速度喷射小滴，有利的是使用特别的电压脉冲。首先，流体室17的 体积需要逐步降低。接着，通过流体开始通过出口孔18或喷嘴喷射的事实 而释放压力。只要存在压力，流体就会通过喷嘴加速。通过流体的粘性确定 反作用力。因此，其依赖于压力的大小以及喷嘴或出口孔的尺寸以及流体的 粘性，花费多久时间直到流体室17中的压力恢复到大气压，以及流体喷射 速度可能多大。以低速剂量给药需要矩形电压脉冲(square voltage pulse)。提 高脉冲长度将影响所喷射流体的体积，以及某种程度上还影响速度。通过改 变脉冲块的重复速度(频率)，可以改变每秒所喷射流体的量。通常的频率 在1至1000Hz之间。流体室17是自填充的，被流体的表面张力驱动，这样 避免了需要施加流体存储器(未显示)的超压。
在图4中，左侧显示了具有入口连接15的壳体10的侧视图。在右侧， 显示了沿着A-A线的壳体10和入口连接15的横截面图。
在图5a中，示意性描绘了装配状态的药物递送装置的第二实施方式， 而在图5b中，该装置是拆开的，并且被描绘成示意性分解图。本发明装置 的第二实施方式与前一个在其功能原理和能力方面是类似的。第二实施方式 的关键点是多功能性和更有力的喷射元件(压电换能器21)。与之前的所有设 备组件都是永久封装的实施方式不同，在该装置中，所有关键组件可以被完 全拆开用于保存、消毒或调节装置。可以被拆开的关键组件是
-喷嘴板28，其优选是不锈钢的，其中喷嘴直径为10pm至200pm，
-膜26，优选是聚酰胺、不锈钢和退火弹性刚的，
-压电换能器21的支持物23，其装有螺栓固定装置(screw fitting),能 够使压电换能器21精确对准膜26，
-流体入口连接25和流体供给线24。
与现有技术不同，本发明的压电换能器21与膜26机械分离(未粘合)， 这能够用于置换所有部件。这些部件被螺旋进入到优选由不锈钢制成的壳体 20。
权利要求
1. 药物递送装置，该药物递送装置包含具有流体室(17)的壳体(10，20)，形成流体室壁的膜(16，26)，所述流体室进一步包含至少一个出口孔(18，28)，所述膜是压电可驱动的，用于从流体室(17)经过出口孔(18，28)喷射流体，其中流体喷射的速度可以通过控制膜(16，26)的压电驱动而调节。
2. 根据权利要求1的药物递送装置，其中流体喷射速度可以调节成 高速方案和至少一种分配方案。
3. 根据权利要求2的药物递送装置，其中所述高速方案的流体喷射 速度足以注射流体使之至少穿过患者皮肤的外层。
4. 根据权利要求2的药物递送装置，其中所述高速方案的流体喷射 速度是可控制的，优选在60m/s和200m/s之间。
5. 根据权利要求2的药物递送装置，其中在高速方案中，所述膜的 压电驱动电压是可以逐步改变的，优选包含20V至IOOV之间的电压峰值， 10 pis至1000 ps之间的脉冲持续时间。
6. 根据权利要求2的药物递送装置，其中所述分配方案是喷射分配 方案，所述流体喷射速度优选是在10m/s至60m/s之间可以调节的。
7. 根据权利要求2的药物递送装置，其中所述分配方案是慢速分配 方案，所述流体喷射速度优选是在Om/s至10m/s之间可以调节的。
8. 根据权利要求2的药物递送装置，其中在所述分配方案中所述膜 的压电驱动电压是可以变化的，例如以形成矩形脉冲，所述脉冲优选包含10 Hs至1000 ns的脉冲持续时间。
9. 根据权利要求1的药物递送装置，其进一步包含流体入口 (15， 25)，所述流体室(17)是通过所述流体入口利用毛细管力自填充的。
10. 根据权利要求1的药物递送装置，其包括压电换能器(11， 21)， 所述膜(16， 26)由所述压电换能器驱动。
11. 根据权利要求10的药物递送装置，所述膜(26)与压电换能器(21) 分离。
12. 根据权利要求1的药物递送装置，其还包括检测构件，用于检测流体室(17)中的压力，该检测构件优选为压电换能器。
13. 根据权利要求1的药物递送装置，所述膜是有源压电膜。
14. 根据权利要求1的药物递送装置，其中所述膜(16， 26)的压电 驱动电压是脉冲式的，该脉冲是可调节的，从而流体喷射的频率可以通过流 体室(17)中的谐波共振而倍增。
15. 药物递送系统，其包含权利要求1的药物递送装置，其还包含微 控制器(50)，所述微控制器用于控制流体喷射速度、所喷射流体的量和/或 流体喷射的频率。
16. 摄入式电子药丸药物递送系统，其包含权利要求1的药物递送装置。
17. 植入式药物递送系统，其包含权利要求l的药物递送装置。
18. 无针经皮药物递送系统，其包含权利要求l的药物递送装置。
19. 用于通过包含权利要求1的药物递送装置的药物递送系统给患者 施用药物的方法，所述方法包括步骤-通过以喷射速度超过60m/s的高速方案喷射流体而至少刺穿患者皮肤 的外层；-通过以喷射速度低于60m/s的分配方案、优选以低于10m/s的慢速分配 方案喷射流体使之穿过患者的外层皮肤而分配药物。
20. 根据权利要求19的方法，其中通过微控制器(50)控制所喷射流 体的量和/或分配方案中喷射流体的频率，特别地根据所述药物具体的血液浓 度进行控制。
全文摘要
本发明涉及压电驱动的无针注射装置。应用的主要领域是药物递送。该装置基于压电驱动器(11)。该装置实现了受控、连续、可调节的药物递送。该装置实现了无痛注射、个性化和可编程的给药方案。该装置被设计成刺穿表皮用于经皮药物递送，和用于递送受控量的流体(经皮、电子药丸和植入式药物递送)。这种类型的装置实现了个性化的药物递送，并且是闭环药物递送系统的实现部件。
文档编号A61M5/142GK101505818SQ200780030820
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月13日 优先权日2006年8月21日
发明者G·尼撒托, H·M·J·M·蒂莫曼斯, J·F·迪克斯曼, J-E·J·M·鲁宾厄, M·T·梅韦斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司