盐酸头孢吡肟与l-精氨酸混粉的制备方法

专利名称：：盐酸头孢吡肟与l-精氨酸混粉的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的方法，尤其涉及通过冻干法制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的混粉产品，属于医药
技术领域：
。技术背景盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素，由美国布迈-施贵宝公司研制开发，具有抗菌谱广，抗菌作用强，对e-内酰胺酶稳定性高，用药耐受性好的特点。临床上用于治疗严重感染，其化学结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>盐酸头孢吡肟酸性较强，直接注射到人体内会产生疼痛。在实际应用中，盐酸头孢吡肟常与L-精氨酸按约5:3的比例混合制成混粉，溶解后水溶液PH值在3.5-7.0之间。现有技术中公开报道的制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的方法有如下几种专利WO2006106529公开了盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的水溶液通过喷雾干燥得到混粉产品，此方法对设备的要求严格，不适合大规模生产。专利WO2005094800公开了一种通过向盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的水溶液加入有机溶剂结晶出混粉产品的方法，此方法所得产品收率偏低且需要使用大量的有机溶剂。专利US5401842、EP0587121公开了盐酸头孢吡肟二水合物与L-精氨酸通过物理混合得到混粉产品的方法；专利US5244891公开了盐酸头孢吡肟一水合物与L-精氨酸通过物理混合得到混粉产品的方法。物理混合需要特殊的混粉设备，且盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的密度、粉体流动性对混粉的均一性会产生影响。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种简单且适于工业化生产的盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉产品的制备方法。发明概述本发明采用冻干法制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉。冻干是将含水物质先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保持物质的方法。冻干法广泛应用于抗生素和其它药品的生产中，其优点在于不破坏对热不稳定的物质，冻干产品溶解速度快。发明详述本发明的技术方案如下一种盐酸头孢吡后与L-精氨酸混粉的制备方法，其特征是将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸溶解后通过冻干工艺得到均一的产品，具体步骤如下(1)控温020。C,将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸按重量比(1.65-1.70):1制成20-30。/owt的水溶液，调节料液pH至4.0-6.0，用0.224m滤膜过滤至冻干箱中；(2)在2-3小时内降温至-45-55。C或者更低，保持23小时；(3)开启真空并达到压力0.10mbar0.30mbar真空干燥，将设定温度升至-100。C，维持至少2小时，然后再将设定温度升至1020°C，维持至少10小时以保证水分升华彻底；(4)升温至3045。C干燥至水分小于3.0%wt即得。所述的盐酸头孢吡肟是指盐酸头孢吡肟一水合物、盐酸头孢吡肟二水合物或盐酸头孢吡肟无水物之一或者组合。所述L-精氨酸采用直接从市场上购得的商品化L-精氨酸。采用本发明所述方法不需要使用有机溶剂，对环境的污染很低，冻干工艺收率稳定，成本较低；且制得的冻干混粉产品均一性良好，溶解速度快，化学质量稳定，适合大规模生产需要。具体实施方式以下结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明。实施例1控温05'C,向200ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟35g，溶解后加入L-精氨酸20.72g调节料液pH至4.42，通过0.22Pm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-55'C，保持2小时。开启真空并达到O.100.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-l(TC，维持3小时，将设定温度升至15'C，维持12小时使水分升华彻底。升温至45'C干燥3小时，检测水分为2.17%,降温至20。C，得产品54.21g。实施例2控温1015°C，向70ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟一水合物14g，溶解后加入L-精氨酸8.48g调节料液pH至5.85，通过0.224m滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-50°C，保持3小时。开启真空并达到O.100.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至OT:,维持2小时，将设定温度升至2(TC，维持10小时以保证水分升华彻底。升温至4(TC干燥4小时检测水分为1.96%,降温至20°C，得产品21.69g。实施例3控温1520°C，向400ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟一水合物70g，溶解后加入L-精氨酸41.52g调节料液pH至4.80，通过0.22^11滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-45°C,保持3小时。开启真空并达到0.100.30油ar进行真空干燥，将设定温度升至-IO'C，维持2小时，将设定温度升至l(TC,维持12小时以保证水分升华彻底。升温至30。C干燥5小时检测水分为2.40%，降温至20°C，得产品108.70g。实施例4控温510°C，向90ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟二水合物17.80g，溶解后加入L-精氨酸10.47g调节料液pH至5.46，通过0.22toi滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-47。C，保持3小时。开启真空并达到O.100.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-7。C，维持2小时，将设定温度升至12。C，维持ll小时以保证水分升华彻底。升温至38T:干燥5小时检测水分为1.83%，降温至20°C，得产品27.80g。实施例5控温1015°C,向80ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟一水合物17.50g，溶解后加入L-精氨酸10.35g调节料液pH至4.20,通过0.22toi滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-50°C，保持2小时。开启真空并达到O.100.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-6。C，维持2小时，将设定温度升至15°C，维持10小时以保证水分升华彻底。升温至35。C干燥5小时检测水分为2.23%，降温至2(TC，得产品26.97g。-表l、本发明方法所得产品质量及28'C长期存放的稳定性变化<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*基于无水物，无精氨酸计。权利要求1、一种盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的制备方法，其特征是将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸溶解后通过冻干工艺得到均一的产品，具体步骤如下(1)控温0～20℃，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸按重量比1.65-1.70∶1的比例制成20-30％wt的水溶液，调节料液pH至4.0-6.0，用0.22μm滤膜过滤至冻干箱中；(2)在2-3小时内降温至-45～-55℃或者更低，保持2～3小时；(3)开启真空并达到压力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，将设定温度升至-10～0℃，维持至少2小时，然后再将设定温度升至10～20℃，维持至少10小时以保证水分升华彻底；(4)升温至30～45℃干燥至水分小于3.0％wt即得。2、根据权利要求l所述盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的制备方法，其特征是所述的盐酸头孢吡肟包括盐酸头孢吡肟一水合物、盐酸头孢吡肟二水合物或盐酸头孢吡肟无水物之一或者组合。全文摘要本发明涉及一种制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的方法。将盐酸头孢吡肟溶解于注射用水中，加入L-精氨酸，调节pH至4.0-6.0，通过0.22μm滤膜过滤，经过冻干后得到盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉产品。通过冻干所得产品混粉均一性良好，溶解速度快，产品含量、水分、pH值等主要质量指标稳定。文档编号A61K47/16GK101239065SQ20081001513公开日2008年8月13日申请日期2008年3月12日优先权日2008年3月12日发明者杜海生,王勇进,范美菊申请人:齐鲁安替制药有限公司