新型第四代头孢菌素、制备方法及应用的制作方法

专利名称：：新型第四代头孢菌素、制备方法及应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型第四代头孢菌素、其制备方法和应用。技术背景第四代头孢菌素是二十世纪八十年代中后期开发的头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的P-内酰胺酶更稳定。属于此代的有头孢匹罗(Cefpirome)，头孢吡躬(Cefepime)，头孢噻利(Cefoselis)，头孢唑兰(Cefozopran)等等。第四代头孢菌素是从第三代头孢菌素发展而来，但与第三代头孢菌素又有明显区别的新一代头孢菌素。它在化学结构上的特征为在7位连有2-氨基噻唑-a-甲氧亚氨基乙酰基侧链和3位存在的季铵基团。其季铵基团与分子中羧基形成内盐，具有较低P-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力强。因此其抗菌活性更强，尤其对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对P-内酰胺酶(尤其是超广谱质粒酶和染色体酶)稳定，穿透力强(尤启东，药物化学，2004，化学工业出版社)。目前已上市的第四代头孢菌素结构式如下头孢噻利头孢唑兰头孢菌素自问世以来，不断地更新换代，当前对其结构进行改造的部位，主要集中在3-位和7-位上。保留3-位正电荷可增加对细胞的穿透性，对7-位取代基进行结构修饰，可拓宽抗菌谱，并提高抗菌活性，基于此，本发明在7-位侧链噻唑环的2-位氨基上引入取代基，设计合成了新化合物，并对其进行了体外抗菌活性测定。
发明内容本发明的目的在于提供一类新的具有抗菌活性的第四代头孢菌素。本发明的另一目的在于提供一类新的第四代头孢菌素的制备方法。本发明进一步的目的在于提供上述化合物在抗菌中的应用。为此，本发明提供了结构式如I的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C厂C4烷基、d-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。Z+是任选取代的、含有阳离子和N原子的杂环基团。n为0-5。优选的本发明的化合物R代表取代的或无取代的芳环，取代基可以是C厂C4烷基、C广C4垸氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基；Z+是饱和或不饱和的、单环或稠合环的、含有至少一个或更多个N原子的下式的季铵基团Nn为0-5。更优选的本发明的化合物R代表3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基;Z+是下式中任何一个杂环基团、①乂ZCH3n为l-3。根据本发明，其药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乳酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、丙酮酸、苹果酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。其中优选的药用盐是通式(I)化合物的硫酸盐。本发明部分优选的化合物如下H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯垸内錄盐硫酸盐(IO;l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-冬基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯烷内鎗盐硫酸盐(12);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-蜀乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲蜀-1-甲基吡咯烷内鎗盐硫酸盐(I3);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基j乙酰氨基l噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-511-环戊烷并[b]吡啶内鑰盐硫酸盐(14);l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨萄乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鎗盐硫酸盐(Is);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-S-氧代-5-硫杂小氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊垸并[b]吡啶内鐵盐硫酸盐(I6);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯萄哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6,7，8-四氢喹啉内鑰盐硫酸盐(l7);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基1乙酰氨基1噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨3S]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氢喹啉内鐵盐硫酸盐(Is);l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氢喹啉内錄盐硫酸盐(Ig)。通式(I)化合物及其药用盐制备方法为通式Ia与通式Ib发生縮合反应、成盐。具体如下通式Ib在三乙胺催化下，在DMF、H20中与通式Ia发生縮合反应、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R、Z+及n的定义同上。中间体Ia的制备方法是2-(2-氨基噻唑4)-(Z)-2-甲氧亚氨基乙酸乙酯(i)与氯代酰氯(ii)酰化反应得到iii，迅在三乙胺、碳酸钾存在下与取代哌嗪(iv)反应得到v，v经水解后得到vi，vi在三乙胺、亚磷酸三乙酯存在下与二硫化二苯并噻唑(vi)反应得到苯并噻唑硫醇活性酯Ia。CKCH2)^COCIiioc2h5chch2)~conh、och，oc2h5R—NNHivK2C03，Et3Nr—nn—(ch2)~conhav_yn、n(1)40%NaOHoc2h5-^(2)H3Q+r-nn—(ch2)~conh、n、n-S-s《\]s、P(OC2H5)3,Et3Nr—nn-(ch2).conh其中R、Z+及n的定义同上。体外抗菌活性实验对目标化合物进行了体外抗菌活性的测定，方法如下1试验内容采用平板二倍稀释法，测定化合物的最低抑菌浓度(mic)。2实验材料与方法2.1培养基mh培养基,北京三药科技开发公司产品，按配方配制高压灭菌后，置于56'c恒温水浴恒温。2.2供试品对照药品为硫酸头孢匹罗(cdi)iromesulfate,cpr)由福建省福抗药业股份有限公司提供，化合物IhI2、I3、I4、Is、I6、I7、Is、"均由中国药科大学药物化学教研室提供。2.3试验菌株本试验选取致病菌60株，分别由江苏省人民医院微生物室，南京市鼓楼医院感染控制中心临床分离并鉴定种属后提供，中国药科大学微生物教研室对耐药株表型复核后使用。菌株编号如下〗另寒杆菌(Sa,mo"e〃atypAoM)(编号S.typlS.typ7);克雷伯月市炎杆菌(K/eiw'eWa(编号K.pnelK,pne8);金黄色葡萄球菌(S啤/ytococ薦(编号S.aur1~S.aur8);表皮葡萄球菌(&reptococc"jaZ&"力(编号S.alblS.alb8);大肠杆菌C&c/je/7'c/zJacoZz')(编号E.coll~E.co17);绿脓杆菌(Pse"dowCTM51(3erwgf"ora)(编号P.aed~P.aer7);产气杆菌CE鹏re^ac加aerage"M)(编号E.aerlE.aer7);耐药菌(strainsproducing卩-Lactamases)(编号MREC1MREC3;MRKP1MRKP2;MRSA1MRSA3)。2.4实验方法平板稀释法样品含药平板的制备分别称取样品适量，置于无菌试管，加入DMSO或H20溶解，得1280ug/ml溶液，取3ml加入3ml无菌水，得640ug/ml溶液；同法依次取3ml加入3ml无菌水系列倍比稀释，得浓度分别为320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125ug/ml的系列样品溶液。分别取各样品稀释液lml加入9cm无菌平板，加入MH培养基9ml，立即混匀，置水平台待凝后得到浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125ug/ml的含药平板。2.5菌悬液制备平板稀释法菌悬液制备取试验菌株新鲜斜面菌种，接种营养肉汤培养基2ml，35'C培养8小时，2.6接种及培养平板稀释法将试验菌悬液按编号顺序加入96孔板相应孔内，放置于多点接种仪。取制备的各含药平板按浓度由低至高顺序接种。倒置于35匸培养16小时，取出观察结果，记录生长状况。3实验结果如表1所示，化合物I广I9对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性优于对照品，其中除金黄色葡萄球菌3。这类新化合物及其体外抗菌活性未见报道。表1化合物体外抗菌活性(MIC，ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>S.typ:S"Zfwo打d/"^y//ioj^;K.pne:^7￡Zjw>/Za;wewmo/n》e;S.aur:Sfap&yZococcMsS.alb:Swepfococawa/hws;E.col:五jc/^/7'c/z/"co/f;P.aer:尸5ewdwn0"asaerwg!Vic^a;E.aer:￡>Ue77Z^"erMREC，MRKP，MRSA:strainsproducingP-Lactamases;CPR:cef^iromesulfateS.typ716K.pne12K.pne22K_pne36K.pne46K.pne52K.pne66K.pne76K.pne86S.aur10.25S.aur20.25S.aur364S.aur40.5S.aur50.25S.aur60.25S.aur70.25S.aur80.25S.alb10.5S.alb20.5S.alb30.125S.alb40.125S.alb50.125S.alb61S.alb70.25S.alb80.25E.col164E.col216E.col316E.col416E.col5>128E.col68E.col74P.aer12P.aer24Raer316P.aer416P.aer516Raer616P.aer7>128E.aer12E.aer24E.aer32E.aer432E.aer51E.aer664E.aer764MRECl>128MREC2>128MREC3>128MRKPl>128MRKP2>128MRSAl>128MRSA2>128MRSA3216484888880.250.125640.1250.250.1250.250.250.50.250.1250.06250.062540.06250.062564161616>128222416161616>1282843226464>128>128>128>128>128>128>128216444448880.250.125>1280.50.50.250.50.2510.50.250.1250.12540.250.12564161616>128422416161616>1282423226464>128>128>128>128>128>128>128216888844880.1250.125>1280.250.250.1250.250.250.250.250.1250.06250.12520.250.062564161616>12842416161616〉1282443226464>128>128>128>128>128>128>1281328444816880.1250.125>1280.250.250.1250.1250.250.50.250.1250.1250.12510.06250.062564161616>12842>2416161616〉1282423226464>128>128>128>128>128>128>12813248444161680.250.125>1280.250.250.1250.250.2510.50.250.1250.12540.06250.2532888>128422416161616〉128242326464>128>128>128>128>128>128>128210.250.06250.1250.1250.06250.06250.06250.06250.50.50.5110.510.510.50.250.251280.50.5>128161616>1280.06250.06251288221280.06250.06250.0625160.0625264>128>128>128>12812821116442424440.250.125640.256461616>128422416161616>1282423216464>128>128>128>128>128>128>12821688888168160.250.12540.06250.2564161616>128822416161616>1282843226464>128>128>128>128>128>128>128255555u_oooo88888ooooCCCCGOao->>>>>>>>>2555555555JCSJCS具体实施实例实施例l(1)(Z)-2-[2-(2-氯乙酰氨基)噻唑岑基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸乙酯(m，n=l)取(Z)-2-(2-氨基噻唑4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸乙酯(i,2.00g,8.73mmo1)，力卩N，N-二甲基甲酰胺10ml，冰浴下滴加氯乙酰氯(11,11=1，l.OOml,13.10mmo1)，加完后于(TC搅拌30min，室温搅拌30min，倾入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得类白色固体2.5化，收率94.3%，mpll4115。C。(2)(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-蜀-2-(甲氧亚氨基)乙酸乙酯(v，R二3-氯苯基，n=l)取iii(n-l，2.00g,6.54腿o1)，加乙腈80ml、1-(3-氯苯基)哌嗪(iv,R-3-氯苯基，2.20g，11.20mmo1)、K2C031.8g、KIO.llg，三乙胺6ml，搅拌，回流7h，抽滤，滤液减压浓縮，残留物过硅胶柱(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=1:1)分离得类白色固体2.40g，收率78.9免，mp135137。C。MS(m/z，C20H24N5O4SCl):466.2[M+H]+(3)(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸(vi,R=3-氯苯基'n=l)取v(R-3-氯苯基，n-l，1.30g，2.80mmo1)，加入乙醇5ml，40%NaOH溶液0.7ml，室温搅拌6h，将析出的沉淀抽滤，无水乙醇洗2次。将沉淀溶于水中，加3N盐酸调pH至l，析出白色结晶性粉末，水洗，干燥得白色固体1.17g，收率95.6%，mpl53'C(分解)。MS(w/z，C18H2。N504SC1):438.2[M+H]+(4)(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸苯并噻唑硫酯(Ia,R-3-氯苯基，n=l)取vi(R-3-氯苯基，n=l,U0g,2.52mrno1)，加入乙腈lOml、二硫化二苯并噻唑(vi，L25g，3.77mrno1)、三乙胺0.36ml、亚磷酸三乙酯0.65ml，室温搅拌10h，抽滤，滤饼用乙腈洗，干燥得类白色固体0.95g，收率64.3%，mpl65~167°C。JR(KBr)v(cm"):3306，3113，3058，3020,1689，1665，1594，1525,1485，1451，1239，1046，763，730MS(齡，C25H23N603S3C1):585[M-H]—;609[M+Na]+'HNMR(CDCl3)S:2.76(m，4H，piperazine)，3.27(m，4H，piperazine)，3.33(s，2H，-CH2CON-)，4.11(s，3H，-OCH3),6.77-6.88(m，3H，ArH，thiazole)，7.15-7.31(m，2H,ArH)，7.43-7.55(m，2H，ArH)，7.92(d，1H，ArH)，8.05(d，1H，ArH)，10.41(brs,1H，-CONH-)(5)H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯垸内鎿盐硫酸盐(IhR-3-氯苯基，Z+=/N、，n=l)DMF2ml、H20lml，加入1-[[(6/，7/)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯垸内鎗盐二盐酸盐(Ib，Z+=/、,，0.10g，0.27mrno1)，冰浴下滴加三乙胺调至pH8~9，搅拌10min，室温搅拌20min,加入Ia(只=3-氯苯基，n=l,0.17g，0.29mmo1)，室温搅拌4h，冷却，用20%H2SCM)ipHl~2，加入丙酮30ml析出固体，抽滤，滤饼用丙酮洗，真空干燥，得类白色固体0.19g，收率86.5%，mp95。C(分解)。IR(KBr)v(cm"):3414,3021，2942,2571，1783，1681,1593，1564,1454，1372,1290，1039MS(ra/z,C31H37Ns06S2Cl):717.2[M+H]+''HNMR(D20)S:2.28(m，4H，-(CH2)2-)，3.06(s，3H,N+-CH3)，3.52画3.69(m,12H,-N(CH2)2-;piperazine-8H)，3.79(dd，2H，-SCH2)，3.96-4.17(m，5H，-OCH3,3，-CH2)，4.49(s，2H,-CH2CON-)，5.43(d,1H，6-H)，5.92(d，1H,7邻，7.11-7.21(m，3H，ArH)，7.38-7.343(m，1H，ArH)，7.62(s,1H,thiazole)实施例2:H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基j-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鎿盐硫酸盐(14,&=3-氯苯基Z+^",n=l)参照I!的制备方法，由Ia(R-3-氯苯基,n=l,0.16g,0.27腿ol)和1—[[(6i，7W)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5界环戊烷并fW吡啶二盐酸盐(Ib,Z+=^X0.10g,0.25mmol)制得，得类白色固体0.12g。收率56.6呢，mpl74178。C。IR(KBr)v(cm—!):3430，3017，2941，2530,1781，1672，1593，1564，1289，1108,1041MS(/h/z，C34H35N806S2C1):751.4|M+H1+'HNMR(D20)S:2.41(m，2H,pyridinesubstituent)'3.28-3.44(m，6H'pyridinesubstituent-4H,-SCH2)，3.73(m，8H，piperazine),4U(s,3H,-OCH3)，4.53(s,2H，-CH2CON-)，5,37(d，1H，6-H)，5.99(d，1H，7陽H)，5.54(m，2H，3'-CH2)，7.14-7.16(m，2H，ArH;thiazole),7.25(m，1H,ArH)，7.44(m,1H，ArH),7.66(m,1H，雄)，7.87(m，1H,滅)，8.42(m，1H，ArH)，8.61(m,1H，ArH)l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉内鑰盐硫酸盐(17,11=3-氯苯基，Z+^",n=l)参照11的制备方法，由Ia(R-3-氯苯基，n=l，0.15g，0.26腿ol)和l-[[(6i,7/)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉二盐酸盐(Ib，Z+=y"，0.10g,0.24mmol)制得，得类白色固体0.13g。收率62.8%，mpl80183。C。IR(KBr)v(cm—i):3493，3102,2948，2421，1783，1690，1593,1565,1484，1138，1041MS(m/z，C35H37NS06S2C1):765.2[M+H]+iHNMR(D20)S:1.87-2.04(m，4H，pyridinesubstituent),2.97-3.12(m,4H,pyridinesubstitu-实施例3:ent)，3.43(dd,2H,-SCH2)，3.53-3.68(m，8H，piperazine),4.07(s，3H'-OCH3)，4.48(s，2H,-CH2CON-)，533(d，1H,6-H)，5.94(d,1H,7-H)，5.34-5.60(m，2H,3,-CH2)，7.07墨7.12(m，2H,ArH)，7.21(s，1H，thiazole)，7.37-7.42(m，lH,ArH)，7.61(s，1H,ArH),7.79(m,1H,ArH)，8.27(d，1H，ArH)8.61(d，1H，AtH)实施例4:(1)(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-萄乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸乙酯(v,&=2，3-二氯苯基，n=l)参照实施例l实验操作(2)化合物v01=3-氯苯基，11=1)的制备方法由化合物111(11=1,3.00g，9.84mmol)和化合物iv(IU2，3-二氯苯基，4.48g,19.4mmol)制得，得类白色固体3.02g，收率61.4%，mpl58160。C。MS(ra/;C20H23N5O4SCl2):501[M+H]+(2)(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸(vi，R二2,3-二氯苯基，n=l)参照实施例1化合物vi(R-3-氯苯基，n-l)的制备方法由化合物v(R^2,3-二氯苯基,n=l，3.00g，6.00腿ol)制得，得白色固体2.76g，收率97.5%，mpl59160。C(分解)。MS(m/z，C18H19N504SCl2):473[M+H]+。(3)(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸苯并噻唑硫酯(13，11=2，3-二氯苯基，11=1)参照实施例1化合物Ia(R-3-氯苯基，n-l)的制备方法山化合物vi(R-2,3-二氯苯基,n=l，2.73g，5.78mmoI)制得，得类白色固体1.71g，收率47.7%，mp205~207°C。IR(KBr)v(cm"):3307，3116，3052，3013,1693，1685，1576，1523，1449,1419,1262,1053，772，732MS(m/z，C25H22N603S3Cl2):643.2[M+Na]+^NMR(CDCl3)S:2.82(m,4H,piperazine)，3.14(m，4H，piperazine)，3.37(s，2H，-CH2CON-)，4.12(s，3H，-OCH3)，6.95-7.31(m，4H,ArH;thiazok)，7.43-7.55(m,2H，緒)，7.93(d，1H，ArH)，8.06(d，1H，ArH),10.48(brs，1H，-CONH-)(4)1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-蜀-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-l-甲基吡咯烷内鎗盐硫酸盐(12，R-2，3-二氯苯基，Z+=/、。h'，n=l)参照11的制备方法，由Ia(R-2，3-二氯苯基，n=l，0.18g，0.29mmol)和Ib(Z+=/、h3，0.10g，0.27mmol)制得，得类白色固体0.18g。收率78.5%，mpl85l卯。C。R(KBr)v(cm"):3419,3105，2961,2536,1785,1682，1623，1558，1451，1422，1290，1041MS一，C3iH36N806S2Cl2):752.8[M+H]+^NMR(D20)5:2.20(m，4H，-(CH2)2-)，2.97(s,3H，N+-CH3)，3.43-3.68(m，12H，-N(CH2)2-;piperazine-8H)，3.75(dd，2H,-SCH2),3.87-4.01(m,5H，-OCH3，3'-CH2)，4.40(s,2H，-CH2CON-)，5.36(d,1H，6-H)，5.85(d，1H，7-H),7.17-7.30(m，3H，ArH),7.51(s，1H，thiazole)实施例5:H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]参照11的制备方法，由Ia(R-2，3-二氯苯基,n=l,0.17g,0.27mmol)和Ib(Z+^"O，O.lOg，0.25mmol)制得，得类白色固体0.10g。收率45.3%，mp92。C(分解)。IR(KBr)v(cm"):3413，3105,2941，2574，1782，1681,1633'1.555,1451,1113,1043MS(我C34H34N806S2C12):786.1[M+H]+iHNMR(D20)S:2.10(m,2H，pyridinesubsti加ent)，2.99(m，2H，pyridinesubstituent)，3.29(m，6H，pyridinesubstituent-2H;-SCH2;piperazine-2H)，3.48(m，6H，piperazine),3.81(s,3H,-OCH3)，4.23(s，2H，-CH2CON-)，5.04(d,1H，6-H)，5.67(d,1H，7-H),5.47(m，2H,3，-CH2)，7.02-7.21(m，3H，ArH;thiazole)，7.38(m，1H,ArH)，7.56(m,1H，ArH)，8.09(d，1H，ArH)，8.33(d，1H,ArH)实施例6:1-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲蜀-5，6，7，8-四氢喹啉内鑰盐硫参照11的制备方法，由Ia(R-2，3-二氯苯基,n=l，0.16g，0.26讓ol)和Ib(Z+^O.lOg，0.24mmol)制得，得类白色固体0.10g。收率46.5%，mpl78~182°C。IRCKBrMcm.1):3451，3152，2942，2556,1782，1681，1621,1556，1452，1393，1143,1042MS(m/z，C35H36N806S2C12)799.8[M+H]+'HNMR(D20)S:1.90-2.07(m,4H，pyridinesubstituent)，3.08-3.16(m,4H，pyridinesubstitu-ent),3.52(dd，2H,-SCH2)，3.54-3.59(m，4H，piperazine)，3.79-3.81(m，4H，piperazine)，4.12(s，3H，-OCH3)，4.54(s,2H,-CH2CON-)，5.31匿5.65(m，3H,6-H;3'-CH2)，5.97(d，1H,7-H)，7.29-7.47(m，3H，ArH;thiazole)，7.65-7.68(m，1H，ArH)，7.85(m，1H'ArH),8.32(m'1H，ArH)'8.66(m,1H，ArH)实施例7:(1)(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酸乙酯(v,R-2-甲氧基苯基，n=l)参照实施例1实验操作(2)化合物v(R-3-氯苯基,n-l)的制备方法由化合物iii(n-l，2.00g，6.54mmol)和化合物iv(R-2-甲氧基苯基，2.53g，13.2mmol)制得，得类白色固体1.97g，收率65.3%，mpll7119。C。MS0w/z,C21H27N5O5S):462.3[M+H]+(2)(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-蜀-2-(甲氧亚氨基)乙酸(vi，R-2-甲氧基苯基，n二l)吡啶内鎗盐硫酸盐(I5,R-2，3-二氯苯基，Z+='参照实施例1化合物vi(R-3-氯苯基n-l)的制备方法由化合物v(R-2-甲氧基苯基n-l，2.79g,6.05mmol)制得，得白色固体1.66g,收率63.4%，mp215'C(分解)。MS(m/;C19H23N505S):434.2[M+H]+。(3)(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-萄乙酰氨基]噻唑-4-萄-2-(甲氧亚氨基)乙酸苯并噻唑硫酯(Ia,R=2-甲氧基苯基,n=l)参照实施例1化合物Ia(R-3-氯苯基,n-l)的制备方法由化合物vi(R-2-甲氧基苯基,n-l，1.66g，3.83mmol)制得，得类白色固体l,34g，收率60.1%，mpl40-142。C。IR(KBr)v(cm力3300，3119，3058,3020,1694，1686，1593，1523，1500,1451，1416，1243，1054，751,741MS(ra/z，C26H26N604S3):581[M—H]—JHNMR(CDC13)S:2.82(m，4H，piperazine)，3.16(m，4H，piperazine),3.34(s,2H，-CH2CON-),3.87(s，3H，-OCH3)，4.13(s,3H，-OCH3),6.87-7.30(m,5H,ArH;thiazole)，7.43-7.55(m，2H，ArH)，7.93(d,m，ArH)，8.06(d，1H,ArH)，10.50(brs，1H,-CONH-)(4)H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷内鎰盐硫酸盐(I3，R-2-甲氧基苯基,Z+=7、3,n=l)参照11的制备方法，由Ia(R-2-甲氧基苯基，n=l，0.17g，0.29mmol)和Ib(Z+=/N、3，O.lOg,0.27mmol)制得，得类白色固体0.19g，收率86.9%，mpl78182"C。1R(KBr)v(cm"):3415,3056，2941,2542，1785，1681,1621，1557,1500，1455，1287，1039MS(ffz/z，C32H4oNs07S2):712.9[M+H]+iHNMR(D20)S:2.29(m，4H，-(CH2)2-)，3.01(s,3H，N+-CH3)，3.56-3.65(m，IOH，-N(CH2)2-;-SCH2;piperazine-4H)，3.73(s,4H，pip醒ine),3.97画4.00(s，3H,-OCH3)，4.10(s，3H,-OCH3),4.12-4.14(m,2H，3'-CH2),4.45(s，2H,-CH2CON-)，5.49(d，1H，6-H)，5.92(d，1H，7-H)，7.13-7.22(m，2H，ArH),7.34-7.39(m，2H，ArH)，7.60(s，1H，thiazole)实施例8:H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基l噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨萄-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并参照I!的制备方法，由Ia(R-2-甲氧基苯基，n=l，0.16g,0.27mmol)和Ib(Z+=,X}，0.10&0.2511111101)制得，得类白色固体0.13g，收率61.6%，mpl08112。C。IR(KBr)v(cm"):3428，3015，2943，2532'1782，1680，1616，1558，1501，1465，Ull，1043MS(m/z，C35H38N807S2):747.1[M+H]+!HNMR(D2。)S:2.14-2.18(m，2H，pyridinesubst加ent)，3.04-3.23(m，8H，pyridinesubstitu-ent-4H;-SCH2;piperazine-2H)，3.38-3.44(m，6H，piperazine)，3.73(s,3H，-OCH3)，3.84(s,3H,[b]吡啶内総盐硫酸盐(I6,R-2-甲氧基苯基，Z+='-OCH3)，4.21(s,2H，-CH2CON-)，5.09(d，1H，6-H),5.74(d，1H,7-H)，5.3l(m，2H,3'-CH2)，6.87-7.06(m，4H，ArH)，7.41(s，lH，thiazole)，7.69(t，1H，ArH)，8.21(d，1H，ArH)，8.48(d,1H，ArH)实施例9:l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨萄-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7，8-四氢喹啉内鐵盐硫酸盐(I9,R-2-甲氧基苯基，，n=l)参照11的制备方法，由Ia(R-2-甲氧基苯基，n=l，0.15g，0.26mmol)和Ib(Z+=""，0.10g，0.24mmol)制得，得类白色固体0.12g，收率58.3%，mp85"C(分解)。IR(KBr)v(cm工)3434，3012，2943,2421,1782，1690，1614,1557，1500，1451,1110，1042MS(m/z，C36H40N8O7S2):76U[M+H]+'H丽R(D20)S:1.82-2.10(m，4H，pyridinesubstituent),2.99-3.ll(m，4H，pyridinesubstitu扁ent)，3.48(dd，1H,-SCH2)，3.50-3.56(m，4H，piperazine),3.67(m，4H，piperazine),3.93(s，3H，-OCH3)，4.04(s，3H,-OCH3)，4.41(s，2H，-CH2CON-)，5.3l(d，1H，6-H)，5響92(d，1H，7-H)，5.36-5.57(m，2H，3'-CH2)，7.07-7.34(m，4H，ArH)，7.57(s,1H，thiazole)，7.76(m，1H,ArH)，8.24(m,lH，ArH)，8.59(m，lH,ArH)权利要求1、通式(I)的化合物或其药用盐其中R代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。Z+是任选取代的、含有阳离子和N原子的杂环基团。n为0-5。2、根据权利要求1的化合物，其中R代表取代的或无取代的芳环，取代基可以是d-C4烷基、C厂C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。Z+是饱和或不饱和的、单环或稠合环的、含有至少一个或更多个N原子的下式的季铵基团Nn为0-5。3、根据权利要求l的化合物，其中R代表3-氯苯基、2,3-二氯苯基、2-甲氧基苯基。Z+是下式中任何一个杂环基团n为1-3。4、根据权利要求l的化合物，其药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乳酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、丙酮酸、苹果酸、苯甲酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。5、根据权利要求1任意一项的化合物，这些化合物或其药用盐包括l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯垸内鎗盐或其药用盐；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨萄乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-l-甲基吡咯垸内鑰盐或其药用盐；l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨萄乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲基]-1-甲基吡咯烷内鐵盐或其药用盐；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡淀内鐡盐或其药用盐；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊垸并[b]吡啶内鐺盐或其药用盐；H[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡咬内鑰盐或其药用盐；l-[[(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)]乙酰氨蜀-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉内鎿盐或其药用盐；l-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6，7,8-四氢喹啉内鐺盐或其药用盐；1-[[(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[2-[2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉内鎿盐或其药用盐。6、根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于通式Ia与通式Ib发生縮合反应、成盐。具体如下通式Ib在三乙胺催化下，在DMF、H20中与通式Ia发生縮合反应、成盐。S、N-(CH2)-CONH~4其中R、^及n与权利要求l中定义相同。7、根据权利要求6所述的制备方法，其中中间体Ia的制备方法如下:R—NN-(CH2)-CONH其中R、Z+及n与权利要求l中定义相同。8、根据权利要求l化合物在抗菌中的应用.全文摘要本发明涉及结构式如I的化合物其中R代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、甲硫基、硝基、氨基、羟基、羧基、酯基。Z⁺是任选取代的、含有阳离子和N原子的杂环基团。n为0-5。本发明还涉及这些化合物的药用盐、制备方法及其它们在抗菌中的应用。文档编号A61K31/546GK101323623SQ20081002288公开日2008年12月17日申请日期2008年7月31日优先权日2008年7月31日发明者重任,阳杨,陈国华申请人:中国药科大学