二聚的iap拮抗剂的制作方法

专利名称：：二聚的iap拮抗剂的制作方法二聚的IAP拮抗剂本申请要求2006年7月24日提交的美国临时申请No.60/820,156(题目为"DimericIAPInhibitors")的优先权；在此将其全部内容引入作为参考。细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有的多细胞有机体中的发育和动态平衡中起着重要作用。细胞凋亡可以因为外界因素例如趋化因子(夕卜部途径)或通过胞内事件例如DNA损伤(内部途径)而在一个细胞内开始。在许多类型的人类病变中涉及凋亡通路的变化，此类病变包括发育障碍、癌、自身免疫疾病以及神经变性病症。化疗药物的一种作用方式是通过细胞凋亡而造成细胞死亡。细胞凋亡在不同物种之间是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)执行，胱天蛋白酶是在其基质中具有天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族。包含天冬氨酸特异蛋白酶类的这些半胱氨酸("胱天蛋白酶，，)是以催化非活化的酶原的形式在细胞中产生的，并且在细胞凋亡期间经过酶解作用变成活化的蛋白酶类。一旦活化，效应因子胱天蛋白酶导致广谱细胞耙点的蛋白水解裂解，其最终导致细胞死亡。在没有接受凋亡刺激的正常成活细胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是异常活化的，它们的蛋白水解活性可以由称为IAPs(inhibitorsofapoptosisproteins(细胞凋亡蛋白的抑制剂))的进化保守蛋白家族来抑制。通过防止前体胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白抑制细胞凋亡。已经鉴别了一些独特的哺乳动物IAPs包括XIAP、c-IAPl、c-IAP2、ML-IAP、NAIP(神经元的细胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin),并且它们在细胞培养中都显示出抗凋亡活性。最初在杆状病毒中通过IAPs的功能性能力替代P35蛋白(一种抗凋亡基因)发现了IAPs。在有机体(从果蝇至人)中已经描述了lAPs，并且已经知道它们在许多人类癌症中有过表达。一般而言，IAPs包括一种至三种杆状病毒IAP重复(BIR)区域，并且它们中的大多数还具有羧基-末端的RING指结构基元。BIR区域本身是大约70个残基(包含4个a螺旋和3个p折叠)的锌结合域，其中半胱氨酸和组氨酸残基其与锌离子配位。认为通过抑制胱天蛋白酶，BIR域导致抗凋亡效果，由此抑制细胞凋亡。在大部分成年人和胎儿组织中，XIAP的表达普遍存在。XIAP在肿瘤细胞中的过表达已经说明，其针对各种前凋亡刺激提供了保护，并且提高对于化疗的耐受性。与这种观点一致的是，对于患有急性髓性白血病的患者，已经说明了在XIAP蛋白水平和存活之间存在强相关。已经证明XIAP表达的下调(通过反义寡核苷酸)可以使肺瘤细胞对通过许多前凋亡药剂的体外和体内诱导的死亡敏感。还证明Smac/DIABLO衍生的肽可以使许多不同的肿瘤细胞系对通过各种前凋亡药物所诱导的细胞凋亡敏感。然而，在正常细胞发出进行细胞凋亡信号过程中，必须取消IAP介导的抑制效果，这是至少部分:l也由4皮称为Smac(secondmitochondrialactivatorofcaspases(胱天蛋白酶的第二个线粒体活化剂))的线粒体蛋白所进行的一种过程。Smac(或DIABLO)是以239个氨基酸的前体分子合成的；N-末端55个残基充当线粒体靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184个氨基酸，并且在溶液中作为低聚物的形式。已经提出Smac和其多种片段可用作鉴别治疗剂的靶点。Smac是在细胞质中合成的，具有N-末端线粒体的靶向序列，其在向成熟多肽的成熟化过程中被酶解作用除去，然后耙向线粒体的内膜空间。在凋亡诱导的时候，Smac与细胞色素C一起从线粒体中释放进入胞液之内，在其中，它与IAPs结合，并且能够使胱天蛋白酶活化，在其中消除IAPs对细胞凋亡的抑制效果。而细胞色素C诱导Apaf-1的多聚化，以活化前体胱天蛋白酶-9和-3，Smac可消除多重IAPs的抑制效果。Smac基本上与迄今为止已经检验的所有IAPs相互作用，包括XIAP,c-IAPl，c-IAP2，ML-IAP和存活蛋白。由此，在哺乳动物中，Smac似乎是细胞凋亡的主要调节剂。已经表明，Smac不但可以提高前体胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性，其中两者都取决于其与IAPs的物理相互作用的能力。X-射线晶体衍射表明，成熟Smac的头四个氨基酸(AVPI)与一部分IAPs结合。这种N-末端序列对结合IAPs和阻滞其抗凋亡效果是必不可少的。目前癌症药物设计的趋势集中在选择性靶向以在肿瘤内使凋亡信号通路活化，而剩下正常细胞。已经报道了特异化疗剂例如TRAIL的肿瘤特异性能。诱导肿瘤坏死因子涉及的细胞凋亡的配体(TRAIL)是肿瘤坏死因子(TNF)超家族(其通过死亡受体的啮合(engagement)来诱导细胞凋亡)的一些成员中的一个。TRAIL与非常复杂的受体系统相互作用，在人中，这种受体系统包含两个死亡受体和三个诱骗(decoy)受体。TRAIL已经用作抗癌剂，其可以单独使用，也可以与其它试剂(包括离子放射)组合使用。在过表达存活因子Bcl-2和Bcl-XL的细胞中，TRAIL可以引发细胞凋亡，并且可以代表对肿瘤(其已经产生对于化疗药物的抵抗)的一种治疗策略。TRAIL结合它的同源受体，并且使用衔接分子例如TRADD来活化胱天蛋白酶级联反应。TRAIL信号可以由cIAP-l或2的过表达来抑制，表明对于信号通路中的这些蛋白的重要作用。目前，已经鉴别了五种TRAIL受体。两种受体TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5)介导凋亡信号，三种非功能受体DcRl、DcR2和护骨素(OPG)可以充当诱骗受体。当与TRAIL结合时，提高DR4和DR5表达的试剂可以显示协同抗肺瘤活性。IAP拮抗剂如何工作的基础生物学表明它们可以补充或协同其它化疗/抗肿瘤药剂和/或放射。由于DNA损伤和/或细胞代谢的破环，期望化疗/抗肿瘤药剂和放射诱导细胞凋亡。抑制癌细胞复制和/或修复DNA损伤的能力将会增加核DNA断裂，且由此促进细胞进入凋亡途径。拓朴异构酶(通过断裂DNA分子的一个或两个链并使其再结合，降低DNA中超螺旋的一类酶)是细胞代谢过程(例如DNA复制和修复)中重要的酶。抑制这类酶削弱细胞复制以及修复损伤DNA的能力，并活化内部凋亡途径。引起从拓朴异构酶介导的DNA损伤至细胞死亡的主要途径涉及胱天蛋些凋亡效应因子路径的啮合是由上游调节路径紧密控制的，上游调节路径对DNA病变作出反应，这种病变是由进行细胞凋亡的细胞中的拓朴异构酶抑制剂所诱导的。利用与DNA断裂结合的蛋白激酶，可以保证对DNA病变(由拓朴异构酶抑制剂诱导)的细胞应答的引发。通过许多基质(包括一些下游激酶)的磷酸化，通常称为"DNA感受器"的这些激酶(非限制性例子包括Akt、JNK和P38)介导DNA修复、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。铂化疗药物属于一般的DNA调节剂。DNA调节剂可以是任何高度反应性的化合物，其在核酸和蛋白中与多种亲核基团结合，并且导致诱变、致癌或细胞毒素效果。DNA调节剂通过不同的机理工作，所述机理包括破环DNA14功能和细胞死亡；在DNA中造成DNA损伤/形成交叉桥或在原子之间结合；和诱导导致突变的核苷酸的错配，以实现相同的最终结果。包含DNA调节剂的铂的三个非限制性例子是顺钼、卡鉑和奥沙利柏。认为顺铂可以通过与DNA结合并干扰其修复机制来杀死癌细胞，最后导致细胞死亡。卡铂和奥沙利铂是享有相同作用机理的顺柏衍生物。高度反应性的铂配合物是细胞内形成的，并且通过共价结合DNA分子来形成链内和链外DNA交联，从而抑制DNA合成。已经证明，非甾抗炎药(NSAIDs)可以在结肠直肠细胞中诱导细胞凋亡。NSAIDs似乎可通过从线粒体中释放Smac来诱导细胞凋亡(PNAS,2004年11月30日，vol.101:16897-16902)。因此，期待使用NSAIDs与Smac模拟物的组合提高各种药物的活性，使其超过任何一种独立药物的活性。从细菌、植物和动物中分离的许多天然存在的化合物可以在人中显示有效的和选择性的生物活性，包括抗癌和抗肺瘤活性。事实上，具有抗癌活性的许多天然产物或其半合成的衍生物通常用作治疗剂；这些包括紫杉醇、依托泊苷、长春新碱和喜树碱等。另外，有许多其它类别的天然产物例如吲哚并。卡唑和埃坡霉素(epothilones)进行了作为抗癌剂的临床评价。在许多天然产物中，重新出现的结构基元将一种或多种糖残基连接到苷元母核结构上。在有些情况下，天然产物的糖部分对于作用位点上分离蛋白质-配体相互作用(即药效)是重要的，且糖残基的除去可导致生物活性的显著降低。在其它情况下，糖部分对于调节分子的物理和药代动力学性质是重要的。蝴蝶霉素(Rebeccamycin)和星孢菌素代表了糖连接的吲咮并。卡唑家族的抗癌天然产物，同时证明了抗激酶和抗拓朴异构酶活性。发明概述本发明提供了IAP拮抗剂，其是拟肽化合物，该化合物模拟成熟型Smac至IAPs的N-末端四个氨基酸的三级结合结构和活性。本发明还提供了使用这些模拟物来调节细胞凋亡的方法且进一步用于治疗目的。在本发明的一方面，IAP拮抗剂描述如下，其是具有通式(I)的同源二聚体或异二聚体化合物和其可药用盐。溶剂合物(包括水合物)、立体异构体(包括对映异构体)、结晶形式(包括多晶型物)等包括在本发明范围内。本发明的另一个实施方案是本发明化合物与TRAIL或其它化学或生物15制剂(其与TRAIL受体结合并将其活化)的治疗组合。最近由于发现许多癌细胞类型对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感，同时大部分正常细胞似乎对TRAIL的这种作用有抵抗，因此TRAIL引起了人们相当大的关注。TRAIL抵抗的细胞可以通过各种不同的机理产生，包括受体的丧失、诱骗受体的存在或FLIP的过表达，FLIP在DISC形成期间与酶原胱天蛋白酶-8竟争结合。在TRAIL抵抗中，Smac模拟物提高肺瘤细胞对TRAIL的敏感度，导致细胞死亡增加，预计其临床相关性在TRAIL抵抗的肿瘤中提高凋亡活性、提高临床响应、提高响应时间、且最终增加患者存活率。为支持这种观点，已经证明通过体外反义治疗来降低XIAP水平导致抗药性黑素瘤细胞和肾癌细胞对TRAIL的敏化(Chawla-Sarkar,等人2004)。本文公开的Smac模拟物可与IAPs结合，并且抑制它们与胱天蛋白酶的相互作用，在其中强化TRAIL诱导的细月包凋亡。本发明的另一个实施方案提供了Smac模拟物，其与拓朴异构酶抑制剂协同起作用，加强它们的凋亡诱导效果。拓朴异构酶抑制剂可以抑制DNA复制和修复，由此促进细胞凋亡，并且用作化疗剂。通过抑制DNA修复过程所需要的酶，拓朴异构酶抑制剂促进DNA损伤。因此，从线粒体中排出Smac而进入细胞液内是由DNA损伤引起的，其中DNA损伤是由拓朴异构酶抑制剂所引起的。在多重耐受性恶性胶质瘤细胞系(T98G)、乳腺癌系(MDA-MB-23l)和卵巢癌症系(0VCAR-3)等中，两种类型的拓朴异构酶抑制剂，I型(喜树碱，托泊替康，SN-38(依立替康活性代谢物))和II型(依托泊苷)，显示了与本发明的Smac模拟物的强效协同作用。可以使用的拓朴异构酶抑制剂的其它例子包括但不限于依立替康、托泊替康、依托泊苷、安吖咬、依沙替康(exatecan)、吉马替康等。其它拓朴异构酶抑制剂包括例如阿克拉霉素A、喜树^喊、柔红霉素、多柔比星、玫j鬼树^减、表柔比星和米托蒽醌(mitaxantrone)。在本发明的另一个实施方案中，化疗/抗肿瘤剂可以是含铂化合物。在本发明的一个实施方案中，含铂化合物是顺铂。顺铂可以与Smac拟肽协同，并且可以强化抑制IAP,IAP例如但不限于XIAP、cIAP-l、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一个实施方案中，含柏化合物是卡铂。卡铂可以与Smac拟肽协同，并且可以强化抑制IAP,IAP包括但不限于XIAP、cIAP-l、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一个实施方案中，含铂化合物是奥沙利铂。奥沙利铂可以与Smac拟肽协同，并且可以强化抑制IAP,IAP包括但不限于XIAP、cIAP-l、c-IAP-2、ML陽IAP等。在本发明的另一个实施方案中，与本发明化合物协同的化疗/抗肿瘤剂是紫杉烷。紫杉烷是抗有丝分裂剂、有丝分裂抑制剂或微管聚合剂。紫杉烷包括但不限于多西紫杉醇和紫杉醇。紫杉烷是以下列为特征的化合物通过抑制微管蛋白解聚来促进微管的装配，由此通过中心体削弱来阻滞细胞周期进展，诱导异常纺锤体，且抑制纺锤体微管动态特性。紫杉烷的独特作用机理与其它微管毒物相反，所述其它微管毒物例如长春碱、秋水仙碱和自念珠藻环肽(cryptophycine)，其抑制微管蛋白聚合。微管是高动力学的细胞聚合物，由a-(3-微管蛋白和相关蛋白组成，通过参与纺锤体的组织与功能、保证分离DNA的完整性，相关蛋白在有丝分裂期间起到关键作用。因此，它们显示了有效的癌症治疗靶向。在另一个实施方案中，活化内部凋亡途径和/或导致Smac或细胞色素c从线粒体中释放的任何试剂，具有与Smac模拟物协同起作用的潜力。Smac拟肽和化疗/抗胂瘤剂和/或活化内部路径的任何类型的放射治疗的组合，可以对破坏肺瘤细胞提供更有效的手段。Smac拟肽与IAP例如XIAP、cIAP-l、cIAP-2、ML-IAP等相互作用，并且阻断IAP介导的细胞凋亡的抑制，同时通过活化导致细胞凋亡和细胞死亡的内部凋亡路径，化疗/抗肿瘤剂和/或放射治疗杀死活跃分裂的细胞。正如下面更详细描述，本发明的实施方案提供了Smac拟肽和化疗/抗肺瘤剂和/或放射的组合，其对抵抗不希望的细胞增殖提供了协同作用。在Smac拟肽和化疗/抗肿瘤剂和/或放射治疗之间的这种协同作用可以提高化疗/抗肿瘤剂和/或放射治疗的效果。这将会提高现行化疗/抗肿瘤剂或放疗的效果，使化疗/抗肿瘤剂的剂量降低，提供化疗/抗肿瘤剂和/或放射治疗的更有效的给药方案以及更耐受的剂量。为了简化和说明的目的，主要参考本发明的具体说明性实施方案来描述本发明的原理。此外，在下面说明中，列出许多具体细节，以便对本发明彻底理解。然而，对本领域普通技术人员是明显的，进行本发明不限于这些细节。在其它情况下，没有详细描述众所周知的方法和结构，以免不必要地使本发明不清楚。定义17"烷基，，和"亚烷基，，是指支链或直链的、饱和或不饱和(即烯基、亚烯基、炔基、亚炔基)的非环状脂肪烃基团，其具有至多12个碳原子，除非另作说明。(然而，如果列举的是亚烯基而没有列举亚炔基，则排除亚炔基。例如"亚烷基或亚烯基"排除亚炔基)。当用作其它术语的一部分时，例如，"烷基氨基"，烷基部分可以是饱和烃链，然而还包括不饱和烃碳链，例如"烯基氨基"和"炔基氨基"。具体烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二曱丙基、正己基、2-曱基戊基、2，2-二曱基丁基、正庚基、3-庚基、2-曱基己基等。术语"低级烷基"、"d-C4烷基，，和"l至4个碳原子的烷基"是同义的，并且可互换使用，是指曱基，乙基，l-丙基，异丙基，环丙基，l-丁基，仲丁基或叔丁基。除非明确说明，任选取代的烷基可以包含l、2、3或4个取代基，取代基可以相同或不同。上述取代的烷基的例子包括但不限于氰基曱基、硝基曱基、羟甲基、三苯甲基氧基曱基、丙酰基氧基甲基、氨基曱基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、烷氧基羰基曱基、烯丙氧基羰基氨基曱基、氨基曱酰基氧基曱基、曱氧基曱基、乙氧基甲基、叔丁氧基曱基、乙酰氧基曱基、氯曱基、溴曱基、碘曱基、三氟曱基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨基曱酰基氧基乙基等。烷基还可以被碳环基团取代。实例包括环丙基曱基，环丁基曱基，环戊基曱基和环己基曱基基团，以及相应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。具体取代的烷基是取代的曱基。取代的曱基的例子包括基团例如羟甲基，保护的羟曱基(例如，四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基曱酰基氧基曱基、三氟曱基、氯曱基、羧曱基、溴曱基和碘曱基。"环烷基"是指饱和或不饱和环状脂肪烃基团，其具有至多12个碳原子，除非另作说明，并且包括环状和多环状，包括稠合的环烷基。"氨基，，表示伯胺(即-丽2)、仲胺(即-NRH)和叔胺(即-NRR)胺。具体的仲胺和叔胺是烷基胺，二烷基胺，芳基胺，二芳基胺，芳烷基胺和二芳烷基胺。具体的仲胺和叔胺是曱胺，乙胺，丙胺，异丙胺，苯胺，苄胺，二曱胺，二乙胺，二丙胺和二异丙胺。当单独或作为其它术语的一部分使用"芳基，，时，其是指碳环芳香基，不管是否稠合，其具有所指明的碳原子数目，或如果没有指明数目，具有至多14个碳原子。具体芳基包括苯基，萘基，联苯基，菲基，萘并萘基等(参见例如Lang'sHandbookofChemistry(Dean,J.A.编)，第13版，表7-2[1985])。在具体实施方案中，芳基是苯基。任选取代的苯基或任选取代的芳基表示可以被l、2、3、4或5个选自下列的取代基所取代的苯基或芳基(除非另作说明)卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C广C6烷基)、烷氧基(例如C,-C6烷氧基)、节氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧曱基、羟曱基、保护的羟甲基、氨基曱基、保护的氨基曱基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂环基、芳基、或明确说明的其它基团。在这些取代基中，一个或多个次曱基(CH)和/)包括i不限于口单或:(卣代)苯基，'例如1-氯苯基、2-溴苯基:二i苯基、2，6-二氯笨基、2,5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟笨基等；单或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-轻基苯基、2,4-二羟苯基、其保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如，4-氰基苯基；单或二(低级烷基)苯基，例如4_曱基苯基、2,4-二曱基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如，3，4-二曱氧基苯基、3-曱氧基_4_千氧基苯基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基),氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-曱氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基，例如4-羧基苯基；单或二(羟曱基)苯基或(保护的羟曱基)苯基，例如3-(保护的羟曱基)苯基或3,4-二(羟曱基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基曱基)苯基或2,4-(保护的氨基曱基)苯基；或单或二(N-(曱基磺酰基氨基))笨基，例如3-(N-曱基磺酰基氨基))苯基。同样，术语"取代的苯基"代表二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如，3-曱基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及三取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-曱氧基-4-苄氧基-6-曱基磺酰基氨基，3-曱氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，和四取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-曱氧基-4-苄氧基-5-曱基-6-苯基磺酰基氨基。具体取代的苯基是2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-曱氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-千氧基苯基、4-曱氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-曱氧基-4-千氧基苯基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基)千氧基-苯基、3-曱氧基-4-(1-氯曱基)苄氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合芳基环也可以被本文明确说明的取代基取代，例如被l、2或3个取代基取代，以与取代的烷基同样的方式。"杂环基团"、"杂环的"、"杂环(heterocycle)"、"杂环基"或"杂环(heterocyclo)"单独和当在复合基团例如杂环烷基中用作一部分时，它们可互换地使用，并且指的是任何单、二-或三环的饱和或不饱和的非芳香环系统，其具有指明的原子数目，通常5至大约14个环原子，其中环原子是碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)。在一具体实施方案中，该基团包含1至4个杂原子。通常，5-元环具有0至2个双4建，6-或7-元环具有0至3个双4建，且氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如SO、so2)，并且可以将任何氮杂原子任选地进行季铵化。具体的非芳香族杂环包括吗啉基(吗啉代)，吡咯烷基，氧杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，2，3-二氢呋喃基，2H-吡喃基，四氢吡喃基，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，l-曱基-2-吡咯基，哌。秦基和哌啶基。为了避免引起疑问，"杂环烷基"包括杂环烷基烷基。"杂芳基"单独和当在复合基团例如杂芳烷基中用作一部分时，指的是任何单、二-或三环的芳香环系统，其具有指明的原子数目，其中至少一个环是包含1-4个选自基团氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环(Lang'sHandbookofChemistry,同上)。定义中包括任何双环基团，其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。下列环系是用术语"杂芳基"表示的杂芳基(不论是否是取代或未取代)的例子蓬吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、p塞唑基、异噻唑基、w恶唑基、,恶恶唑基、三唑基、噻二唑基、嚅二唑基、四唑基、噻三唑基、哺三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒溱基、噻嗪基、嗜。秦基、三嗪基、噻二。秦基、嚅二嗪基、二噻嗪基、二嚅嗪基、^恶噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、喁三嗪基、二p塞二。秦基、咪唑啉基、二氢嘧咬基、四氢嘧吱基、四唑并[l,5-b]哒。秦基和嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并嗜唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和。引咮基。具体地说，"杂芳基"包括1,3-噻唑-2-基、4-(羧曱基)-5-曱基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧曱基)-5-曱基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，2,4-噻二唑-5-基、3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-曱基-l，3,4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4_三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3，4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-曱基-l,3,4-三唑-5-基、1，3-哺峻-2-基、1,3,4-嚅二唑-5-基、2-曱基-l,3，4^恶二唑-5-基、2-(羟曱基)-l,3,4-P恶二唑-5-基、1，2,4-嚅二唑-5-基、1,3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-l,3，4-漆二唑-5-基、2-(曱硫基)-1,3,4-噻二唾-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、l-曱基-lH-四唑-5-基、l-(l-(二曱基氨基)乙-2-基)-lH-四唑-5-基、l-(羧曱基)-lH-四唑-5-基、l-(羧曱基)-lH-四唑-5-基钠盐、l-(曱磺酸)-lH-四唑-5-基、l-(曱磺酸)-lH-四唑-5-基钠盐、2-曱基-lH-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、l-曱基-l,2,3-三唑-5-基、2-曱基-l,2,3-三唑-5-基、4-甲基-l,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-哒溱-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、l-曱基吡啶-2-基、1-曱基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4，5,6-四氢-5,6-二氧代-4-曱基-as-三。秦-3-基、1，4,5，6-四氢-4-(曱酰基曱基)-5，6-二氧代-as-三。秦-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三。秦-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三。秦-3-基钠盐、2,5-二氩-5-氧代-6-羟基-2-曱基-as-三唤-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-曱基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-曱氧基-2-曱基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2-曱基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪画3画基、四唑并[l，5-b]哒嚷-6-基和8-氨基四唑并[l，5-b]-哒嗪-6-基。"杂芳基"的其它基团包括4-(羧曱基)-5-甲基-l,3-噻唑-2-基、4-(羧曱基)-5-曱基-1,3-噻唑-2-基钠盐、1,3，4-三唑-5-基、2-曱基-l，3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、l-甲基-lH-四唑-5-基、l-(l-(二曱基氨基)乙J-基)-lH-四唑-S-基、l-(羧曱基)-lH-四唑-5-基、l-(羧甲基)-lH-四唑-5-基钠盐、l-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基、l-(曱磺酸)-lH-四唑-5-基钠盐、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氬-5，6-二氧代-4-曱基-as-三嗪-3-基、1，4,5,6-四氢-4-(2-曱酰基曱基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-曱基-as-三嗪-3-基钠盐、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-曱基-as-三。秦-3-基、四唑并[l,5-b]哒。秦-6-基和8-氨基四唑并[l,5-b]哒嗪-6-基。为了避免引起疑问，芳基包括稠合的芳基，其包括例如萘基，茚基；环烷基包括稠合的环烷基，其包括例如四氢萘基和茚满基；杂芳基包括稠合的杂芳基，其包括例如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基；稠合的杂环包括稠合的杂环烷基，其包括例如二氢吲咮基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基。"任选取代的，，是指H原子可以但不一定被一个或多个不同的原子替代。本领域技术人员可以容易地了解或可以容易地确定什么原子或部分可以在给定位置取代氢原子。通常任选取代基是下列中的一个或多个羟基、烷基、低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、拟卣素(pseudohalogen)、囟代烷基、拟闺代烷基(pseudohaloalkyl)、羰基、羧基、巯基、氨基、硝基，和硫代羰基，但其它部分也可以是任选的取代基。因此，例如任选取代的氮可以是指酰胺、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、烷基胺、二烷基胺、芳基胺等；任选取代的烷基包括曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等；任选取代的芳基包括苯基、千基、曱苯基、吡啶、萘基、咪唑等。对于"任选取代的"基团，包括按照上述取代的基团或未取代的基团。当"任选取代的"在一系列化学基团的前面或后面使用时，所有的这种基团是任选取代的(除非上下文另有陈述)。"连接基，，是化学键或连接基团，其使两个化学部分直接彼此共价连接，或通过可共价连接两个化学部分的化学部分间接地连接，在两种情况下都形成均或杂二聚体。因此，连接基(L)是单、双或三共价键，或支链或直链的、取代的或未取代的连接链，其具有1至大约100个原子，通常1至大约20个原子，通常至多分子量(MW)大约500,例如具有1至12个原子的烷基、亚烷基(alkylene)、次烷基(alkylyne)、烷基氧基烷基、烷基芳烷基，或任选取代的烷基、亚烷基、次烷基、烷基氧基烷基、烷基芳烷基链。示例性的连接基描述在例如US20050197403以及在美国专利申请序列号11/363,387(申请曰2/27/2006)中，上面提及的两个文献在此全部引入作为参考。"拟卤素，，是通式XY的二元无机化合物，其中X是氰基、氰酸根、硫氰酸根等基团，且Y是任一种X或真卣素。不是所有的组合都是稳定的。实例包括氰，(CN)2和氰化碘，ICN。这些阴离子起卤素的作用，内部双键或三键的存在似乎不影响它们的化学行为。"抑制剂"或"拮抗剂"是指可降低或防止IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白结合的化合物，或可降低或防止通过IAP蛋白抑制细胞凋亡的化合物，或以类似于Smac的氨基末端部分的方式与IAPBIR域结合的化合物，由此使Smac游离，以抑制IAP的作用。"可药用盐，，包括酸和碱加成盐。"可药用酸加成盐"是指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，并且其不是生物学或其它不合需要的，其是与无机酸和有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，有机酸可以选自脂肪酸、环脂肪酸、芳香酸、芳基脂肪酸、杂环酸、羧酸和碌酸基类别的有机酸，例如曱酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneicacid)、琥珀酸、富22马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗环血酸、谷氨酸、邻氨基苯曱酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对曱苯磺酸、水杨酸等。优选实施方案的详细说明还必须指出，本文和在附加权利要求中使用的单数形式"一(a)"、"一个(an)，，和"该(the)"包括复数，除非上下文清楚地另外规定。除非另外限定，本文使用的所有技术和科学名词具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管在本发明的实施方案的实践或^f企测中可以使用与本文所描述方法类似的或等效的任何方法，但现在描述优选的方法。引入本文提及的所有出版物和参考文献作为参考。本文中的任何记载均不被理解为承认本发明由于在前发明而不具有早于这样的公开的权利。术语"模拟物"、"肽的模拟物"和"拟肽"在本文中可互换使用，并且泛指模拟所选择的固有肽或蛋白质功能域(例如结合基序或活性位点)三级结合结构或活性的肽、部分肽或非肽分子。这些肽的模拟物包括重组或化学修饰的肽，以及非肽试剂，例如小分子药物模拟物，如下所述。本文使用的术语"可药用"、"生理学耐受的"和其语法上的变体，当它们指的是组合物、载体、稀释剂和试剂时，它们可互换使用，并且表示该物质可以给予人。本文使用的"受试者，，或"患者，，是指动物或哺乳动物，包括但不限于人、狗、猫、马、牛、猪、羊、山羊、鸡、猴子、兔子、大鼠、小鼠等。本文使用的术语"治疗剂，，是指用于治疗、抵雄卩、改善、预防或改进患者的有害的病症或疾病的试剂。本发明的实施方案涉及促进细胞凋亡，由此促进细力包死亡。本文使用的术语"治疗有效量，，或，，有效量"可以互换使用，并且指的是本发明的治疗化合物成分的量。例如，治疗化合物的治疗有效量是计算实现预期效果(即有效促进细胞凋亡)的预定数量，优选通过消除细胞凋亡的IAP抑制，更优选通过抑制与胱天蛋白酶结合的IAP。按照本发明已经证明，本发明的结合IAP的化合物能够强化细胞凋亡。下列化合物说明了本发明的二聚体。其中Z!a、Z2a、Z山和Z2b独立地是CH或N;R,a和R,b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且当R2a'是H时，则R2a和R,a可以一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环，且当R2b'是H时，则R2b和R山可以一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环；R2a、R2a'、R2b和1121>'独立地是H或任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基；或当R2a'是H时，则R2a和Ria可以一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环，且当R2b'是H时，则R2b和R山可以一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环；R3a、R3b、R4a和R4b独立地是H或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或R4a和R3a,或IUb和R3b,或两者是通过任选取代的l-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接的碳原子，其中l-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或CK)替代；R5a、R6a、R5b和Rfib独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或R5a和R^，或Rsb和R6b，或两者是通过任选取代的l-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接的碳原子，其中l-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或OO替代；R7a、R7b、R8a、R8b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或R7a和Rga,或1171和11813，或两者可以通过任选取代的3-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中1-324个碳原子可以被N、O、S(O)n或OO替代，形成芳香或非芳香环；n在各个使用中可以是相同或不同的，并且是0、l或2;Xa是-0—、-N(La-R10a)~、-S-、任选取代的-C(La-R10a)=CH—、—C(O)-O-、—C(O)-N(La-R10a)—、-N=C(La-R10a)-;Xb是_0—、—N(Lb-R1()b)"、—S—、任选取代的-C(Lb-R1()b)=CH—、—C(O)-O-、一C(O)-N(Lb-R,0b)~、-NK:(Lb-R0b)-;La和Lb独立地是共价键或C广C4亚烷基；Wa、Wb、R,oa和R,ob在下列的段落(a)至(e)中进行了定义(a)当Wa和Wb—起是连接基时，贝'JXa或Xb独立地是-O-、-S-或-C(O)-O-；R,。a和R4。b分别不存在；或(b)当Wa和Wb—起是连接基时，XaA—N(La-R10a)~、—C(La-R10a)=CH—、—N:C(La-R4oa)—或一C(0)-N(La-RK)a)sXb是一N(Lb-Rob)—、^C(Lb-R10b)=CH—、-N=C(Lb-R1Qb)-或-C(O)-N(Lb-RK)b)-;R1Qa和R1()b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或(c)当Wa和Wb—起是连接基时，Xa是-N(La-R10a)—、—C(La-R10a)=CH—、-N=C(La-R10a)—或一C(0)-N(La-RK)a)sXb是一N(Lb-R,ob)—、"C(Lb-R10b)<:H—、—N=C(Lb-R,ob)—或一C(O)-N(Lb-R1()b)—;R1()a和R1()b—起是连接基；或(d)当Wa和Wb不是共价结合时，Wa和Wb独立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)=CH-、-N=C(La-R10a)"或—C(O)-N(La-R10a)—;Xb是一N(Lb-R10b)—、—C(Lb-R10b)=CH_、—N=C(Lb-R10b)—或-C(O)-N(Lb-RK)b)";R1Ga和R1Qb—起是连接基；或(e)当Wa和Wb不是共价结合时，Wa是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa是-N(La-R10a)"、-C(La-R10a)=CH-、-N=C(La-R10a)-或"C(O)-N(La-R10a)-;Xb是—O—、_N(Lb-R10b)-、—S—、-C(Lb-R10b)=CH_、一C(O)-O-、-N=C(Lb-R10b)—、-C(0)-N(Lb-R1()b)~;且Lb是共价键，且R1()b不存在或是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；且Wb和R,oa—起是连接基。示例性的化合物具有式(II):25II其中Xa是-N-、-C=C(R16a)~、-N《-或-C(O)N-;Xb是-N-、-OC(R"b)-、-N:C-或-C(0)N-;La和Lb独立地是共价键或CrC4亚烷基；Ya是一C一、—N-或-;从而，当Ya是-C—时，则R10a、Ra、R12a、R13a、R14a、R^a和R!6a独立地是-H、卣素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚(polydkylether)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或月亏；条件是，当Xa是-N-或-C(O)-N-时，-L广R,oa与-N-原子结合；当Xa是—C二C(R,6a)^或—N=C—时，—L广R,oa与—C-原子结合；和当Ya是—N—或一N+-时，则Rna不存在或是一O-,且R10a、Ra、R13a、R14a、R^a和R,6a独立地是-H、卣素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或肝；条件是，当X是-N-或"C(O)-N-时，-L广R!oa与-N-原子结合；当X是-CKXR^a)"或-N=C-时，-LrR^a与-C:原子结合；Yb是一C一，—N—或—;从而，当Yb是-C—时，则R,ob、Rb、R12b、R13b、R14b、R^b和R,6b独立地是-H、卤素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或肟；条件是，当Xb是-N-或-C(O)-N-时，-LpR^b与-N-原子结合；且当Xb是—OC(R16b)—或一N二C—时，一L广R4ob与~0=原子结合；和当Yb是-N-或-N+-时，则Rub不存在或是—O-，R10b、R12b、R13b、R14b、Rl5b和R16b独立地是-H、卣素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或將；条件是，当Xb是-N-或-C(O)-N-时，-L广R,ob与-N-原子结合；当Xb是-C二C(R^b)"或-N二C-时，-L广R,ob与一C二原子结合；示例性的化合物具有式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在示例性的式I、II或IV化合物中，当Z,a是N，且Z2a是CH，且Z山是N,且Z2b是CH时，那么下列中的至少一种情况是成立的(i)Rsa和R^a两者不都是通过单共价键(singleconvalentbond)连接的碳原子；(ii)R5a和Rea两者都是通过单共价键连接的碳原子，且R5a是二取代的；(iii)R5a和Rea两者都是通过单共价键连接的碳原子，且I^a是单或二取代的；(iv)R5a和Rea两者都是通过单共价键连接的碳原子，且R3a和R4a两者都是通过共价键或通过任选取代的1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接的碳原子，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或C二O替代。(v)R5a和R6a两者都是通过单共价、建连接的碳原子，且R2a和11*'都不是H;在式i、n或iv化合物的示例性实施方案中，可以使用一个或任何两个或多个下列限制R3a、R4a、R3b和R4b独立地选自H、曱基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其任选被羟基、巯基、磺酰基、烷基磺酰基、卣素、拟卣素、氨基、羧基、烷基、卣代烷基、拟卣代烷基、烷氧基或烷石克基取代；或Rsa、R4a、Rgb和R4b独立地是任选取代的低级烷基或C3-Cs环烷基，其中任选的取代基是羟基或低级烷氧基；R2a和R2b独立地选自-H、曱基、氟曱基、二氟曱基、乙基、氟乙基、羟乙基和环烷基；R,a和R,b独立地选自H、曱基、烯丙基、炔丙基、乙基、羟乙基、环烷基或环烷基曱基；Wa和Wb—起是共价键或任选取代的2-20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb独立地是-0-、-S-或-C(O)-O-;或Wa和Wb不是共价结合的，且Wa和Wb独立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH,或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或Wb和Ru)a(或Wa和R10b)一起是共价键或任选取代的2-20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；La和Lb各自是共价键；R,oa和RK)b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或R1Qa和R1Qb—起是任选取代的2-20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；Z,a和Z,b两个都是N，且Z2a和Zsb两个都是C;R10a和R,。b不是杂环烷基或杂芳基。在示例性实施方案中，Wa、Wb、RK)a和R川b在下列的段落(a)至(e)中进行了定义(a)当Wa和Wb—起是-L-并且形成例如共价键、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或任选取代的2-20个碳原子的亚烷基链时，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb分别是-O-、-S-或-C(0)-0-;R1Qa和R1Qb不存在；(b)当Wa和Wb—起是-L-并且形成例如共价键、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基亚烷基、芳烷基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基或，任选取代的2-20个碳原子的亚烷基链时，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(0)n替代；且Xa和Xb分别是-N(La-R,。a)-、任选取代的-C(La-R10a)=CH-、或~C(0)-N(La-R1()a:H、或—N(Lb-R川b卜、任选取代的—C(Lb-R1()b)=CH—、或—C(0)-N(Lb-R1Qb)—;R1()a和R1()b独立地是H、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，在每种情况下都是任选取代的；或(c)当Wa和Wb—起是-L-并且形成例如共价键、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或任选取代的2-20个碳原子的亚烷基链时，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb分别是-N(LaR!oa)-、任选取代的一C(La-R40ahCH-、或—C(0)-N(La-R1()a)—、或-N(Lb-RK)b)—、任选取代的一C(Lb-R,。b)二CH—、或—C(O)-N(Lb-R,ob)-；R1()a和R1()b—起是一L—并且形成例如任选取代的2-20个碳原子的亚烷基或烷基氧基亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；或(d)当Wa和Wb不是共价结合时，Wa和Wb独立地是H、Cl、Br、F、CN、C02H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa和Xb分别是-N(La-R^a^、任选取代的—C(La-R1()a)=CH—、或—C(0)-N(La-R1()a)—、或—N(Lb-R1()b)—、任选取代的—C(Lb-R1Qb)=CH—、或—C(0)-N(Lb-R1()b:H;且R1()a和R,。b—起是-L-并且形成例如任选取代的2至20个碳原子的亚烷基或烷基氧基亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；或(e)当Wa和Wb不是共价结合时，Wa是H、Cl、Br、F、CN、C02H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa是-N(La-Rioa)-、任选取代的-C(La-R1()a)=CH-、或—C(0)-N(La-R1()a)—;Xb是—O—、—N(Lb-R1()b)"、—S—、任选取代的—C(Lb-R1()b)=CH—、—C(O)-O-、"C(0)-N(Lb-R1()b)—;且R!。b不存在或是H、羟基、轻烷基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，在每种情况下都是任选取代的；且Wb和RK)a—起是-L-并且形成例如化学键、亚烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或任选取代的2-20个碳原子的亚烷基链，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代。示例性的化合物是具有下式的化合物其中R卩、R山、R2a、R2b、R3a和R3b独立地是4氐级烷基、4氐级烷氧基、低级烷醇或CrC6环烷基；Rwa和R,4b独立地是-OH、低级烷氧基或低级烷基;Rna、Rub、R12a、R12b、R13a、R13b独立地是—H或卤素。示例性的化合物是具有下式的化合物其中R,a、R,b、R2a、R2b、R3a和R3b独立地是低级烷基、低级烷氧基、30低级烷醇或C3-C6环烷基；R,7a和Rnb独立地是-OH、低级烷氧基或低级烷基；R^a和R,2b独立地是-H或卣素。示例性的化学反应路线苄氧羰基；Boc:di丁氧羰基；THF:四氢呋喃；DCM:二氯曱烷；DDQ:2，3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌；NMP:N-曱基吡咯烷酮；DMF:二曱基曱酰胺；TFA:三氟乙酸；HOAc或AcOH:乙酸；Hex:己烷；HPLC:高效液相色语；TLC:薄层色谱；EtOAc:乙酸乙酯；DIPEA:二异丙基乙基胺；TEA:三乙胺；HATU:2-(7-氮杂-lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲镄六氟磷酸盐。式8的化合物可以使用在下面中列出的方法来制备Angiolini等人(Eur.丄Org.Chem.2000，2571-2581),Harris等人(Org.Lett.2003,5，1847-1850),O，Neil等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5434-5438),Grossmith等人(Synlett1999，10,1660-1662)，和美国专利申请公开号20060025347和美国专利申请序列号11/363,387(2/27/2006提交)，所有文献在此全部引入作为参考，且描述在反应路线I和II中。反应if各线I勺缩写是Cbz:1.L旧H42.Swern[Oj3.HWE同系化31反应^各线II式18的化合物可以使用反应路线III和IV列出的方法来制备，并且描述在下列中Jako等人(J.Org.Chem.1991,56，5729-5733)，Kozikowski等人(J.Am.Chem.Soc.1995,117，6666-6672),Sheppard等人(J.Med.Chem.1994，37,2011-2032)，和美国专利申请公开号20060025347和美国专利申请序列号11/363,387(2/27/2006提交)，所有文献全部引入本文中作为参考，并描述在反应路线III和IV中。反应路线III反应路线IVHATU,DIPEA3.H2,Pd/C式29的化合物可以使用在下面中列出的方法来制备Liu等人(Tetrahedron2003,59,8515-8523)，Mish等人(J.Am.Chem.Soc.1997，119，8379-8380)，和美国专利申请公开号20060025347和美国专利申请序列号11/363,387(2/27/2006提交)，所有文献在此全部引入作为参考，并描述在反应^各线V和VI中。反应路线VI式36的化合物可以使用在下面中列出的方法来制备Hoffmann等人(J.Org.Chem.2003，68，62-69)和美国专利申请公开号20060025347和美国专利申请序列号11/363,387(2/27/2006提交)，所有文献在此全部引入作为参考，并描述在反应^^线VII和VIII中。反应路线VII本发明的其它化合物可以基本上如下面反应路线IX-XXIX中所述来制备。反应^各线IX3-羟、基吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(38):将包含3-羟基-他咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(37,16g,71mmol^的DMF(100ml)溶液冷却至(TC。向此溶液中加入K2C03(16g，116mmol),然后加入碘曱烷(5.4ml，87mmo1)。经1小时将反应混合物慢慢地温热至环境温度，此时，其变成黄色不均匀溶液。将该混合物在90。C下加热1小时，然后冷却至环境温度。用盐水稀释溶液，用乙醚萃取，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到14.8g(87。/。)的38,为黄色油状物。2'Hodges，J.A.;Raines,R.T.爿m.C/7em,Soc.2005,45，15923。2Demange，L.;Cluzeau，J.;Menez,A.;Dugave，C.Tfe/ra/zei^ow2001,42，651。反应^各线X3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-曱基酯(39):将包含醇38(14.8g，60mmol)于DCM(150ml)中的溶液冷却至(TC。向此溶液中加入咪唑(5.4g,79mmol),然后分两批加入叔丁基-二曱基氯硅烷(10g,66mmo1)。经1小时将反应混合物温热至环境温度。5小时之后，用1M的HC1稀释溶液，用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物用无水Na2S0437干燥，过滤，浓缩，得到21.2g(99。/。)的39,为黄色油状物。'HNMR(CDCl3，300MHz)54.38陽4.34(m,1H)，4.18(bs，旋转异构体，0.5H)，4.04(appd，/=2.1Hz，旋转异构体，0.5H)，3.74(s，3H)，3.62-3.50(m，2H)，2.04-1.96(m,1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.46(s，次要旋转异构体)，1.41(s,9H),0.92(s，次要旋转异构体)，0.86(s，9H),O.ll(s,6H)，0.09(s，次要旋转异构体)ppm。反应^各线XI3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-羟曱基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(40):将包含39(12g,33mmol)于THF(50ml)中的溶液冷却至0°C。逐滴加入IiBH4的THF溶液(2M，20ml)。1小时之后，将溶液温热至环境温度。2小时之后，用MeOH、然后水稀释溶液，浓缩。用EtOAc萃取残余物，用1M的HC1、饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到9.5g(87。/。)的40，为无色油状物。33Herdeis,C.;Hubmann,H.P.;Lotter，H.T^ra/^raw..A，,^7,1994，5，119。反应路线XII3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-曱酰基吡咯烷-l-羧S吏叔丁基酯(41):38将包含2M草酰氯的DCM溶液(22ml)于DCM(40ml)中的溶液冷却至-78°C。逐滴加入包含DMSO(3.2ml，45mmol)于DCM(20ml)中的溶液。45分钟之后，逐滴加入于DCM(50ml)中的醇40(9.5g,29mmol)。45分钟之后，逐滴加入TEA(16ml，115mmol)。加热反应混合物，并在0。C保持15分钟。用1M的HC1稀释溶液，用DCM萃取，用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到9.5g(100。/。)的41，为黄色油状物。'HNMR(CDC13，300MHz)59.53(d，J-29Hz,1H)，4.39-4.36(m,1H)，4.24(m，旋转异构体，0.5H),3.93(m，旋转异构体，0.5H),3.73-3.49(m,2H)，1.98-1,86(m，2H)，1.47(s,次要旋转异构体)，1.41(s,9H)，0.88(s，9H)，0.09(s,6H)，0.07(s，次要旋转异构体)ppm。-反应路线XIII3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-(2-乙氧基羰基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(42):在0。C下，向包含NaH(600/0,1.9g，46mmol)于THF(50ml)中的悬浮液中慢慢地加入于THF(20ml)中的三乙基膦酰基乙酸酯(triethylphosphonoacetae)(7.5ml,38mmol)。30分4中之后，逐滴加入包含醛41(9.5g,29mmol)于THF(40ml)中的溶液。溶液变成橙色，继续搅拌0.5小时。用盐水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到8.6g(74。/。)的42，为黄色油状物，其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)S6.82-6.72(m，1H),5.87(d,J^15.6Hz，1H),4.24-4.11(m，4H)，3.67-3.46(m,2H)，1.94-1.89(m,1H)，1.79(m,1H)，1.48(s，旋转异构体，4.5H),1.41(s,旋转异构体，4.5H)，1.31-1.24(m,3H)，0.91-0.88(m，9H)，0.09-0.07(m,6H)ppm。反应路钱XIV3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-(3-羟基丙烯基)p比咯垸-l-羧酸叔丁基酯(43):将包含42(8.6g,22mmol)于DCM(80ml)中的溶液冷却至-78。C。向此溶液中慢慢地加入三氟化硼乙醚(borontrifluorideetherate)(2.8ml，22mmol)，然后加入1M的DIBALH的DCM溶液(60ml)。将溶液在-78。C下搅拌1小时。然后将反应混合物用EtOAc处理，搅拌30分钟。将反应混合物升温至-5。C。通过逐滴加入1M的HC1来终止反应。用DCM和水稀释混合物，分离各层。用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到8.5g(99。/。)的43,为亮黄色油状物，其没有进一步纯化就使用。NMR(CDC13,300MHz)S5.70(m，1H)，5.59-5.55(m,1H),4.16-4.13(m，2H),4.05(m，2H)，3.72-3.35(m，4H)，1.95-1.88(m,2H)，1.77-1.67(m,2H),1.48-1.44(m,9H)，(X88(s，9H)，0.08-0.03(m，6H)ppm。反应路线XV反式-2R-[3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)]-2-(3-曱磺酰基氧基丙烯基)吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(44):向包含醇43(8.5g，24mmol)于DCM(30ml)中的溶液中加入三乙胺(4.0ml,29mmol)。将溶液在冰浴中冷却，逐滴加入曱石黄酰氯(2ml,26mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入水(10ml)，用DCM(3x50ml)萃取产物。将有机萃取物合并，用1M的HC1、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到8.9g44(92%，两步)，为橙色油状物，其没有进一步纯化就使用。'HN魔(CDCl3，300MHz)55.73(m,1H)，4.71(d,/=5.4Hz，1H)，4.30-4.15(m,1H),4.06(m，1H)，3.54-3.33(m，2H),3.02(s,3H)，1.94-1.89(m，1H)，1.79陽1.78(m，1H),1.45-1.43(m，9H)，0.92-0.87(m,9H),0.09-0.07(m，6H)ppm。反应^各线XVI反式-211-[2-{3-[乙酰基-(2-溴-5-氟苯基)氨基]丙烯基}]-3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(45):在0。C下，向包含N-(2-溴-5-氟苯基)乙酰胺(5.7g,24mmol)于DMF(30ml)中的溶液中加入NaH(600/。，1.2g,3Ommo1)。30分钟之后，温热该溶液，并在环境温度下保持30分钟。在0。C下，向此溶液中慢慢地加入于DMF(30ml)中的曱磺酸酯44(8.9g,24mmo1)。经1小时将反应慢慢地温热至环境温度。2小时之后，用盐水稀释溶液，用乙醚萃取，用盐水洗涤两次，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到12g粗品45(产物包含在TLC上共同洗脱的未反应的乙酰苯胺)，其没有进一步纯化就使用。反应路线XVII41反式-2R-[2-(3-[乙酰基(2-溴-5-氟苯基)氨基]丙烯基}]-3-羟、基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(46):在环境温度下，向包含粗品45(11g，大约19mmol)于THF(30ml)中的溶液中加入1M的TBAF/THF(25ml)。1小时之后，用EtOAc稀释溶液，用1M的HC1、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。将残余物吸附在硅胶上，通过快速硅胶色谱(l:l己烷/EtOAc至5。/。MeOH/DCM)纯化，得到4.2g的醇46，为橙色泡沫。H画R(CDCl3,300MHz)57.65(m，1H),7.04-7.02(m,2H)，5.62(m，1H),5.40-5.34(m，1H),4.74-4.69(m，1H)，4.26-4.00(m,2H)，3.74-3.38(m,3H)，2.69-2.57(m,1H)，1.82(s，3H),1.46(s,9H)ppm。反应路线XVIII反式-2R-[2-0乙酰基-6-氟-lH-吲哚-3-基曱基)]-3-羟基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(47):在环境温度下，向包含46(5.7g,12.5mmol)于DMF(40ml)中的溶液中加入K2C03(1.7g,12.3mmo1)、曱酸钠(0.86g，12.7mmol)、四丁基氯化铵(3.5g，12.7mmol)和Pd(OAc)2(0.32g,1.4mmol)。^!寻该反应混合物浸在预42热至90。C的油浴中。4小时之后，将反应混合物在冰浴中冷却，用盐水稀释,用EtOAc萃取，用盐水洗涤两次，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到4.5g粗品吲哚47，为橙色泡沫，其没有进一步纯化就使用。反应^各线XIX反式-2R-[2-(6-氟-lH-口引咮-3-基曱基)]-3-羟基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(48):在环境温度下，向包含乙酸酯47(2.5g，6.6mmol)于MeOH(15ml)中的溶液中加入1M的NaOH(8ml)。40分钟之后，浓缩溶液，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速NP-HPLC(Si02，用30分钟从40。/。EtOAc/己烷至EtOAc)纯化，得到1.3gP引哚48，为浅黄色泡沫。'HNMR(CDCl3，300MHz)58.75(s，旋转异构体，0.5H)，8.71(s,旋转异构体，0.5H),7.52(dd，/:9.0，14.1Hz，1H)，7.03-6.81(m,3H)，4.15-4.08(m,2H),3.96(dd，J:3.3，10.2Hz，1H),3.57-3.33(m，2H)，3.22-3.09(m,1H)，2.60-2.49(m,2H)，2.01-1.91(m,1H)，1.79-1.75(m，1H),1.50(s,9H)ppm。反应^各线XX反式-2R-[3-乙酰氧基-2-(6-氟-lH-吲咮-3-基曱基)]吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(49):在环境温度下，向包含口引哚48(0.35g,1.1mmol)于DCM(10ml)中的悬浮液中加入乙酸酐(0.15ml，1.5mmol)，然后加入DMAP(10mg,0.08mmol)。30分钟之后，溶液变均勻。l小时之后，用1M的HC1稀释溶液，用DCM萃取，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到0.36g(87%)的49，为黄色油状物。、INMR(CDCl3,300MHz)58.62(s,旋转异构体，0.5H)，8.57(s，旋转异构体，0.5H)，7.62-7.51(m，1H),7.03(d，/=7.8Hz，1H)，6.98(s,1H),6.90-6.85(m，1H)，5.05(s，1H),4.18-4.08(m,1H)，3.51-3.ll(m，3H)，2.90-2.44(m，1H),2.23(s，3H)，1.86画1.84(m，2H)，1.53(s，9H)ppm。反应路线XXI反式-2R-[乙酸2-(6-氟-1H-吲哚-3-基曱基)]吡咯烷-3-基酯(50):在0。C下，向包含氨基曱酸酯49(0.48g，1.3mmol)于DCM(15ml)中的溶液中加入TFA(3ml)。15分钟之后，温热反应，并在环境温度下保持1小时。浓缩溶液，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到0.32g(89。/。)胺50，为橙色油状物，其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)S8.25(s,1H)，7.52(dd，/=5.4,8.7Hz，1H),7.03-6.91(m,2H),6.88(ddd,J=0.9，8.7，17.4Hz,1H)，5.01-4.98(m，1H)，3.44(m,1H),3.07-3.00(m,2H)，2.82(dd，7=8.1,14.7Hz，IH)，2.14-2.03(m，2H)，2.03(s,3H),1.82-1.79(m,lH)ppm。44反应路线XXIICbz-保护的吡咯烷(51):在0。C下，将包含胺50(0.65g,2.4mmol)于DCM(25ml)中的溶液用CbzCl(0.35ml，2.5mmol)、然后TEA(0.5ml，1.4mmol)处理。15分钟之后，将溶液温热至环境温度。1小时之后，反应混合物用1M的HC1稀释，用DCM萃取。将合并的有机萃取物用Na2S04干燥，过滤，浓缩。残余油状物通过制备型HPLC(Si02，20-100%EtOAc/己烷)纯化，得到0.98g(100。/。)的51，为黄色油状物。HNMR(CDCl3，300MHz):~1:1酰胺旋转异构体的混合物，58.27(s，1H),7.62(appq,/=5.4Hz,0.5H),7.16(appq,/=5.1Hz，0.5H),7.44画7.37(m,5H)，6.89-6.92(m,1H)，6.83(m，0.5H)，6.65(m,0.5H)，5.30-5.16(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.23(dd，^3.3，9Hx,0.5H)，4.12(dd,/=3.6，9.6Hz，0.5H)，3.58-3.45(m,2H)，3.30-3.12(m,1H),2.85-2.64(m,1H)，1,99-1.86(m，5H)ppm。反应i各线XXIII二吲哚(52):在0。C,将p引咮51(0.98g,2.4mmol)溶于TFA(20ml)中，通过LC/MS分析监测反应。5小时之后，反应混合物用冷的饱和K2C03稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHC03、然后盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到0.8g黄色油状物，其没有进一步纯化就使用。在环境温度下，将该油状物用EtOAc(10ml)稀释，用DDQ(315mg，1.4mmo1)处理。15分钟之后，深绿色溶液用饱和NaHC03稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHC03、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。将粗品残余物吸附在Si02硅胶上，通过快速色镨(Si02，2:l己烷/EtOAc)纯化，得到0.6g(61。/。)的52，为浅黄色泡沫。'H丽R(CDCl3,300MHz)S11.2(s，1H),7.51-7.26(m,8H),6.93(appt，J=8.4Hz,1H),5.36(s,2H),5.24(s,1H)，4.17(d，J^9.9Hz,1H)，3.74(appt，J二9.6Hz，1H)，3.62-3.56(m,2H),2.89(appt,/=14.1Hz，1H),2.24-2.17(m,1H),1.85(s，3H)ppm。质谱，m/z820.8(M+H)+，842.7(Ma)+。反应路线XXIV二-吡咯烷(53):向包含二吲哚52(0.6g,0.73mmol)于MeOH(20ml)中的溶液中加入10%Pd/C(50mg)。使用Parr装置，在&条件下摇动反应混合物。3小时之后，混合物通过Celite⑧过滤，用MeOH和EtOAc淋洗。真空浓缩滤液，得到0.32g(80。/。)的53,为灰白色固体，其没有进一步纯化就使用。质"i普，m/z550.4(M)+。反应路线XXVBoc-保护的二聚体(54):将包含N-Boc-Thr(Me)-OH(152mg，0.65mmol)于NMP(4ml)溶液冷却至0。C。向此溶液中加入HATU(224mg，0.60mmo1)，然后加入DIPEA(0.15ml,0.80mmo1)。5分钟之后，加入于薩P(5ml)中的二胺53(180mg,0.33mmol)。将反应混合物加热至室温。16小时之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用1M的HC1、饱和NaHC03、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到290mg54,为橙色油状物，其没有进一步纯化就使用。反应路线XXVI二胺(55):将包含54(0.29g，0.3mmol)于DCM(150ml)中的溶液冷却至0°C。向此溶液中加入TFA(3ml)。15分钟之后，将反应混合物温热至环境温度。1.5小时之后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到0.19g(82。/。)二胺55,为亮橙色泡沫，其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDC13,300MHz)S11.7(s，1H),7.51(dd,/=1.8，11.7Hz，1H)，7.38-7.28(m,1H)，6.93(appt，《/=7.2Hz，1H),5.30(d,J=3.3Hz，1H),4.40(d，J=11.7Hz，1H),4.01(appt，J-9Hz，1H)，3.82(appq，J二9.9Hz，1H)，3.68(d，J^6.6Hz,1H)，3.56-3.50(m,1H)，3.46(s，3H),2.92-2.80(m，2H),2.67-2.63(m，1H)，2.36-2.29(m，1H),1.85(s，3H)，1.26-1.23(m，4H)ppm。质语，w/z780.8(M)+。反应路线XXVIIBoc-保护的二肽(56):将包含N-Boc-Thr(Me)Ala-OH(58mg，0.28mmol)于NMP(4ml)中的溶液冷却至0°C。向此溶液中加入HATU(106mg,0.28mmol),然后加入DIPEA(0.1ml，0.57mmol)。5分钟之后，逐滴加入于画P(5ml)中的二胺55(110mg，0.14mmol)。将反应混合物加热至室温。16小时之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用1M的HC1、饱和NaHC03、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到126mg56,为橙色油状物，其没有进一步纯化就使用。反应路线xxvin二肽(57):将包含56(126mg,0.11mmol)于DCM(15ml)中的溶液冷却至0°C。向此溶液中加入TFA(3ml)。15分钟之后，将反应温热至环境温度。1.5小时之后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到100mg(95%)的57，为橙色油状物，其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)511.73(s,1H)，8.49(d，《/=8.1Hz，1H)，7.60(dd，/=2.1,9.9Hz，1H),7.39匿7.34(m,1H)，6.94(appt，J^9Hz，1H)，5.26(d，^^3.6Hz，1H)，4.98(appq，《/=3.6Hz，1H)，4.38(d，《/=10.8Hz,1H)，4.19(d，/=9.6Hz，1H),3.88-3.73(m,2H)，3.61-3.56(m，1H)，3.45(s，3H),3.15(appq，/二6.9Hz,1H),2.92-2.80(m,1H),2.56(s,3H)，2.35-2.29(m，1H)，1.85(s，3H),1.40(d,J:6.9Hz，3H),1.28隱1.24(m，6H)ppm。质谱，m/z951.0(M+H)+。二-(3-OH-吡咯烷基)-二肽(58):在环境温度下，将包含57(100mg,0.11mmol)于MeOH(10ml)中的溶液用1M的NaOH(lml)处理。45分钟之后，浓缩溶液，用HOAc和水稀释，用RP-HPLC[DynamaxMicrosorbC1860A，8(i，41.4mmx25cm;流速40ml/分钟；冲企测器272nm;溶剂A:水v/v0.1%HOAc,溶剂B:ACNv/v0.1%HOAc;方法10-90%B，用30分钟]纯化。将包含产物的馏份合并，冷冻，冻干，得到40mg58,为白色固体。'HNMR(CDC13,300MHz):4:1旋转异构体的混合物，5H.77(s,1H),10.78(s，次要)，8.20(d，>7.8Hz，1H),7.92(d，7=9.9Hz,次要)，7.54(dd，7=1.8，9.6Hz，1H),7.04(dd,J^1.8,9.9Hz,次要)，7.38-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H)，5.0(dd，/=3.9，8.1Hz,次要)，4.84(dd，A3.9，8.1Hz,1H),4.33(d,/=2.4Hz，1H),4.23(d，/=10.8Hz,1H),4.05-3.89(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.55(appd,A12.9Hz，IH)，3.44(s,3H),3.16-3.05(m,2H),2.82-2.69(m,2H),2.47画2.37(m,6H),2.14-2.08(m,IH)，1.94-1.85(m,1H),1.40(d,/=6.9Hz，1H),1.28-1.23(m，4H)ppm。质谱，m/z866.9(M)+。使用上述反应路线中列出的化学过程，使用在下面反应路线中描述的合成中间体，可以制备其它IAP拮抗剂。反应路线XXIX反应路线XXX2-曱酰基-3-曱基-他咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60):将500ml三颈烧瓶(酉己备顶部搅拌器和氮气入口)中装入1M草酰氯的DCM溶液(20.5ml,0.041mol)和无水DCM(100ml)的溶液，并冷却至-78。C。逐滴加入无水DMSO(3.45ml,0.044mol)于DCM(20ml)中的溶液，同时搅拌。30分钟之后，逐滴加入于DCM(40ml)中的醇59(7.35g，0.034mol)1。30分钟之后，加入Et3N(23.7ml，0.17mol),产生白色悬浮液。将反应混合物转入0。C的冰/水浴中，保持30分钟。反应混合物通过加入水来终止。用DCM萃取产物，并将合并的有机萃取物依次用水、1M的HC1和盐水洗涤。用无水Na2S04干燥有机相，过滤，浓缩，得到7.05g(99。/。)醛60，其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDCl3，300MHz)59.45(s，次要旋转异构体)，9.40(s，1H，主要旋转异构体)，3.78-3.35(m，3H)，2.3-2.0(m,2H)，1.70-1.55(m,1H)，1.47(s,次要旋转异构体)，1.42(s，9H，主要旋转异构体)，1.15(d,^^6Hz,3H)ppm。1参见Herdeis，C.;Hubmann，H.P.re^a/zec^ow爿s少wmef/"y1992，_5，1213-1221;and,Ohflme，Y.;Tomita，M./爿m.C7ze附,5bc.1982，/W，3511-3513。2-(2-乙氧羰基-乙基-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(61):在氮气氛下，向500ml三颈圓底烧瓶中装入氢化钠(60。/c),1.77g,O.O44mol)的无水THF(100ml)溶液，并冷却至10°C。将三乙基膦酰基乙酸酯(9.15g，0.041mol)于THF(50ml)中的溶液滴加入NaH/THF悬浮液中。加入之后，滴加入于THF(15ml)中的粗品醛60(7.25g,0.034mol)。l小时之后，反应完成(用TLC分析[30%EtOAc/己烷Rf(60)=0.7;Rf(61)=0.75])。反应混合物通过加入饱和NH4C1水溶液来终止。用EtOAc萃取产物，用1M的HC1、水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到13.3g粗品61(定量)，其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDCl3，300MHz)56.8(m,1H),5.82(m,1H),4.2(m,2H),4.0-3.25(m,3H)，2.2-1.85(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)，1.47(s，次要旋转异构体)，1.42(s，9H，主要旋转异构体)，1.15(d,/=6Hz,3H)ppm。反应路线XXXI2-(3-羟基-丙烯基)-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(62):将包含粗品61(16.7g，0.059mol)于DCM(150ml)中的溶液冷却至-78°C。加入BF3'Et20(8.9ml，0.07mol)，然后逐滴加入DIBAL(2M/DCM，200ml,0.4mol)。2小时之后，TLC分析表明61完全消库毛[TLC分析1:1己烷/EtOAc，Rf(62)=0.3]。加入EtOAc(40ml)，并将反应混合物温热至-15°C。反应混合物小心地用1M的HC1终止，直到pH=2。用DCM萃取产物。将有^/L萃^4勿用1M的HC1、水和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱(2:1己烷/EtOAc)纯化粗品62，得到7.2g(51%)的62。'HNMR(CDC13,300MHz)55.8-5.5(m,2H)，4.18(m，2H),4.0-3.25(m，3H)，2.2-1.85(m，2H)，1.55-1.3(m,1H)，1.43(s,9H),1.15(d,/=6Hz,3H)ppm。反应路线XXXII522-(3-曱磺酰氧基-丙烯基)-3-曱基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(63):在0。C下，向包含62(6.0g,0.025mol)于DCM(25ml)中的溶液中加入Et3N(4.5ml，0.032mol)。5分钟之后，滴加入包含甲磺酰氯(2.33ml，0.03mol)的DCM(5ml)溶液。2小时之后，TLC分析显示62完全消耗[l:1己烷/EtOAc，Rf(63)=0.5;Rf(62)=0.4]。将反应混合物倒在冰-水上，用DCM萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到7.05g(89%)粗品63，为淡棕色油状物，其没有进一步纯化就使用。^画R(CDCl3，300MHz)55.8画5.5(m，2H)，4.69(d,声6.15Hz,2H),3.85-3.3(m，3H)，3.0(s，3H)，2.0画1.9(m，1H),1.55國1.30(m,1H)，1.40(s，9H)，l.O(d，J=6.74Hz，3H)ppm。2-{3-[乙酰基-(2-溴-5-氟-苯基)-氨基]-丙烯基}-3-曱基-吡咯烷-1-羧酸(64):在0。C下，向NaH(600/。，1.44g，0.036mol)于DMF(15ml)中的悬浮液中加入包含2-溴-5-氟乙酰苯胺(8.35g,0.036mol)于DMF(10ml)中的溶液。30分钟之后，加入包含粗品63(9.58g，0.03mol)于DMF(10ml)中的溶液，并将反应混合物温热至环境温度过夜。反应通过倾倒在冰-水(包含1M的HC1)上来终止。将产物用乙醚萃取，用水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。产物通过快速硅胶色谱(2:1己烷/EtOAc)纯化，得到5.41g(45%)的64,为浅褐色粘性油状物。&NMR(CDC13，300MHz)S7.62(m，1H),7.05(m,2H),5.65-5.25(m,2H)，4.9-4.7(m，1H)，4.3-4.1(m，1H),3.85-3.3(m,4H)，2画1.9(m，1H)，1.8(s，3H)1.55-1.3(m，1H)，1.43(s，9H),0.96(d,J=6.15Hz，3H)ppm。质语，m/2354.36(M-Boc)+。53反应路线XXXII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-(l-乙酰基-6-氟-lH-P引哚-3-基甲基)-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(65):将包含64(5g，0.011mol)、n-Bu4NCl(3.3g,0.012mol)、K2C03(1.65g，0.012mol)和NaHC03(0.81g，0.012mol)于DMF(20ml)中的溶液在高真空下脱气。加入乙酸4巴(0.49g，0.002mol)，并将异相反应混合物浸在预热(80-85。C)的油浴中。3小时之后，TLC分析显示64完全消耗[l:l己烷/EtOAc,Rf(64;H).4;Rf(65)=0.5]。在冰浴中冷却反应混合物，加入乙醚(100ml)。通过Celite⑧过滤混合物，用乙醚洗涤固体。将滤液用水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。粗产物通过正相HPLC(10-100%EtOAc/己烷，用50分钟)纯化，得到2.2g(54。/。)的65,为褐色粘性油状物。'HNMR(CDC13，300MHz)S8,22-8.l(m，lH),7.7-7.5(m，1H),7.15-6.97(m,2H)，3.8陽2.65(m，4H)，2.6(s，3H)，2.12-1.85(m,1H)，1.62(s,lH)，1.42(s，9H,主要旋转异构体)，1.4(s，次要旋转异构体)，0.9(d，《/=6Hz,3H)ppm。质谱，m/z=274.5(M-BOC)+。2-(6-氟-lH-吲哚-3-基曱基)-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(66):在0。C下，向包含65(2.2g，0.006mol)于MeOH(15ml)中的溶液中加入1M的NaOH(6ml，0,006mol)。30分钟之后，TLC分析显示65完全消耗[l:lEtOAc/己烷，Rf(65)=0.6;Rf(66)=0,5]。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中。用1M的HC1、水、盐水洗涤有机相，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到2.11g粗品66(定量)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。'HNMR(CDC13，300MHz)S9.0(s,1H，主要旋转异构体)，8.85(s，次要旋转异构体)，7.62-7.5(m，1H)，7.1-6.72(m,3H)，3.8-2.7(m,5H)，2.15-1.3(m，3H)，1.55(s,9H)，0.85(d，月Hz，3H)ppm。6-氟-3-(3-曱基-p比咯烷-2-基曱基)-lH-吲哚(67):在(TC下，向包含66(0.89g,0.0024mol)于DCM(20ml)中的溶液中加入TFA(4ml)。2小时之后，TLC分析显示66完全消耗[10%MeOH/DCM，Rf(66)=0.7;Rf(67)=0.3]。真空浓缩反应混合物，用DCM稀释，用NaHC03水溶液、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到0.6g(86%)的67,其没有进一步纯化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)59.0(brs，1H)，7.6-7.35(m，1H)，7.1-6.7(m,3H)，4.2(brm，1H)，3.2-2.5(m，5H)'2.1-1.2(m，3H)，1.05(d，J二6.74Hz，3H)ppm。反应路线XXXIII2-{3-[乙酰基-(3-溴-吡啶-2-基)-氨基]-丙烯基}-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-吡咯烷-l-羧酸节基酯(69):在氮气氛下，在0。C下，将NaH(0.89g，23.0mmol)分批加入到包含2-乙酰氨基-3-溴吡啶(4.12g,19.2mmol)于DMF(30ml)中的溶液中。在0。C下15分钟、在环境温度下l小时之后，将反应混合物再冷却至0。C，逐滴加入包含68(8.99g,19.2mmol)于DMF(10ml)中的溶液。然后将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，在此时，TLC分析显示68完全消耗[1:1己烷/EtOAc，Rf(68)=0.6;Rf(69)=0.3]。将反应混合物冷却至0°C，然后逐滴加入饱和NH4C1水溶液。用乙醚萃取产物。将合并的乙醚萃取物用水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱(20。/。EtOAc/己烷)纯化，得到6.0g(54%)的69，为白色固体。'HNMR(CDC13，300MHz)S7.4-7.2(m,5H)，5.6-5.4(m，2H),5.0(s，2H),4.4-4.2(m，4H)，3.5-3.2(m,2H),1.8(s，3H)，1.6(s，2H),0.9(s,6H)，O.l(s，9H)ppm。反应路线XXXIVpTBGOTBS4-乙酰氧基-2-(1-乙酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-l-羧酸千基酯(70):在氮气氛下，在环境溫度下，将包含69(5.92g，10.1mmol)于无水DMF(50ml)中的溶液中加入(n-Bu)4NCl(2.8g,10.1mmol)、K2C03(1.4g'10.1mmol)、NaHC03(0.68g,10.1mmol)和Pd(OAc)2(0.045g,0.20mmol)。将该异相混合物浸在预先加热(85。C)的油浴中。3小时之后，TLC分析显示还剩余一些69，因此再加入催化剂(0.01g)。再加热l小时之后，TLC分析显示69完全消耗[l:lEtOAc/己烷，Rf(69)=0.3;Rf(70)=0.8]。将热反应混合物在冰浴中冷却，然后用乙醚稀释，通过硅藻土垫过滤。用乙醚洗涤固体，用水洗涤滤液若干次，以除去过量DMF，然后用盐水洗涤一次，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到5.1g粗品70,将其通过快速硅胶色谱(20。/。EtOAc/己烷)纯化，得到3.0g(59%)的70,为白色固体。'HNMR(CDC13,300MHz)S5.18(m,1H),7.60(m，IH),7.18(m，1H),7.05(dt，J=2.4，8.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.41(m,1H)，3.33(m，2H)，3.17(appdd，《/=14.1，38.1Hz，1H)，2.61(s，3H),1.83(m,3H),1.69(m,1H),1.49(s,9H)ppm。反应路线XXXV2-(l-乙酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-l-羧酸千基酯(71):在0。C下，向包含70(2.99g，5.88mmol)于THF(20ml)中的溶液中逐滴加入TBAF溶液(lM的THF溶液，11.8ml，11.8mmol)。1.5小时之后，TLC分析显示70完全消耗[l:l己烷/EtOAc,Rf(70)=0.64;Rf(71)=0.3]。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到2.11g粗品71，其没有进一步纯化就使用。反应路线XXXVI4-羟基-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-l-羧酸节基酯(72):57在(TC下，向包含71(2.11g，5.36mmol)于MeOH(30ml)中的溶液中逐滴加入1M的NaOH(8.1ml,8.05mmol)。1小时之后，TLC分析显示71完全消耗[EtOAc,Rf(71)=0.4;Rf(72)=0.2]。真空除去MeOH，将残余物溶于EtOAc中，用稀HC1水溶液、水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到1.99g粗品72,其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。反应路线XXXVIIo4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-1-羧酸节基酯(73):在(TC下，向包含72(1.99g,5.66mmol)、对硝基苯曱酸(1.23g，7.36mmol)和Ph3P(2.07g，7.92mmol)于THF(35ml)中的溶液中加入DIAD(1.6ml，8.2mmol)。添加完毕后，除去水浴，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，此时，TLC分析显示72完全消耗[EtOAc，Rf(72)=0.2;Rf(73)=0.6]。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHC03水溶液、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到7g粗品73，将其通过快速硅胶色谱(200/oEtOAc/己烷)纯化，获得2.68g73(950/。)，为白色固体。'HNMR(CDC13,300MHz):S8.3(d，月5Hz,2H)，7.6(d,月5Hz，2H)，7.2(m，5H)，7,0(s，1H),5.2(s，2H)，4.4-3.2(m，3H),3.0-2.9(m,1H)，2.2(s，2H)，1.9(s,2H)ppm。反应路线XXXVIII584-羟基-2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-l-羧酸千基酯(74):在0°C下，向包含73(2.8g，5.6mmol)于MeOH/DCM(40ml)3:1混合物中的溶液中加入IN的NaOH(8.5ml)，将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟,此时TLC分析显示73完全消耗[l:lEtOAc/己烷；Rf(73)=0.3;Rf(74)二0.02]。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，用稀HC1水溶液、水、盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到2.7g粗品74，将其通过快速硅胶色谱(50。/oEtOAc/己烷)纯化，获得1.6g74(94%)，为白色固体。'H画R(CDC13,300MHz):58.5(m,2H),7.4(s，5H),7.0(m，2H)，5.2(s,2H)，4.3(s,1H),4.2(m，1H)，3.65-3.8(m，1H)，3.5-3.3(m,2H),3.2-3,0(m，1H),1.9-2.0(m，3H)ppm。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>列于表1中的化合物对于IAP的结合亲合性基本上按照Nikolovska-Coleska,Z.等人(AnalyticalBiochemistry(2004),vol.332:261-273)所描述的方法测定，使用各种焚光底物，以Kd值形式报道。简要地说，在室温下，在100ml的0.1M磷酸钾緩冲液(pH7.5，包含100mg/ml牛g-球蛋白)中，将多个浓度的IAP拮抗剂与5nM荧光标记的肽(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)和40nM的IAP-BIR3混合15分钟。培养之后，极化值(polarizationvalues)(mP)在Victor2V上测定，<吏用485腕激发滤片和520nm发射滤片。使用GraphPadPrism，使用非线性的最小二乘分析，IC50值由图确定。本文所描述化合物得到下列范围的Kd值Kd<0.1pM(A)，Kd=0.1-1pM(B)，和Kd=l-10(C)。所报道的Kd值对于XIAPBIR-3和cIAIMBIR陽3是较低的Kd。同样，制备和试验下列本发明化合物。所报道的Kd值对于XIAPBIR-3和cIAP-lBIR-3是较低的Kd。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>在哺乳动物细胞中，胱天蛋白酶的活化通过至少两种独立的机理实现的，其由不同的胱天蛋白酶引发，但导致通用的执行者(效应因子)胱天蛋白酶的活化。除了细胞色素c之外，活化机理(有时称为'内部死亡途径')是下列机理利用该机理，通过位于细胞膜上的死亡受体的活化，激活胱天蛋白酶级联反应(有时称为'外部死亡图径')。死亡受体的例子包括CD-95和TNF-R1(以及细胞因子受体的TNF族的其它成员)。相应的配体分别是CD-95L和TNF-a。前胱天蛋白酶-8与死亡受体的结合引起自动活化，其中前胱天蛋白酶-8的抑制前域被裂解和除去。从受体中释放胱天蛋白酶-8,然后激活效应因子胱天蛋白酶(胱天蛋白酶-3、-6、-7)，且在胱天蛋白酶-9引发的途径中，结果是由效应因子胱天蛋白酶将细胞靶标蛋白水解裂解，并诱导细胞凋亡。本发明大体上涉及Smac拟肽和Smac拟肽的用途。在一个实施方案中，Smac拟肽充当化学增效剂。术语"化学增效剂，，是指一种试剂，其可以提高有机体、组织或细胞对于化合物或对于治疗(也就是"化疗剂"或"化学药物"或放疗)的敏感度。本发明的一个实施方案是Smac拟肽的治疗组合物。本发明的进一步实施方案是Smac拟肽和生物学或化疗剂或放射的治疗组合物，其中Smac拟肽可以充当化学增效剂(本文称为Smac模拟物)。本发明的另一个实施方案是通过给予Smac拟肽来抑制体内肿瘤生长的方法。本发明的另一个实施方案是通过给予Smac模拟物和生物学或化疗剂或化学放射来抑制体内肿瘤生长的方法。本发明的另一个实施方案是通过单独给予或与化疗剂或化学放射组合给予本发明Smac模拟物来治疗癌症患者的方法。在本发明的实施方案中，细胞原位在个体中，且接触步骤受到给予药物组合物的影响，所述药物组合物包含治疗有效量的Smac才莫拟物，其中个体可以是同时或以前进行放射或化学治疗新增殖病变的患者。致病的细胞是肿瘤细胞例如但不限于下列的细胞膀胱癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，胰腺癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，肾癌，肝癌，黑素瘤，淋巴瘤，肉瘤，及其组合。如US7,244,851所述，IAP拮抗剂可以用于治疗不能进行细胞凋亡的所有类型的癌症。这种癌症类型的例子包括神经母细胞瘤，肠管癌例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉结肠直肠癌，食道癌，唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，曱状腺髓样癌，乳突状曱状腺癌，肾癌，肾脏薄壁细胞癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，胰腺癌，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌，尿道癌，黑素瘤，脑肿瘤例如恶性胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴细胞62性白血病(ALL),慢性淋巴细胞性白血病(CLL),急性骨髓细胞样白血病(AML)，慢性粒细胞性白血病(CML),成人T细胞白血病淋巴瘤，肝细胞癌，胆嚢癌，支气管肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，基底细胞癌，畸胎瘤，成视网膜细胞瘤，脉络膜黑素瘤，精原细胞瘤，4黄紋肌肉瘤，颅咽瘤(craniopharyngeoma)，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肉瘤，纤维肉瘤，Ewing肉瘤和浆细月包瘤。除了在肿瘤中发现的细胞凋亡缺陷之外，认为能够消除免疫系统的自我反应性细胞(由于细胞凋亡耐受性)的缺陷在自身免疫疾病的发病原理中起到关键作用。自身免疫疾病的特征在于免疫系统的细胞针对其固有器官和分子产生抗体，或直接进攻组织导致后者破坏。自我反应性细胞进行细胞凋亡的失败，可导致疾病现象。已经在自身免疫疾病例如全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎中确定了细胞凋亡调节的缺陷。在一个实施方案中，致病细胞是任何自身免疫性疾病的那些细胞，或由于IAPs或Bel-2家族成员的表达而抵抗细胞凋亡的疾病的细胞。这种自身免疫疾病的例子是胶原病例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、Sharp综合征，CREST综合征(4丐质沉着，雷诺氏综合征，食管运动功能障碍，毛细血管扩张)，皮肌炎，血管炎(MorbusWegener's)和Sjogren's综合征，肾疾病例如古德帕斯彻氏综合征、快速发展的肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎II型，内分泌疾病例如I型糖尿病，自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)，自身免疫性曱状旁腺病，恶性贫血，生殖腺机能不全，自发性MorbusAddison's,甲状腺功能亢进，桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿，皮肤病例如寻常天疱疮、大疱类天疱奄、妊娠疱渗、大疱性表皮松解和重型多形性红斑，肝脏疾病例如原发性胆汁性肝硬变，自身免疫性胆管炎，自身免疫性l型肝炎，自身免疫性2型肝炎，原发性硬化性胆管炎，神经元疾病例如多发性硬化，重症肌无力，重症肌无力Lambert-Eaton综合征，获得性神经肌强直，Guillain-Barr6综合征(Miiller-Fischer综合征)，强直人综合征，小脑变性，共济失调，斜视性眼阵挛(opsoklonus),感觉神经病变和失弛缓症，血液病例如自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少性紫癜(MorbusWerlhof)，与自身免疫反应相关的传染病例如AIDS、疟疾和恰加斯氏病。目标组合物包括药物组合物，其在制剂中包含治疗有效量的Smac模拟63物和可药用载体，其中Smac模拟物抑制细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAP)的活性，由此促进细胞凋亡。本发明的另一个实施方案是组合物，其在制剂中包含治疗有效量的Smac模拟物和可药用载体，与化疗和/或放射治疗组合，其中Smac模拟物抑制细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAP)的活性，由此促进细胞凋亡和增加化疗和/或放射治疗的效果。在本发明的一个实施方案中，促进细胞凋亡的治疗组合物可以是治疗有效量的与至少一种IAP结合的Smac拟肽。在一个实施方案中，IAP可以是XIAP。在另一个实施方案中，IAP可以是ML-IAP。在另一个实施方案中，IAP可以是cIAP-l或cIAP-2。在进一步的实施方案中，IAP可以是多种IAP类型。本发明的实施方案还包括治疗需要治疗的、患有病症的患者的方法，其中给予患者治疗有效量的Smac拟肽，并且Smac拟肽与至少一种IAP结合。在一个实施方案中，IAP可以是XIAP。在另一个实施方案中，IAP可以是ML-IAP。在另一个实施方案中，IAP可以是cIAP-l或cIAP-2。在进一步的实施方案中，IAP可以是多种IAP类型。该方法可以进一步包括同时给予另一种化疗剂。该化疗剂可以是^f旦不限于烷化剂，抗代谢剂，抗肺瘤抗生素，紫杉烷，激素试剂，单克隆抗体，糖皮质激素，有丝分裂抑制剂，拓朴异构酶I抑制剂，拓朴异构酶II抑制剂，免疫调变剂，细胞生长因子，细胞因子和非甾抗炎化合物。给予Smac拟肽可以给予有效量的Smac拟肽。有效量是单独或与进一步的剂量一起产生所需要响应的制剂数量。这可以包括仅仅暂时地减緩疾病的进展，不过优选，包括永久地中止疾病的进展，或延迟疾病或病症的发作或预防疾病或病症的出现。这可以通过常规方法来监测。通常，活性化合物的剂量是每天大约0.01mg/kg至1000mg/kg。50-500mg/kg的剂量范围是合适的，优选静脉内、肌肉内或皮内给药，并且每天给予一次或几次。Smac拟肽的给予可以与化疗或放射同时、在其之后或在其之前给予，只要化疗剂或放射使身体(system)对于Smac拟肽壽文感即可。通常，对于各个治疗剂和各个给予方案，临床试验中的程序性实验可以确定产生最佳治疗效果的特定范围，对于具体患者，根据患者病症和对初始64给药的响应，将给药调节至有效和安全范围之内。然而，最终的给药方案将按照临床医师的判断来调节，应考虑因素例如患者的年龄、病症和大小、Smac拟肽效能、治疗的持续时间和所治疗疾病的严重程度。例如，Smac拟肽的给药方案可以是口服lmg至2000mg/天，优选1至1000mg/天，更优选50至600mg/天，分为两个至四个(优选两个)分开剂量，以降低肺瘤生长。还可以使用周期性的治疗(例如，三周当中的一周，或四周当中的三周)。如果在初始施用剂量下患者的响应不充分，可以使用更高剂量(或通过不同的、更局部的递送途径的有效更高剂量)，达到患者耐受性允许的程度。包括每天多剂量，从而达到化合物的合适系统水平。通常，按照可靠的医学判断，可以使用最大剂量，其是最高的安全剂量。然而，本领域普通技术人员可以理解，因为医学原因、心理原因或实质上的任何其它原因，患者可以坚持低剂量。本发明的实施方案还包括通过促进(promoting)细胞凋亡来治疗患有癌症的患者的方法，其中给予患者治疗有效量的Smac拟肽，并且Smac拟肽与至少一种IAP结合。在一个实施方案中，IAP可以是XIAP。在另一个实施方案中，IAP可以是ML-IAP。在另一个实施方案中，IAP可以是cIAP-l或cIAP-2。在进一步的实施方案中，IAP可以是多种IAP类型。该方法可以进一步包括同时给予化疗剂。化疗剂可以是但不限于烷化剂，抗代谢剂，抗肿瘤抗生素，紫杉烷，激素试剂，单克隆抗体，糖皮质激素，有丝分裂抑制剂，拓朴异构酶I抑制剂，拓朴异构酶II抑制剂，免疫调变剂，细胞生长因子，细胞因子和非甾抗炎化合物。给药途径可利用多种途径给药。当然，所选择的具体模式取决于所选择的具体化疗药物、所治疗病症的严重程度和治疗效果需要的剂量。一般而言，可以使用医学上可接受的任何给药方式来进行本发明的方法，医学上可接受的给药方式是指产生有效水平的活性化合物而不导致临床上无法接受的副作用的任何方式。此类给药模式包括但不限于口服，直肠，局部，鼻，皮内，吸入，腹膜内或肠胃外途径。术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌肉内或输液。静脉内或肌肉内途径尤其适合于本发明的目的。在本发明的一方面，本文所描述的Smac拟肽(用或不用额外的生物学或65地影响正常组织，而可以使肿瘤细胞对额外的化疗/放射方案敏感。尽管不希望被理论束缚，但很明显，由于引起这种肿瘤凋亡，显著和不良的副作用例如不适当的血管舒张或休克将会减到最小。优选，设计组合物或方法，以便通过在化疗或放射治疗之前给予至少一部分Smac拟肽而使细胞或肿瘤对化疗或放射治疗敏感。可以包括放射治疗和/或包含化疗剂，作为治疗方案的一部分，以便进一步强化Smac拟肽对肿瘤细胞的杀灭程度。药物组合物在本发明的一个实施方案中，可以在Smac拟肽之前、与其一起或在其之后加入其它化疗剂(下文)或放射。本文使用的术语"药学可接受的载体"是指一种或多种适合于给予人的相容的固体或液体填料、稀释剂或密封物质。术语"载体"表示有机或无机组分、天然或合成组分，活性组分可与其混合，以便于应用。药物组合物的组分还能够与本发明的分子共同混合、互相混合，其方式不应该有实质上削弱所需要药学效果的相互作用。设计本发明的递送系统，使其包括定时释放(time-released)、延迟释放(delayedrelease)或持续释》丈(sustainedrelease)递送系统，以叶吏Smac拟肽的递送发生在足够的时间之前并有足够的时间，从而对所治疗的位点敏感。Smac拟肽可以与放射物和/或其它抗癌化学药剂(下文)结合使用。这种系统可以避免重复给予Smac拟肽化合物，提高患者和医师的便利性，并且尤其可以适合于本发明的某些组合物。许多类型的释放递送系统是合适的，并且对于本领域普通技术人员是已知的。它们包括基于聚合物的系统，例如聚(交酯-乙交酯)，草酸酯共聚物，聚己内酯，聚酰胺酯，聚原酸酯，聚羟基丁酸和聚肝。包含药物的前述聚合物的微嚢描述在例如美国专利5,075,109中。递送系统还包括非聚合物系，其是脂质，包括甾醇例如胆甾醇，胆甾醇酯和脂肪酸，或中性脂，例如单、二-和三—甘油酯；水凝胶释放系统；sylastic系统；肽基系统；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压片；部分融合的植入片；等。具体实例包括但不限于(a)浸蚀系统，其中活性化合物以在基质内的形式被包含在浸蚀系统中，例如，描述在美国专利4,452,775、4，667，014、4,748,034和5,239,660中的那些，和(b)扩散系统，其中活性组分以可控速度从聚合物中渗透，例如描述在66美国专利3,832,253和3,854,480中的那些。此外，可以#_用基于泵的元件递送系统，其中一些适于植入。使用长期持续释放的植入片是合乎需要的。本文使用的长期释放是指构成和设置植入片，以递送至少30天的活性组分的治疗水平，优选60天。长期持续释放植入片对于本领域普通技术人员是众所周知的，并且包括一些如上所述的释放系统。药物组合物可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括使活性剂与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，组合物是如下制备的使活性化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后，如果需要的话，使产品成形。适合于肠胃外给药的组合物可方便地包含化学增效剂(例如Smac拟肽)的无菌水性制剂，优选其与接受者的血液等渗。可以使用合适的分散或湿润剂和助悬剂，按照已知的方法配制这种水性制剂。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二-甘油脂。此外，也可以在注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。适合于口服、皮下、静脉内、肌注等给药的载体配方可以在下面中得到Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA，在此将其全部引入作为参考。其它化疗剂合适的化疗剂包括但不限于描述在"ModernPharmacologywithClinicalApplications",SixthEdition,Craig&Stitzel，Chpt.56，pg639-656(2004)中的化疗剂，在此将其引入作为参考。该参考文献描述了化疗药物，包括烷化剂，抗代谢剂，抗肿瘤抗生素，植物衍生的产物例如紫杉烷，酶，激素药剂例如糖皮质激素，其它药剂例如顺铂，单克隆抗体，免疫调节剂例如干扰素，和细胞生长因子。其它合适类别的化疗剂包括有丝分裂抑制剂和非甾族抗雌激素的类似物。其它合适化疗剂包括拓朴异构酶I和II抑制剂和激酶抑制剂。合适生物学和化疗剂的具体例子包括但不限于顺铂，卡莫司汀67(BCNU)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，阿糖胞芬(Ara-C)，吉西他滨，甲氨蝶呤，柔红霉素，多柔比星，地塞米松，托泊替康，依托泊苦，紫杉醇，长春新碱，它莫西芬，TNF-a,TRAIL,干扰素(其a和(3两种形式)，沙利度胺和美法仑。合适化疗剂的其它具体例子包括氮芥例如环磷酰胺，烷基磺酸盐，亚硝基脲，乙撑亚胺(ethylenimines)，三氮烯，叶酸拮抗剂，嘌呤类似物，嘧咬类似物，蒽环类抗生素，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，普卡霉素，长春花生物碱，表鬼臼脂素，紫杉烷，糖皮质激素，L-天冬酰胺酶，雌激素，雄激素，孕酮，促黄体生成激素，醋酸奥曲肽，羟基脲，丙卡巴肼，米托坦，六曱三聚氰胺，卡铂，米托蒽醌，单克隆抗体，左旋咪唑，干扰素，白细胞间介素，非格司亭和沙格司亭。化疗组合物还包括其它成员，即除TRAIL以外的TNF超家族化合物。放射治疗方案另外，在本发明的一些方法实施方案中，可以与化学》文射或用于抑制肿瘤细胞生长的其它癌症治疗方案结合使用Smac拟肽治疗。例如但不限于放射治疗(放射疗法)是电离放射的医学用途，作为癌症治疗的一部分，以控制恶性细胞，适合于在本发明的实施方案中使用。尽管放射治疗常常用作治疗的一部分，但其往往用作姑息性治疗，这种治疗不可能治愈，但可以减轻症状。放射治疗通常用于治疗肿瘤。其可以用作原始治疗。放射治疗还可与手术和/或化疗组合。用放射治疗来治疗的大部分常见肿瘤是乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、头颈癌、妇科肿瘤、膀胱癌和淋巴瘤。通常只对于涉及肿瘤的局部区域施用放射治疗。放射区域常常还包括？1流淋巴结。可能但很少给全身或全部皮肤表面进行放射治疗。通常每天给予，持续至多35-38个小部分(日剂量是一个小部分)。这些小频繁剂量可以使健康细胞有时间重新生长、恢复由放射造成的损伤。放射治疗的三种主要分支是外束放射治疗或远距疗法、近距疗法或密封源放射治疗和非密封源放射治疗，其全部适合本发明中的治疗方案的例子。区别在于放射源的位置；外部放射源在身体外边，而密封和非密封源放射治疗具有输送到内部的放射性物质。通常随后取出近距疗法密封源，而非密封源是引入身体之内。Smac拟肽的给予可以在治疗方案之前发生、与治疗方案同时发生。68膜联蛋白V/碘化丙锭(PropidiumIodide)染色为了显示Smac模拟物诱导细胞凋亡的能力，按照制造商的方案(Invitrogen,Carlsbad，CA)进行膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素染色。简要地说，使细胞与多种浓度的Smac模拟物接触18-24小时。然后从胰蛋白酶处理的试验平板中除去。然后将细胞沉淀，并再悬浮在测试缓冲液(制造商提供)中。将膜联蛋白V和碘化丙锭加入到细胞制品中，在暗处、在室温下培养1小时。然后将额外的緩冲液(200pl)加入到各个管中，培养之后，立即用流式细胞计分析样品。按照膜联蛋白/PI染色的评价和用流式细胞计的分析，在Smac模拟物的存在下，强烈地促进细胞凋亡。与对照相比，由IAP拮抗剂造成的凋亡细胞数目的扩增(膜联蛋白V阳性/硪化丙啶阴性-右下象限)是剂量依赖性的，并且归因于细胞凋亡的诱导，而不是通过增加坏死细胞比例。通过活化外部或内部凋亡路径，生物学和化疗/抗肿瘤剂和放射可诱导细胞凋亡，并且由于Smac模拟物释放凋亡蛋白(IAPs)的抑制剂，由此除去细胞凋亡中的阻碍，化疗/抗肿瘤剂和放射与Smac模拟物的联用应该协同作用，以促进细胞凋亡。这种有效协同作用的相关性是其可以使用Smac拟肽(其是IAP拮抗剂)来提高上市的包含铂的化合物(顺铂和卡柏)的效果。这可以通过降低耐受性差的包含铂的化合物的需要剂量和/或通过提高上市剂量的响应速率来实现。本发明不局限于上面描述和举例说明的实施方案，在附加权利要求范围内能够进行变化和改变。69权利要求1.式(I)的化合物，或其可药用盐其中Z1a、Z2a、Z1b和Z2b独立地是CH或N；R1a和R1b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R2a、R2a′、R2b和R2b′独立地是H或任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基；或当R2a′是H时，则R2a和R1a可以一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环，且当R2b′是H时，则R2b和R1b可以一起形成氮杂环丙烷或氮杂环丁烷环；R3a、R3b、R4a和R4b独立地是H或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或芳烷基；或R4a和R3a，或R4b和R3b，或两者是通过任选取代的1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接的碳原子，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；R5a、R6a、R5b和R6b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或R5a和R6a，或R5b和R6b，或两者是通过任选取代的1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接的碳原子，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；R7a、R7b、R8a、R8b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或R7a和R8a，或R7b和R8b，或两者可以通过任选取代的3-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；每个n可以是相同或不同的，并且是0、1或2；Xa是-O-、-N(La-R10a)-、-S-、任选取代的-C(La-R10a)＝CH-、-C(O)-O-、-C(O)-N(La-R10a)-、-N＝C(La-R10a)-；Xb是-O-、-N(Lb-R10b)-、-S-、任选取代的-C(Lb-R10b)＝CH-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Lb-R10b)-、-N＝C(Lb-R10b)-；La和Lb独立地是共价键或C1-C4亚烷基；Wa、Wb、R10a和R10b在下列的段落(a)至(e)中进行了定义(a)当Wa和Wb一起是连接基时，那么Xa或Xb独立地是-O-，-S-或-C(O)-O-；R10a和R10b分别不存在；或(b)当Wa和Wb一起是连接基时；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-N(Lb-R10b)-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-N＝C(Lb-R10b)-或-C(O)-N(Lb-R10b)-；R10a和R10b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或(c)当Wa和Wb一起是连接基时，Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-N(Lb-R10b)-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-N＝C(Lb-R10b)-或-C(O)-N(Lb-R10b)-；R10a和R10b一起是连接基；或(d)当Wa和Wb不是共价结合时，Wa和Wb独立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-N(Lb-R10b)-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-N＝C(Lb-R10b)-或-C(O)-N(Lb-R10b)-；R10a和R10b一起是连接基；或(e)当Wa和Wb不是共价结合时，Wa是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-O-、-N(Lb-R10b)-、-S-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-C(O)-O-、-N＝C(Lb-R10b)-、-C(O)-N(Lb-R10b)-；且R10b不存在或是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Wb和LaR10a一起是连接基；条件是当Z1a是N，且Z2a是CH，且Z1b是N，且Z2b是CH时，那么下列中的至少一种情况是成立的(i)R5a和R6a不都是通过单共价键连接的碳原子；(ii)R5a和R6a两者都是通过单共价键连接的碳原子，且R5a是二取代的；(iii)R5a和R6a两者都是通过单共价键连接的碳原子，且R6a是单或二取代的；(iv)R5a和R6a两者都是通过单共价键连接的碳原子，且R3a和R4a两者都是通过共价键连接的或通过任选取代的1-8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接的碳原子，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；(v)R5a和R6a两者都是通过单共价键连接的碳原子，且R2a和R2a′都不是H。2.权利要求l的化合物，其中Rsa、R4a、R3b和R4b独立地是H、曱基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且任选被羟基、巯基、磺酰基、烷基磺酰基、卣素、拟卣素、氨基、羧基、烷基、囟代烷基、拟卣代烷基、烷氧基或烷硫基取代。3.权利要求1的化合物，其中R2a和R2b独立地是-H、曱基、氟曱基、二氟曱基、乙基、氟乙基、羟乙基或环烷基。4.权利要求1的化合物，其中R,a和R山独立地是H、曱基、烯丙基、炔丙基、乙基、羟乙基、环烷基或环烷基曱基。5.权利要求1的化合物，其中Rw、R4a、R3b和R4b独立地是任选取代的低级烷基或C3-Cs环烷基，其中任选的取代基是羟基或低级烷氧基。6.权利要求1的化合物，其中Wa和Wb—起是共价键或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、0或S(0)。替代；且Xa和Xb独立地是-O-、-S-或-C(O)-O-。7.权利要求1的化合物，其中Wa和Wb—起是共价4建或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、0或S(0)n替代；Xa是—N(La-R!。a卜、"C(La-Ri。a)K:H—或"C(O)-N(La-R10a>";Xb是一N(Lb-R!。b)—、—C(Lb-R1()b)=CH—或-C(O)-N(Lb-R1()b)—;R1()a和R1()b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。8.权利要求1的化合物，其中Wa和Wb—起是共价键或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、0或S(O)n替代；Xa是—N(La-R!。a)"、—C(La画R1()a)=CH—或—C(O)-N(La-R10a)—;Xb是—N(Lb-R10b)—、—C(Lb-R10b)=CH—或—C(0)画N(Lb-R,ob)";R10a和R10b—起是任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代。9.权利要求1的化合物，其中Wa和Wb不是共价结合的，且Wa和Wb独立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa是-N(La-RK)a)"、-C(La-R1()a)=CH-或—C(O)-N(La-RI0a>~;Xb是—N(Lb-R10b)~、~C(Lb-R10b)=CH—或-C(O)-N(Lb-R,ob)sR1()a和R1Gb—起是任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代。10.权利要求1的化合物，其中Wa和Wb不是共价结合的，Wa是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xa是一N(La-R,。a;K—C(La-R,。a)K:H-或一C(0)-N(La-RK)a)—;Xb是-O-、-N(Lb-R10b)-、-S-、-C(Lb-R10b)=CH-、-C(0)画0、-C(0)-N(Lb-R1()b)-;且R1()b是H或任选取代的烷基；且Wb和R1Qa—起是共价键或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代。11.权利要求1的化合物，其中Wa和Wb不是共价结合的，Wb是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Xb是一N(Lb-RK)b)"、—C(Lb-R1()b)=CH—或-C(0)-N(Lb-R1Qb)—;Xa是-O-、-N(La-R10a)-、-S-、-C(La-R10a)=CH-、-C(0)-0、-C(0)-N(La-R^。a)-;且RI()a是H或任选取代的烷基；且Wa和R1()b—起是共价键或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代。12.权利要求1的化合物，其中Zia和Z山两个都是N,且Z2a和Z2b两个都是C,且其中R5a和Rea,和R5b和I^b各自是碳并且通过共价4泉连接或通过任选取代的1至8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或CK)替代。13.权利要求1的化合物，其中Zia和Z山两个都是N，且Z2a和Z2b两个都是C,且其中R3a和R4a，和R3b和R4b各自是碳并且通过共价4建连接或通过任选取代的1至8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或CO替代。14.权利要求1的化合物，其中Rn)a和R川b不是杂环烷基或杂芳基。15.权利要求1的化合物，其具有式(II):其中Xa是一N-、—OC(R16a)—、—N=C—或—C(O)N-；Xb是-N-、-OC(R16b)-、-N=C-或-C(O)N-；La和Lb独立地是共价键或CrC4亚烷基；Ya是-C-、-N-或-N+-；从而，当Ya是一C一时，则Ri。a、Ra、R12a、R13a、R4a、R15a和R16a独立地是-H、囟素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或肟；条件是，当Xa是-N-或-C(O)-N-时，-L「R10a与-N-原子结合；当Xa是—C=C(R16a>^l—N^C-时，丁L广R,oa与—C二原子结合；和当Ya是一N—或一W—时，则Rua不存在或是—0~，且R10a、Rna、R13a、Rl4a、R,5a和R,6a独立地是-H、囟素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或肝；条件是，当X是-N-或-C(O)-N-时，-L广R,oa与-N-原子结合；且当X是-OC(R!6a卜或-N=C-时，-L广R^a与-C二原子结合；Yb是-C-,-N-或-lSr-;从而，当Yb是-C-时，则Rn)b、Rub、R12b、R13b、R14b、R^b和R^b独立地是-H、卣素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或肟；条件是，当Xb是-N-或-C(O)-N-时，-LrR10b与-N-原子结合；且当Xb是—C=C(R16b;Ml-NO"时，—L广R^b与"C-原子结合；和当Yb是-N-或-W-时，则Rb不存在或是-O"，且R，ob、R12b、R13b、Rl4b、R15b和R16b独立地是-H、卣素，或任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、杂芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亚胺或肟；条件是，当Xb是-N-或-C(O)-N-时，-L广R川b与-N-原子结合；且当Xb是-C=C(R16b)-或-N=C-时，-L广Rn)b与-O原子结合。16.权利要求15的化合物，其中Zp和Z山两个都是N，且Z力和Z2b两个都是C，且其中(i)Rsa和R6a、和R5b和Rgb各自是碳并且通过共价键连接或通过任选取代的1至8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中1-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或CO替代，或(ii)R3a和R4a，和R3b和R4b各自是碳并且通过共价键连接或通过任选取代的1至8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中l-3个碳原子可以被N、O、S(O)n或C二O替代，或(iii)(i)和(ii)两者同时成立。17.权利要求15的化合物，其中R3a和R4a，和R3b和R4b是碳原子并且通过共价键连接或通过任选取代的具有1至3个碳原子的亚烷基或亚烯基连接，其中一个或多个碳原子可以被N、O、S(O)n或C二O替代。18.权利要求15的化合物，其中R4a和R3a，或R4b和R3b,或两者是通过1至3个原子的亚烷基或亚烯基连接的；R^和R2b独立地选自曱基、氟曱基、二氟曱基、乙基、氟乙基和环烷基；Wa和Wb—起是共价一睫或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb独立地是-O-、-S-或-C(O)-O;或Wa和Wb—起是共价键或任选取代的2至20个碳原子的亚烷基、环烷基或芳基，其中一个或多个碳原子可以被N、O或S(O)n替代；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)=CH4-C(O)-N(La-R10a)-;Xb是-N(Lb-R,。b)-、-C(Lb-RK)b)二CH-或-C(0)-N(Lb-RK)b)-;R1()a和R1()b独立地是H或任选取代的羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。19.权利要求15的化合物，其中Rn)a和Ru)b不是任选取代的5-、6-或7-元杂环烷基或杂芳基。20.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中-La-Rma-Wb-是共价键。21.权利要求1的化合物，其选自下面的化合物A至N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>化合物R!a/R山R2a/R2bNMeMeR3a/R3bi-(Me)CHOMeRna/Rnb(5>OHR12a/R12b6-F22.权利要求1的化合物，其具有下式其中Rw、R山、R2a、R2b、R3a和R3b独立地是低级烷基、低级烷氧基、低级烷醇或C3-C6环烷基；R17a和R17b独立地是-OH、低级烷氧基或低级烷基；Rua、Rnb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b独立地是一H或卤素。23.权利要求1的化合物，其具有下式其中Rp、R山、R2a、R2b、R3a和R3b独立地是低级烷基、低级烷氧基、低级烷醇或C3-C6环烷基；Rna和Rnb独立地是-OH、低级烷氧基或低级烷基；R,2a和R,2b独立地是-H或卤素。24.在细胞中诱导细胞凋亡的方法，包括使细胞与足够在细胞中诱导细胞凋亡的量的权利要求1的化合物接触。25.权利要求24的方法，其中所述细胞是肿瘤细胞。26.权利要求24的方法，其中所述细胞过表达胱天蛋白酶的抑制剂。27.权利要求24的方法，其中抑制剂抑制一种或多种胱天蛋白酶的活化或活性，所述胱天蛋白酶选自胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7和胱天蛋白酶-9。28.在细胞中促进细胞凋亡的方法，包括使细胞与足够在细胞中促进细胞凋亡的量的权利要求1的化合物接触。29.权利要求28的方法，其中所述细胞是癌细胞。30.增加个体体内致病细胞凋亡的方法，包括给予个体治疗有效量的权利要求1的化合物。31.权利要求30的方法，还包括给予第二种治疗，该治疗选自放疗、化疗、免疫治疗、光动力治疗，及其组合。32.在个体中治疗与IAP的过表對目关的疾病的方法，包括给予所述个体有效量的权利要求1的化合物。33.治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。34.药物组合物，其包含选自权利要求1的化合物和可药用赋形剂。35.权利要求34的组合物，还包含第二种化疗剂。36.权利要求34的组合物，其中所述第二种化疗剂选自烷化剂、植物生物碱、抗肺瘤抗生素、抗代谢剂、拓朴异构酶抑制剂，及其组合。37.权利要求36的组合物，其中所述化疗剂选自六甲蜜胺、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、六曱三聚氰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、氮芥、奥沙利铂、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、塞替派、乌拉莫司汀、多西紫杉醇、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、替尼泊戒、托泊替康、长春新碱、长春4^、长春地辛、长春瑞宾、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、羟基脲、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素、疏唑噤呤、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氮尿苷、吉西他滨、巯基嘌呤、曱氨蝶呤、奈拉滨、培美曲唑、喷司他丁、硫鸟噪呤、喜树碱、依立替康、托泊替康、BNP1350、SN38、9-氨基-喜树碱、勒托替康、吉马替康、二氟替康、蒽环类抗生素、蒽醌、鬼臼霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、依托泊香、替尼泊苷，及其组合。全文摘要抑制IAPs的Smac模拟物。文档编号A61P35/00GK101516904SQ200780035355公开日2009年8月26日申请日期2007年7月24日优先权日2006年7月24日发明者斯蒂芬·M·康登,苏珊·R·里平,邓一军,马修·G·拉波特申请人:泰特拉洛吉克药业公司