螺旋形药物递送系统的制作方法

专利名称：：螺旋形药物递送系统的制作方法螺旋形药物递送系统本发明涉及适合将药物递送给非人哺乳动物的阴道腔的螺旋形含药兽医系统和生产方法。用于插入阴道的药物递送系统是本领域已知的。US4，237，885公开了一种控速药物递送系统，其包含管状膜，后者绕着自身缠绕形成多个连续的、盘绕的、成对的膜，其中末端对连接形成密闭的弯曲装置。Palmer在JournalofReproductionandFertility,suppl.27(1979)，263-270中描述了用于母马的含有烯丙孕素的阴道内海绵的保留比(retentionrate)。W09740776公开了一种用于牛、绵羊、鹿和山羊的阴道内的可变几何装置(CIDR⑧)，其包含固化硅橡胶基质，所述硅橡胶基质包含与基质重量相比超过5%(按重量计)的孕酮和可与阴道膜和/或阴道液接触的75cm2或更高的外表面。在W02004/105854中描述了一种将药物局部地分配给哺乳动物组织的绕團。所述绕圏由一段在相对末端密封的柔性管道形成，且含有药物。许多阴道环是本领域已知的。例如，US4，292，965公开了一种用作避孕剂的阴道内环，其包含惰性弹性体轴、环绕该轴的含药层和外惰性弹性体层，和生产所述阴道内环的方法。其中例证了由硅橡胶制成且包含左炔诺孕酮和17p-雌二醇的阴道内环。此外，EP0876815公开了一种用于在延长的时间段内以固定生理比同时释放孕激素齒族化合物和雌激素甾族化合物的阴道环。所述药物递送系统包含至少一个隔室，后者包含含有孕激素和雌激素化合物的混合物的热塑性聚合物核心和热塑性聚合物表层，孕激素化合物最初以相对较低的过饱和度溶于聚合物核心材料中。优选的热塑性聚合物是乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物。该避孕剂阴道环由荷兰的0rganon在商标Nuvaring⑧下销售。在US2003/0149334中公开了用于治疗疾病的阴道插入物，其包含由柔性材料制成的主体，允许该主体盘绕成绕圏状，以形成圓筒状结构，使插入物伸展，从而接触且压紧阴道内壁。它用于受控地和持续地递送药物，以治疗生殖道之内或之外的疾病。使用结合到"叉骨，，载体系统上的特别设计的治疗垫的用于马阴道插入的系统，被描述成具有2个可以弯曲的S-形臂，同时插入阴道产生足够的张力，以确保该装置在整个治疗阶段保留(CueNare)。该系统会持续地产生阴道刺激(J.B.，Grimmet,Theriogenology58(2002)585-587)。此外，US3，892，238描述了一种用于插入和保留在体腔中的螺旋形负载药物的锚(PRID)，其包含用于负载要施用的药物的具有螺旋状结构的药物负载表面，和如上所述的负载药物的锚与以条形或作为均匀层负载在该锚上的药物的组合。所述负载药物的锚以其直径大于插入过程中的直径的螺旋结构保留在阴道中。该文件描迷称，要使锚保持在确定的位置，需要将间隔的绕圏锁定在组织中。所述锚对阴道壁产生持续的压力，以防止排出它，并提供在体腔中的停留，从而促进负载的药物的释放。在去除装置的大量母马中已检测到阴道炎和大量脓状排出物(Dusart，P.等(2006).Proc9thcongressoftheWorldEquine兽医Association,Marrakech，pp239-241;Handler,J.，等人(2006).Theriogenology65，1145-1158)。应当指出，US3，892，238没有公开系统用于递送包含含药纤维的药物的用途。本发明的一个目的是，提供其释放速率可以控制以满足多种雌性非人哺乳动物和不同治疗和动物驯养指征要求的药物递送系统。本发明的另一个目的是，提供可以容易地和小心地插入雌性非人哺乳动物的阴道腔并容易地取出的系统。本发明的另一个目的是，提供在一周或数周的治疗期中表现出高保留比和高耐受性(即防止阴道组织刺激和炎症)的兽医药物递送系统。本发明的另一个目的是，提供用于雌性非人哺乳动物的药物递送系统，其容易生产，且允许通过在插入前切割弹簧至预定的长度，根据哺乳动物的重量和与治疗或动物驯养指征有关的有效血液水平细调系统的释放速率。本发明的另一个目的是，提供具有通过调节系统的长度来调节释放速率且不影响弹簧的机械性质的能力的兽医系统。此外，本发明的一个目的是，提供具有包含多种兽医药物的高能力和递送药物高效率的兽医系统。此外，本发明的一个目的是，提供可以具有低至高药物负载的递送系统，且其可以以受控的且有用的速率在延长的时间段递送药物。此外，本发明的一个目的是，提供可以以受控的且有用的速率在超过1个月的时间段递送药物的递送系统。此外，本发明的一个目的是，提供一种系统，其中可以独立地定制和优化机械和药物释放性质。本发明的另一个目的是，提供一种控制生殖功能并进一步抑制雌性非人哺乳动物的发情期的方法，其包含下述步骤将本发明的药物递送系统置于阴道内，并将该系统在阴道内保留至少约7天。本发明的另一个目的是，提供一种优化雌性非人哺乳动物的生殖行为的方法，其包含下述步骤将本发明的药物递送系统置于阴道内，和将该系统在阴道内保留至少约7天。根据本发明，提供了适合将药物递送给雌性非人哺乳动物阴道腔的螺旋形含药兽医系统，其包含三层聚合物纤维，所述三层聚合物纤维包含含药聚合物核心、覆盖核心的含药聚合物中间层和覆盖中间层的含药聚合物表层，-该系统包含许多个环，其范围从大于1至10，—当插入所述腔中时，该系统的外部尺度与在所述腔的子宫颈点处的内部尺度基本上吻合，和-所述聚合物核心、所述聚合物中间层和所述聚合物表层中的聚合材料包含乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。根据本发明的螺旋形药物递送系统可以应用于雌性非人哺乳动物的阴道腔。现在更详细地描述本发明的一个实施方案，其中所述系统具有用于阴道应用的螺旋形药物递送系统形式。在本发明的上下文中，"阴道弹簧"、"弹簧，，、"螺旋形含药兽医系统"和"螺旋形药物递送系统，，互换使用。因为本发明涉及药物递送装置，其用于雌性非人哺乳动物，尤其是宠物或畜牧动物例如马(母马)、猪(母猪或小母猪)或牛(奶牛或小母牛)的阴道内用途，它的应用通常集中于雌性适应症，包括避孕、生殖功能的控制、妊娠的维持、发情期的抑制、生殖行为的优化和卵巢功能的调节、允许使用人工授精、IVF(体外受精)有关的技术和胚胎移植。通过使用阴道递送途径，也可以获得优化动物驯养指征如生长模式和肉品质。生殖功能的控制包括，在配种季节(对于具有配种季节的物种)期间雌性非人哺乳动物群发情期和排卵的同步化，以及不在处理时间(非配种季节，产后发情期)循环的雌性非人哺乳动物群的发情期和排卵的诱导和同步化。生殖功能的控制另外包括，当发情期会不利地妨碍行为时非人表演哺乳动物发情期的抑制，例如发情期会不利地妨碍赛跑、跳跃或展现的表演母马。生殖行为的优化包括，与精确排卵计时(这允许在排卵之前几小时进行人工授精)有关的提高的生育力结果。另外包括在排卵后具有亚适量孕酮浓度的雌性非人哺乳动物早期胚胎死亡的预防。在本发明的上下文中，螺旋形是指具有超过一个环和没有连接到一起的2个末端的纤维螺旋形状(图2)。该系统的环包括许多形状，例如卵形、椭圆形、环形、三角形、正方形、六边形、八边形等和它们的组合。基本上环形的环是优选的。绕團形弹簧的环可以盘绕。阴道环不是螺旋形，且证实不能有效地保留在非人哺乳动物阴道腔中。含药意指负载药物。在含药三层聚合物纤维的生产中，药物可以仅装载在中间层中、在中间层和核心中、在中间层和表层中或在中间层、核心和表层中。所述含药纤维负载至少一种药物。本文使用的表达"药物"广泛地包括可以以有效量递送以产生治疗效果的一种或多种化合物。在一个优选的实施方案中，所述药物是甾族化合物。甾族化合物包括孕激素、雄激素和雌激素物质。在一个更优选的实施方案中，所述药物选自孕酮，醋酸去甲雄三烯醇酮，雌二醇，烯丙孕素和醋酸美仑孕酮(MGA)。在一个最优选的实施方案中，所述药物是烯丙孕素。在一个实施方案中，在含有28%(按重量计)醋酸乙烯酯(EVA28)的聚乙烯醋酸乙烯酯基质中具有大于0.03%(按重量计)的饱和溶解度的药物是优选的。在另一个实施方案中，具有>0.3%(按重量计)的饱和溶解度的药物是优选的，在另一个实施方案中，具有〉1.0%(按重量计)的饱和溶解度的药物是优选的，在另一个实施方案中，具有>3.0°/。(按重量计)的饱和溶解度的药物是优选的，可以如Laarhoven，J.A.H.，等人(2002).InternationalJournalofPharmaceutics232，page165所述，测量溶解度。简而言之，将聚-EVA膜浸入25和37C的药物的饱和水溶液。达到平衡后，借助于HPLC，分析该膜的药物含量。在一个实施方案中，具有〈1000道尔顿的分子量的药物是优选的，在另一个实施方案中，具有〈700道尔顿的分子量的药物是优选的，在另一个实施方案中，具有〈500道尔顿的分子量的药物是优选的，在另一个实施方案中，具有〈400道尔顿的分子量的药物是优选的。在另一个实施方案中，在中间层中包含的药物的量是l-70wt%，在另一个实施方案中，是10-70wt。/。，在另一个实施方案中，是25-65wt%，在另一个实施方案中，是约35至45wt%。在本发明的递送装置中，所有聚合物层包含药物。作为一个实例，当在弹簧的生产过程中药物负载在弹簧的聚合物层之一中(即在表层过程中和/或在弹簧贮藏期间，药物扩散至其它聚合物层最高达平衡浓度。三层药物递送系统纤维的横断面图如图1所示。横断面的形状是基本上圆形的或基本上椭圆形的。基本上圆形的横断面是优选的。螺旋形阴道弹簧可以具有大量环，以提供用于以受控的速率在延长的时间段递送有效量的药物的表面积。螺旋形弹簧的一个优点是，在即将插入之前，可以截断弹簧的环的一部分至预定的长度，以便根据雌性哺乳动物的重量细调系统的释放速率。为了提高将系统置于阴道腔中的适应性，该系统包含许多环，其范围是超过1至10、优选1.5至5、更优选2至5。聚合物核心、聚合物中间层和聚合物表层中的聚合材料包含热塑性乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)。将EVA用于根据本发明的三层弹簧中，是因为它的优良的机械和物理性质，包括它的柔性。聚合材料可以是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和适合药用的任意可挤出的热塑性聚合物或弹性体材料(例如低密度聚乙烯，聚氨基甲酸酯和苯乙烯-丁二烯共聚物)的混合物。核心、中间层和表层的聚合材料优选地包含至少50%w/w、更优选至少80%w/w和最优选至少95%w/w的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。用于核心、中间层和表层的EVA共聚物可以属于相同或不同的级别。共聚物可以是任意可商业得到的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，例如可在下述商品名下得到的产品Elvax，Evatane，Lupolen，Movriton，Ultrathene，Ateva，和Vestypar。关于在共聚物中存在的醋酸乙烯酯的量，这些乙烯-醋酸乙烯酯共聚物可以以不同级别得到。例如，EVA28(Ateva2820A)是具有约28。/。的醋酸乙烯酯含量(VA)的共聚物；EVA33(Ateva3325AC)含有约33%VA;EVA18(Ateva1821A)含有约18%VA，EVA9(Ateva1070)含有约9%VA。在另一个实施方案中，三层弹簧的核心包含具有小于18%、优选小于10%的醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，核心和中间层由相同级别的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物制成。表层的厚度和表层的醋酸乙烯酯含量会影响药物的释放速率。表层越薄，表层的醋酸乙烯酯含量越高，药物的释放速率越高。在一个实施方案中，使用具有0-40%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一个实施方案中，使用具有6-40%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一个实施方案中，使用具有6-33%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一个实施方案中，使用具有9-33%的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物。在另一个实施方案中，核心由EVA9或28制成。在另一个实施方案中，表层由具有6-33°/。或9-33°/。的醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物制成，例如，EVA9，EVA15，EVA18，EVA28或EVA33。在另一个实施方案中，表层由EVA33制成。本领域已知，使用的EVA共聚物的醋酸乙烯酯含量越低，由其制成的阴道弹簧的硬度越高。此外，更大的纤维直径也会导致更低的柔性。系统外部尺度与在阴道的子宫颈点处的阴道内部尺度基本上吻合。在该上下文中，术语"基本上吻合"是指，将该系统插入子宫颈点处后，它的螺旋形和包括柔性在内的机械性质会提供系统外部尺度在该点处与阴道壁期望的吻合和调节。这源自弹簧调节它的外部结构和位置，使得它的存在会建立对抗腔壁的一部分的低压。机械性质和螺旋形允许弹簧在阴道腔的生理条件下沿着它的轴向、垂直于该轴和其间的所有方向调节它的结构。该性质允许螺旋形弹簧的横向变形。显然，"作为递送"形式的系统外部尺度不同于当插入阴道腔中时的系统外部尺度。前者可以是例如圆形的，而后者与圆形相比会或多或少程度地适应接近子宫颈的不规则的阴道腔内部形状。插入系统后，根据本发明的系统的这种基本吻合与减轻对阴道腔内壁的压力有关，结果，与调节该系统在雌性哺乳动物中的保留时间有关和与调节阴道腔中组织的刺激和炎症方面的耐受性有关。在治疗阶段，高压可以提供系统的高保留比，但是也提供低耐受性。根据本发明的系统在治疗阶段表现出高保留比和高耐受性，这是因为它的螺旋形和它的机械性质，它们可以细调，以提供对阴道壁的低压。这样设计系统，使系统向腔后部逐渐移动。Fick扩散定律描述了药物从包含聚合物表层的三层阴道弹簧的释放。药物从三层阴道弹簧的释放动力学可以是非线性的或属于基本上零级类型。普遍接受的描述药物从覆盖控速膜的圆筒形贮存装置的释放的模型是(参见图1):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>L-纤维的长度Dp-表层聚合物中化合物的扩散系数Kp/S-化合物在表层和中间层聚合物之间的分配系数△C=核心中间层和漏槽(sink)之间的浓度差r。-纤维直径(图2中的b))n=核心半径+中间层。该方程表明，当在方程右手侧的术语恒定(即不是时间的函数)时，得到基本上零级的释放速率。根据该定律，跨界的转移的质量的量是跨界距离的反函数。已经发现，对于恒定的释放速率，优选地浓缩表层和核心之间的中间层中的化合物。因为随后将化合物浓缩在相对薄的层中，释放过程中扩散距离的延长是最小的，导致相对于时间更恒定的释放速率(术语(r。/rj可以视作几乎恒定)。就得到具有低初始药物负载的弹簧而言，在相对薄层或小中间层体积中的化合物的浓度是有利的。另外发现，在中间层中的化合物仅以溶解状态存在的情况下，浓度梯度(△C)会随时间稳定下降，结果释放速率dM/dt会降低(偏离零级释放动力学)。因此，优选地使化合物以固体形式存在于三层弹簧设计中。与双层系统相比，三层系统的优点在于，可以独立地定制和优化机械和药物释放性质。选择具有相对低醋酸乙烯酯含量的EVA共聚物用于核心，以实现治疗期的高保留比和高耐受性。可以应用相对高的醋酸乙烯酯含量，以根据多种雌性非人哺乳动物和不同治疗和动物驯养指征达到希望的受控药物递送速率。在根据本发明的三层系统中，可以使用具有相对低醋酸乙烯酯含量的共聚物作为核心材料，而负栽药物的中间层可以包含具有相对高醋酸乙烯酯含量的共聚物。在系统中，可以改变用于核心中的材料，以便调节机械性质，且不显著影响药物从系统的释放速率，反之，可以根据希望的药物释放速率改变负载药物的中间层中的材料，且不显著影响系统的机械性质。除此以外，所述系统包含避免负载药物的中间层和阴道粘膜之间直接接触的聚合物表层，因而具有下述优点减少从负载药物的中间层突然释放的风险和由于直接接触药物造成的局部刺激。此外，三层弹簧具有用于得到具有低起始药物负载的弹簧的有效设计。此外，在三层弹簧中，可以改变表层和中间层的厚度以及弹簧的表层材料。以此方式，可以这样修改维持治疗上有效的释放速率的时间段，从而通过耗尽中间层，在该阶段的末期可以得到弹簧中的低残留药物含量。另外，在仅中间层中的药物足以得到需要的药物递送动力学的三层弹簧中，通过使用具有非常低药物溶解度性质的核心聚合物，可以有利地进一步增加药物的有效应用。不仅从经济、而且从生态学观点上，递送的药物的高效率是有利的。根据本发明的螺旋形弹簧具有至少55°/。、优选至少70%的药物递送效率。在根据本发明的螺旋形弹簧中，表层是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，其包含厚度范围为40-300jam的表层和范围为5-35%的醋酸乙烯酯含量，更具体地，表层包含具有25-35%醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。这样的表层具有优良的药物溶解度和扩散性质，允许在延长的时间段内根据多种雌性非人哺乳动物和不同治疗和动物驯养指征实现希望的受控药物递送速率。在根据本发明的螺旋形弹簧中，核心主体有利地包含具有2-30%、优选5-15%、更优选8-11%醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。使用关于该主题的多种教科书中所述的电位滴定法、IR和NMR，可以确定醋酸乙烯酯的百分比。通过已知的挤出方法，例如共同挤出和混合挤出，可以生产本发明的阴道弹簧。为了得到含药纤维、核心或中间层的材料，将药物与EVA共聚物混合。混合过程的主要步骤是混合挤出。随后，将药物/EVA共聚物混合物(即包含药物的中间层)与核心和表层材料一起共同挤出成三层纤维。将这样得到的三层纤维切成希望长度的块，以本领域技术人员已知的任意合适的方式，将每个块装配成弹簧形装置。然后包装弹簧，例如在合适的药嚢中，任选地在灭菌或消毒之后。在本领域已知的方法和操作以及本申请中给出的描述和实施例的基础上，挤出领域的技术人员不难发现制备含药三层纤维的最佳加工条件，例如确定挤出温度、挤出速度和气隙。混合挤出药物/EVA共聚物混合物的合适温度范围是80。C至170°C，例如约105°C。共同挤出三层纤维的合适温度范围是80°C至170°C，例如105°C至130°C。挤出温度优选地低于药物的熔化温度。这可以避免药物在挤出过程中熔化和由此引起的现象，如延迟结晶。对于烯丙孕素，挤出温度因此优选地低于约118X:。可以以任意实际大小生产根据本发明的阴道弹簧。可以将系统的形状制成适合递送药物至雌性非人哺乳动物，尤其是宠物或畜牧动物例如马(母马)、猪(母猪或小母猪)或一头牛(奶牛或小母牛)的阴道腔。在本发明的一个实施方案中，对于母马的"递送"，弹簧具有约4.0至8.Omm、优选4.5至6.5mm的纤维直径。在另一个实施方案中，环的外径是约50至90mm，优选约65至90mm。在一个实施方案中，对于猪的"递送"，弹簧具有约4.0至7.0mm、优选约4.5至6.5mm的纤维直径。在小母猪的另一个实施方案中，环的外径是约25至60mm。在母猪的另一个实施方案中，环的外径是约35至70mm。本发明的一个优选实施方案是置入母马、母猪、小母猪、奶牛或小母牛的阴道中。本发明提供了一种生产含有负载在中间层中的药物的本发明的三层药物递送系统的方法，其包含(i)生产含药的均匀聚合物中间层颗粒；(ii)与聚合物表层颗粒一起共同挤出聚合物核心颗粒和中间层颗粒，形成三层药物递送系统；(iii)将纤维收集到轴上，形成螺旋形状，随后将纤维切成螺旋形弹簧，或从纤维离线盘绕成弹簧。含药的均匀聚合物中间层颗粒的生产包含a.研磨聚合物；b.与要装载在中间层中的药物一起干粉混合研磨的聚合物；c.混合挤出得到的粉末混合物；d.将得到的含药的聚合物条切成颗粒，从而得到中间层颗粒；e.用润滑剂润滑中间层颗粒。本发明也提供了一种生产含有负载在中间层和核心中的药物的本发明的三层药物递送系统的方法，其包含(i)生产含药的均匀聚合物核心颗粒和含药的均匀聚合物中间层颗粒；(ii)与聚合物表层颗粒一起共同挤出聚合物核心颗粒和中间层颗粒，形成三层药物递送系统；(iii)将纤维收集到轴上，形成螺旋形状，随后将纤维切成螺旋形弹簧，或从纤维离线盘绕成弹簧。含药的均匀聚合物核心颗粒和含药的均匀聚合物中间层颗粒的生产包含a.研磨聚合物；b.与要装载在中间层中的药物一起干粉混合研磨的聚合物；c.与要装载在核心中的药物一起干粉混合研磨的聚合物；d.混合挤出步骤(b)和(c)得到的粉末混合物；e.将得到的含药的聚合物条切成颗粒，从而得到核心颗粒和中间层颗粒；f.用润滑剂润滑核心颗粒和中间层颗粒。其中步骤(b)和(c)可互换。实施例1:三层阴道弹簧的制备和体外药物释放速率的分析制备了10种三层纤维(A1-A2，B1-B7和C1)。根据下述方法制备每种纤维。》戎豸參W炎会炎;^在进行2个后续的混合步骤来与聚合物(含有33%醋酸乙烯酯的乙烯醋酸乙烯酯，EVA33)均匀地混合烯丙孕素。在第一步中，与药物和聚合物粉末进行干粉混合。使用Rh6nrad(桶-环原理)，以约47rpm的固定转速，在不锈钢桶中混合药物和聚合物粉末60分钟。进行该第一个粉末混合步骤来混合中间层的聚合物和药物(聚合物粉末和烯丙孕素)。随后，使用25mm共旋转双螺旋混合挤出机(BerstoffZE25)，混合挤出均质化的粉末混合物，使用Scheer颗粒机，将得到的含药聚合物条切成颗粒。才艮据该方法，生产出一批中间层颗粒。颗粒化后，用硬脂酸镁润滑该批次，以方便下一步加工(共同挤出)。用于使用共同挤出方法生产三层纤维的颗粒批组成如下面表1所述。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>°使用商品名称Ateva下的EVA共聚物。使用Fourn6三分量单丝旋转工厂三共挤出机(25/18/18mm)进行三共挤出。用3个分开的旋转泵(以控制每个层的体积流动速率(熔体流))，将三个挤出机连接至3-隔室旋转块(Fourn6)。3个熔体流在喷丝头中汇合，产生具有3层的纤维。使用4.2mm的毛细管。在95x:(中间层)、ioor(表层)和13ox:(核心)的挤出温度挤出纤维。将旋转块设定在1Q5匸。调节旋转速率，以得到希望的5.Omm纤维直径，通过调节旋转泵，得到希望的表层和中间层的层厚度。使用适当的旋转速率和旋转泵设定，生产每个三层纤维批(A1-A2和Bl-B7)。三共同挤出每批约5分钟后，将三层纤维收集到以平移和旋转方式移动的管状玻璃轴上。如此得到螺旋形弹簧。在每批生产的开始、中间和末尾，使用激光测微计测量纤维的直径，并记录。以0.6m/min的挤出速度，加工含药纤维，并以0.55m/min(批次A和Cl)或l.lm/fflin(批次B)的旋转速度收集(参见表2)。驛XA在加工具有3环的螺旋形弹簧后，直接测定纤维尺度(纤维直径，中间层厚度和表层厚度)。借助于激光厚度量规(Zumbach)，测定纤维直径。使用显微镜(Jena)测定中间层和表层厚度。含药批次的结果以及不同纤维中的烯丙孕素含量如表2所示。表2:在0.6m/min的挤出速度，通过三共同挤出加工的5.0mm含药纤维的纤维尺度和烯丙孕素含量<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等级。使用约15cm长度的纤维，在0.9。/。月桂基硫酸钠(SLS)中进行烯丙孕素的体外释放。每天在预定的时间段收集样品，并分析。然后外推得到的释放速率，以便评价完整弹簧中的预期释放。来自不同批次的阴道弹簧(表2)的烯丙孕素体外释放结果如表3a，b，c和d所示。从测试的每类螺旋形弹簧的6个样品，计算释放速率。显示的值是6个弹簧的平均值。烯丙孕素在第1天突然释放的强度、在第7、10、14和30天释放的量、和在前7、10、14或30天的平均释放如表3a，b，c和d所示。表3a:包含烯丙孕素的阴道弹簧的体外释放_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3b:包含烯丙孕素的阴道弹簧的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3c:包含烯丙孕素的阴道弹簧的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3d:包含烯丙孕素的阴道弹簧的体外释放.<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>结果(表3a，b，c和d)表明，通过应用参数，如纤维直径、中间层和表层厚度、使用的聚合物类型和药物含量，可以得到广范围的释放特征。实施例2:三层螺旋形弹簧的烯丙孕素递送效率将在治疗时间阶段末期递送系统释放的药物的总量在起始药物装载的百分比表示为效率。不仅从经济、而且从生态学观点上，高效率是有利的，因为它暗示着在使用后装置中更低的活性药物残留。在三层弹簧中，表层和中间层厚度以及表层材料允许调节得到的释放速率并从而调节用于每个特定用途的弹簧的效率。更具体地，可以生产这样的系统，使用的最后一天对应着释放速率急剧下降变得明显的时间，因而对应着中间层的几乎完全耗尽。体内使用后，从实施方案Al，A2，Bl，B3和B5(组成表2)的烯丙孕素剩余含量计算烯丙孕素效率。所述效率至少是表4所示的百分比。表4:螺旋形弹簧(组成表2)的效率(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等级。*治疗持续时间**从体外结果计算与使用US3，892，238中所述的PRID⑧观察到的60%效率相比，使用本发明的弹簧得到的效率有所提高。它也高于最近的CIDR⑧插入物声称的释放效率(62。/。的起始药物装栽)(M.J.Rathbone，J.Control.Rel.85U003)105-115)。根据本发明的弹簧表现出递送药物的高效率。通过评价体内阴道弹簧的停留、局部耐受性和临床功效(即取出弹簧后的发情期同步化)，也测定了一些所述实施方案的临床功效。结果如表5所示。批次A2，Bl，B3和CI的组成可以参见表2。表5.阴道弹簧的临床评价<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*治疗持续时间**120天的临床指征是发情期的抑制实施例3:阴道弹簧在母马中的保留比和耐受性将根据本发明的螺旋形弹簧深插入母马阴道子宫颈内。该系统可以容易地插入阴道腔。在用批次Al和A2的3层烯丙孕素装栽的螺旋形弹簧处理IO或30天的8只母马中，评价阴道排出物和刺激的存在(表5)。4_!在中间层中含有烯丙孕素的三层纤维生产的螺旋形弹簧(用于母马)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>°使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等级。所有装置保留目标持续时间。结果，两类装置在治疗阶段的保留比是100%。在整个治疗期间，观察到弹簧逐渐向后移动。局部耐受性非常好。没有检测到不利事件或阴道排出物。实施例4:阴道弹簧在小母猪中的保留比和耐受性将根据本发明的螺旋形弹簧深插入猪阴道子宫颈内。在用批次Bl至B4的3层烯丙孕素装载的螺旋形弹簧处理7或14天的12只小母猪中，评价阴道排出物和刺激的存在(表7)。U:在中间层含有烯丙孕素的三层纤维生产的螺旋形弹簧(用于猪)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等级。B3和B4弹簧用于14天研究，并分别保留12+/-3和14+/-1天。它们在第14天各自的保留比是67和83%。在弹簧取出后5天，保留它们的装置14天的所有小母猪表现出同步化的发情期。100X的小母猪保留B1和B2弹簧7天。不论治疗持续时间，阴道排出物不常见，且当检测时，总是短暂的有排出物。实施例5:装载40%w/w烯丙孕素的三层弹簧系统的体内和体外释放速率之间的关联。通过三共同挤出，制备含烯丙孕素的6个批次(实施方案Al，A2，Bl，B2，B3和B4)。得到的三层弹簧用于母马和猪的药物代谢动力学研究。批次的组成如下面表10所示。所有批次具有Ateva1070的核心(EVA9)。表10:用于母马和猪的体内研究的在中间层中含有烯丙孕素的三层纤维生产的螺旋形弹簧<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等级。在与它们的体内使用持续时间相同的时间段分析每个含药弹簧的烯丙孕素的体外释放(n=6)，并计算体外平均释放速率(mg/天)。将含药弹簧插入母马(n-4)和小母猪(n-6)指定的时间段。取出后，测定弹簧中的烯丙孕素残余含量，并计算体内平均释放速率(mg/天)。从体外平均和体内平均释放速率之间的比，得到出体内和体外释放的关联(按°/。计算)。结果反映在表11中。表11:使用用于体外和体内实验的三层弹簧得到的结果的对比<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*体外释放实验进行最初的10天。外推连续4天的值。在所有情况下，在从用于动物治疗的弹簧计算出的数据和体外得到的数据之间发现了约90%的关联。实施例6:从小母猪取出弹簧的容易性将根据本发明的螺旋形弹簧(表2;批次Dl至D4)插进小母猪的子宫颈(n-10/弹簧批次)。插入后14天，取出弹簧。通过在60秒内取出的弹簧的百分比(表12),评估从所有小母猪取出的容易性。表12.在60秒内取出的弹簧的百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例7:母猪阴道弹簧的保留比将根据本发明的螺旋形弹簧插进小母猪的子宫颈(n-10/弹簧批次)。插入后7天，评估来自批次D4和D5的弹簧的保留比。表13:在中间层中含有烯丙孕素的三层纤维生产的螺旋形弹簧(用于母猪)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>使用在商品名Ateva下的EVA共聚物等级。批次D4和D5的保留比是100%。实施例8:阴道弹簧在母马中的长期使用将根据本发明的螺旋形弹簧深插入母马子宫颈附近。该系统可以容易地插入阴道腔。在用批次El和E2的三层烯丙孕素负载的螺旋形弹簧(表14)处理120天的8只母马中，评估阴道排出物和刺激的存在。表14:在中间层中含有烯丙孕素的三层纤维生产的螺旋形弹篑(用于母马)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>。使用在商品名Ateva下的EVA共聚物。所有装置保留120天的目标持续时间。结果，两类装置在治疗期间的保留比都是100%。在整个治疗期间，观察到弹簧逐渐向后移动。局部耐受性非常好。没有检测到不利事件或阴道排出物。对于所有治疗时间阶段，观察到的释放速率基本上是平坦的(表15)。^_11:在中间层中含有烯丙孕素的三层纤维生产的螺旋形弹簧的释放速率(用于母马)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>权利要求1.适合将药物递送给雌性非人哺乳动物阴道腔的螺旋形含药兽医系统，其特征在于，-该系统包含三层聚合物纤维，所述三层聚合物纤维包含含药聚合物核心、覆盖所述核心的含药聚合物中间层和覆盖所述中间层的含药聚合物表层，-该系统包含许多个环，其范围从大于1至10，-当插入所述腔中时，该系统的外部尺度与在所述腔的子宫颈点处的内部尺度基本上吻合，-所述聚合物核心、所述聚合物中间层和所述聚合物表层中的聚合材料包含乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。2.根据权利要求1的药物递送系统，其特征在于，该系统包含范围为1.5-5的许多环。3.根据权利要求1或2的药物递送系统，其特征在于，所述螺旋形系统通过挤出或共同挤出来得到。4.根据权利要求1-3中任一项的药物递送系统，其特征在于，所述药物在37X:、在含有28重量°/。醋酸乙烯酯的聚乙烯醋酸乙烯酯基质中具有大于0.03°/。w/w的溶解度。5.根据权利要求1-4中任一项的药物递送系统，其特征在于，所述药物具有小于900道尔顿的分子量。6.根据权利要求1-5中任一项的药物递送系统，其特征在于，使用醋酸乙烯酯含量为6°/。-40%的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。7.根据权利要求1-6中任一项的药物递送系统，其特征在于，所述系统具有至少60°/。的药物递送效率。8.根据权利要求1-7中任一项的药物递送系统，其特征在于，所述药物是甾族化合物。9.根据权利要求1-8中任一项的药物递送系统，其特征在于，所述药物是烯丙孕素。10.—种控制雌性非人哺乳动物的生殖功能的方法，其包含下述步骤(i)将权利要求9的药物递送系统置于阴道内，并且(ii)将该系统在阴道内保留至少约7天。11.权利要求10的方法，用于抑制雌性非人哺乳动物的发情期。12.—种优化雌性非人哺乳动物的生殖行为的方法，其包含下述步骤(i)将权利要求9的药物递送系统置于阴道内，并且(ii)将该系统在阴道内保留至少约7天。13.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中所述哺乳动物是宠物或畜牧动物。14.根据权利要求13的方法，其中所述畜牧动物是马、猪或牛。15.生产权利要求1的三层药物递送系统的方法，其包含(i)生产含药的均匀聚合物核心颗粒和含药的均匀聚合物中间层颗粒；(ii)与聚合物表层颗粒一起共同挤出所述核心颗粒和所述中间层颗粒，形成所述三层药物递送系统；(iii)将纤维收集到轴上，形成螺旋形状，随后将纤维切成螺旋形弹簧，或从纤维离线盘绕成弹簧。16.根据权利要求15的方法，其中步骤(i)包含(a).研磨聚合物；(b).与要装载在所述中间层中的药物一起干粉混合研磨的聚合物；(c).与要装载在所述核心中的药物一起干粉混合研磨的聚合物；(d).混合挤出步骤(b)和(c)得到的粉末混合物；(e).将得到的含药的聚合物条切成颗粒，从而得到核心颗粒和中间层颗粒；(f).用润滑剂润滑核心颗粒和中间层颗粒；其中步骤(b)和(c)可互换。全文摘要本发明涉及适合将药物递送给雌性非人哺乳动物的阴道腔的螺旋形含药兽医系统和生产方法。所述药物递送系统是螺旋形，且包含三层聚合物纤维。所述聚合物纤维包含聚合物核心、含药聚合物中间层和聚合物表层。所述含药系统向哺乳动物阴道腔提供药物的受控递送。本发明也涉及制备所述弹簧的方法。文档编号A61K9/00GK101541301SQ200780043085公开日2009年9月23日申请日期2007年11月19日优先权日2006年11月20日发明者F·帕尔特,H·温斯特拉,L·布塔弗科,M-A·德里安科特,R·沃斯,W·德格拉夫申请人:欧加农股份有限公司;英特威国际有限公司