专利名称：一种治疗上呼吸道感染的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物。用于治疗上呼吸道感染。
技术背景上呼吸道感染为成人及小儿的常见病、多发病， 一年四季均可发生，但以冬春 季节为多见，在我国每年城市儿童人均患病3 6次，农村儿童人均患病2~5次，其 病原多为病毒，目前尚乏理想有效的治疗西药，如护理不当，易发生咽喉炎等合并 症或下呼吸道感染，严重危害小儿健康。既往经验和近年研究结果表明，中医药对 上感的治疗有其独特的优势。西京医院小儿科积长期临床之经验，组成疏清方，经 煎剂、浓縮煎剂、颗粒剂等剂型，不断改进提高，临床应用十余年，取得了良好效 果。据此开展实验研究，使疏清颗粒更趋完善，发挥更大的社会效益，为广大小儿 患者服务，造福人类。 发明内容本发明提供一种药物组合物，用于治疗上呼吸道感染。小儿上呼吸道感染，临床可见发热、流涕、咳嗽、头痛、汗出、口渴、咽红等 症，中医称之为外感发热，根据临床见症的不同，分为风热，风寒两大类型。外感 风热病邪多从口鼻而入，肺位最高，首当其冲，故本病初起以邪在手太阴肺经为病 变中心，临床可见发热重、恶寒轻、有汗、头痛、鼻塞、流涕、喷嚏、咳嗽、吐痰、 咽红、口干、舌边尖红、苔薄白、脉浮数、指纹浮露等邪袭肺卫证候。由于小儿稚 阴未充、稚阳未长的生理因素，卫分证候多数较为短暂，邪热迅速内传，呈热郁肺 胃的证候，正如陈平伯所说"风温为病，春月与冬季居多，或恶风、或不恶风，必 身热咳嗽、烦渴"。临床表现为发热、汗出、头痛、咳嗽、流涕、烦躁、口渴、咽红、 舌红、苔微黄、脉洪数、指纹紫红浮露等，根据这一病机和临床证候特点，我们发 明了由石膏水提物、大青叶提取物、桑叶总黄酮、戸根提取物、甘草浸膏组成的具 有清热解毒、宣泄肺胃功能的中药组合物，以清解肺胃热邪，达到治愈小儿上呼吸 道感染的目的。本发明采取的技术方案是包含有按如下重量份数比的活性物质石膏水提物4一15份，大青叶提取物15—40份，桑叶总黄酮12—40份，芦根 提取物12—40份，甘草浸膏15—40份。本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法获得。优选为石膏水提物称取石膏适量，粉碎，用水提取l-3次，每次加入6-30倍量，煎煮l-4 小时，过滤，合并滤液，浓縮。大青叶提取物取大青叶适量，用40_90%乙醇回流提取1-3次，每次加入6-20倍 乙醇，煎煮0.5-3小时，过滤，合并滤液，浓縮。桑叶总黄酮取桑叶适量，用40—90%乙醇回流提取1-3次，每次加入6-20倍乙醇， 煎煮0.5-3小时，过滤，合并滤液，浓縮。芦根提取物取芦根适量，用40—90%乙醇回流提取1-3次，每次加入6-20倍乙醇， 煎煮0.5-3小时，过滤，合并滤液，浓縮。甘草浸膏药典方法。本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成药剂。 上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例如稀释剂、 赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纤维素等；粘合 剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油崩解剂如甲 基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进 剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、吐温80、十二垸基硫酸钠；吸附载钵如 高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外 在药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口 服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂 如水或油悬浮剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其 制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、包衣片 剂、胶囊、颗粒剂、合剂和粉针、注射液。4本发明及其药剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病的 类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1.5g 45g，优选3g 30g。可以一次或多 次施用。本发明应用于治疗上呼吸道感染、具有解热镇痛、抗病毒、抗感染的作用。
具体实施方式
下面通过主要药效学试验来进一步验证本发明。 一、 本发明的解热试验 (一)、本发明对家兔实验性解热作用 [试验目的]观察本发明对正常和发热动物的解热作用[受试药物]本发明药物，以下简称疏清颗粒，吉林华康药业股份有限公司生产，批 号021010，每包疏清颗粒相当于生药15克。 溶剂蒸馏水配制方法取37.56g疏清颗粒加水至100ml，配成混悬液，备用。 [动物]动物来源于第四军医大学动物中心，新西兰纯种家兔，合格证号陕医动证字03号。性别雄性，体重1.6~2.2kg，每组家兔12只。[实验方法选择]选择体内解热试验。以伤寒、付伤寒甲乙三联菌苗为致热剂，兰州生化制药厂。批号020810 [试验主要步骤]1、 对正常家兔体温的影响选择体温在38.2'C 39"C新西兰纯种家兔15只供实验用。随机分成生理盐水组、疏 清颗粒组、氯丙嗪组，每组5只。疏清颗粒组灌胃疏清颗粒5.4g/kg，盐水组灌胃生 理盐水10ml/kg，氯丙嗪组灌胃氯丙嗪25mg/kg，各组每隔1小时测肛温一次，以不 同时间所测肛温与基础肛温之差值为变化的指标。2、 对三联菌苗致热家兔体温的影响选择体温在33T: 38.9'C新西兰纯种家兔60只供实验用。随机分成5组即生理盐水 组、疏清颗粒三组(高、中、低剂量)、阿斯匹林组，耳静脉注射三联菌苗0.8ml/kg，待动物体温升高差值达0.8'C后，疏清颗粒三组分别灌胃5.4g/kg、 2.8g/kg、 1.4g/kg 疏清颗粒，阿斯匹林组灌胃0.37g/kg阿斯匹林，生理盐水组灌胃10ml/kg生理盐水,， 每隔1小时测肛温一次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值为体温变化的指标。 [动物给药后反应J观察指标家兔给药后肛温变化。观察时间给药30分钟计时，共观察5小时，每隔l小时测肛温一次。剂量设置3个剂量组，大剂量组5.4g/kg、中剂量组2.3g/kg、小剂量组1.4g/kg。 [给药方法]灌胃给药，给药次数1次。 [试验对照]空白对照为生理盐水。阳性对照药物阿斯匹林，批号020802，西北第二合成药厂。给药剂量0.37g/kg。氯丙嗪，批号010425，西安制药厂。给药剂量25mg/kg。 [试验结果]1、疏清颗粒、生理盐水对正常动物体温无影响，而氯丙嗪可使正常动物体温下降，平均下降幅度为0.4rC±0.23，且可持续3小时。见表l。 表l、疏清颗粒对正常家兔体温的影响(5土S'C n=5)组别 剂量基础体温1 h2h3h4h5h生理盐水组 10ml/kg38.57±0.2138.46±0.1738.53±0.1338.58±0.1138.49±0.1838.27±0.13疏清颗粒 5.4ml/kg38.42±0.2638.10±0.08**38.19±0.1838.24 ±0.2038.32±0.2138.19±0.36氯丙嗪组25ml/kg38.60±0.1638.25 ±1.36*38.16±0.18**38.11 ±0.25*:* 38.30士0.4138.20±0.13**用药后与基础体温比较 *P<0.05 **P<0.012、疏清颗粒5.4g/kg、 2.3g/kg和1.4g/kg三组对致热家兔在给药后3小时均产生显 著降温作用，与生理盐水组相比差异显著(P<0.05)，阿斯匹林组降温作用与 生理盐水组相比差异显著(P<0.01)，其降温过程比疏清颗粒快，且作用强， 两者相比差异显著(P<0.01)见表2。6表2疏清颗粒对致热剂所致家兔体温的影响(X ±S n=12)组别 剂量n基础体温 lh 2h 3h 4h 5h盐水组 10ml/kg 1238.61 ±0.1239.73±0.3639.卯±0.2539.45±0.26 39.18±0.24 38.85±0.32疏清颗粒5.4g/kg 12 38.58±0.15 39.90±0.49 39.80±0.5039.08±0.32** 38.55±0.21** 38.42±0.22**疏清颗粒2.3g/kg 12 38.47±0.12 39.89±0.45 39.47±0.46** 39.09±0.32** 38.69±0.28** 38.46±0.27**疏清颗粒1.4g/kg 12 38.48±0.09 39.58±0.40 39.87±0.4239.09±0.35* 38.80±0.31** 38.50±0.20**阿斯匹林0.37g/kg 12 38.52±0.09 38.卯±0.70** 38.58±0.65** 38.18±0.56** 37.90±0.58** 37.95±0.54**与生理盐水组相比，<0.05 **P<0.01二、疏清颗粒抗病毒作用的实验研究 (一)、疏清颗粒对流感病毒在鸡胚内增殖的影响 [试验目的]观察疏清颗粒对鸡胚内病毒的抑制作用[受试药物]疏清颗粒，吉林华康药业股份有限公司生产，批号021010，每包疏清颗粒含疏清清膏3.7克，相当于生药15克。溶剂蒸馏水配置方法称取疏清清膏40g,配制40°/。浓度的供试品液，灭菌备用。 [鸡胚]来享鸡蛋的10日龄鸡胚。[实验方法]取鸡胚100枚，随机分成5组，即生理盐水组、疏清颗粒40%组、疏清颗粒20%组、 银黄口服液组，病毒唑组，将鸡胚尿囊腔接种20EiDso流感病毒A3、济防90-15，室 温放置lh后，生理盐水组尿囊腔给予生理盐水O.lml，病毒唑组尿囊腔给予2%病毒 唑溶液O.lml，银黄口服液尿囊腔给予原倍液0.1ml，疏清颗粒组给予40%和20%两 种剂量的供试品液各O.lml，石蜡封口，鸡胚置37。C孵箱内孵化，逐日翻动，72h后 鸡胚移至4'C冰箱内放置2h，取尿囊液用1%的鸡红细胞进行血凝试验，以血凝阳性 者无抗病毒作用，血凝阴性者有抗病毒作用。 [剂量设置]疏清颗粒40%组、疏清颗粒20%组两剂量组 [给药方法]尿囊腔注射给药，给药1次。[试验对照]空白对照组生理盐水。阳性药对照①病毒唑，批号020707，无锡巿第七制药厂，具有广谱抗病毒性能，对流感病毒A和B有抑制作用。②银黄口服液， 批号020907 ，鲁南制药厂，具有与本药相似的作用与用途。 [实验结果]见表3。生理盐水组鸡血凝阳性20枚，血凝阴性O枚，病毒唑组血凝阳性3枚，血凝阴性17 枚，经卡方检验，与盐水组相比差异显著(P<0.01)。银黄口服液组血凝阳性5枚， 血凝阴性12枚，与盐水组相比差异显著(P < 0.05)，疏清颗粒40%组血凝阳性4枚， 血凝阴性16枚，与生理盐水组相比差异显著(P<0.01)，疏清颗粒20%组血凝阳性 8枚，血凝阴性12枚，与盐水组相比差异显著(P<0.05)，疏清颗粒二剂量组对鸡 胚内流感病毒的抑制作用强度与2%的病毒唑和原倍银黄口服液作用强度相似(P< 0.05)。表3疏清颗粒对鸡胚内病毒的抑制作用组数 胚数 血凝阳性 血凝阴性生理盐水组 20 20 0病毒唑组 20 2** 18*银黄口服液组 20 6* 14*疏清颗粒组(40%) 20 3** 17**疏清颗粒组(20%) 20 7* 13**P < 0.05 **P < 0.01 与生理盐水组相比 [结论]疏清颗粒40%组和疏清颗粒20%组具有抑制流感病毒在鸡胚内增殖的作用，其 大剂量组作用与病毒唑相似，小剂量组与银黄口服液相似。 (二)、疏清颗粒对肺炎病毒FmuK)感染小鼠的保护作用 [试验目的]观察疏清颗粒在体内的抗病毒作用 [受药药物J 名称疏清颗粒提供单位吉林华康药业股份有限公司 批号021010含量、制剂标示量每包疏清颗粒含疏清清膏3.7克，相当于生药15克。溶剂蒸馏水配制方法称取疏清清膏54g，加水至100ml搅匀，备用。 [动物]昆明小白鼠，第四军医大学动物中心。合格证号陕医动证字03号。 性别，雌雄各半。体重18-25克。各组动物数每组动物32只，仅疏清颗粒1.4g/kg组为20只。[实验方法选择]体内抗病毒作用。[试验主要步骤]肺炎病毒株FmuK)接种鸡胚传代使之滴度为1: 640，分装小瓶放置-20。C冰箱备用。 小鼠148只随机分成5组生理盐水组、疏清颗粒5.4g/kg组、疏清颗粒2.8 g/kg组、 疏清颗粒1.4g/kg组、银黄口服液组。小鼠乙醚麻醉，随即缓慢向鼻腔滴入滴度1: 640Fm咖50ul，小鼠放置於于干燥洁净鼠笼内，感染第一日开始生理盐水组逐日灌胃 给予生理盐水20ml/kg,疏清颗粒各组分别逐日灌胃给予5.4g/kg、 2.8g/kg、 1.4g/kg 三剂量的疏清颗粒，银黄口服液组灌胃给予银黄口服液20ml/kg。连续给药7天后观 察并统计10日内各组动物的存活率。[试验对照]空白试验对照生理盐水，阳性对照药银黄口服液。 [试验结果]从感染第3日起，生理盐水组小鼠产生寒颤、耸毛、倦縮成团，呼吸困 难，口腔、鼻腔出现粉红色血液，最后因肺水肿而死亡。疏清颗粒5.4g/kg组部分小 鼠产生与上述相同症状，与生理盐水组相比，经卡方统计，差异显著，疏清颗粒2.8g/kg 组与生理盐水组相比差异显著。疏清颗粒1.4g/kg组与生理盐水组无显著差异。银黄 口服液的抗Fm咖病毒作用与疏清大剂量组相似，与生理盐水组相比P〈0.01。结果 表明，疏清颗粒5.4g/kg、 2.8g/kg与银黄口服液对肺炎病毒FmuK)小鼠具有明显的保 护作用。详见表4表4疏清颗粒对肺部感染病毒小鼠的保护作用组别剂量N (只)存活(只)死亡数(只)生理盐水组10ml/kg32230疏清颗粒组5.4g/kg321616**疏清颗粒组2.8g/kg321121*疏清颗粒组1.4g/kg20218银黄口服液20ml/kg321616**与生理盐水相比 *P < 0.05**P < 0.01 [结论]在本实验条件下，疏清颗粒40%和疏清颗粒20%两剂量组对肺炎病毒小鼠具 有明显地保护作用，其作用结果与银黄口服液相似，而疏清1.4g/kg组对肺炎病毒小 鼠无保护作用。(三)、疏清颗粒对人机体免疫调节作用的研究 [试验目的]疏清颗粒具有清热解毒、宣泄肺胃的功效。临床用于治疗上感、退热效 果显著，并有縮短病程等较好的疗效。我们已在动物实验及体外细胞培养研究中， 证明其具有退热、抑制病毒增殖及提高淋巴细胞转化率的作用。 [对象和方法J 一、研究对象1、病例选择随机选择诊断为病毒性上感或肺炎的患儿。临床按《新药(中药) 治疗小儿外感发热临床研究指导原则》、《实用儿科学》的诊断标准。2、 病例分组随机分为①疏清颗粒组33例，年龄2月 3岁。除常规治疗外 加用疏清颗粒口服。②对照组31例，年龄2月 3.1岁；除常规方法治疗外，不用 其他药物。经统计学方法检验，两组间各因素无显著差异。3、 标本采取各组病人均在治疗第3天采集静脉血标本及唾液，并立即按研究 方法的要求处理标本，进行有关检测。二、主要试剂及研究方法1、主要试剂①鼠抗人T卜T4、 T8、 IFN—Y的McAb ，用细胞株制备鼠腹水， 提取抗体。②碱性磷酸酶一一抗碱性磷酸酶试剂盒购自军事医学科学院。③淋巴细胞分离液为上海试剂二厂产品。 3H-TdR由中国科学院上海原子核研究所提供， 放射比强度25CI/mM。⑤冻干马抗人SIgA诊断血清购自北京生物制品研究所。 2、方法①T细胞亚群及IFN-Y表达细胞的检测采用APAAP免疫酶染色技术，按 文献报道的方法。②淋巴细胞转化试验采用SH-TdR参入法。③唾液SIgA含量的测定采用琼脂扩散法。[结果]1、 T细胞亚群检测结果如表5所示，服用疏清颗粒组和对照组在治疗第3天时，外周血T细胞T3、 T4、 T8亚群的数值及T4/T8比例无显著差异。但在用疏清颗粒治疗1周后采集到3例标本， 检测结果示，病初病毒感染引起T3、 T4、 T8细胞减少得到明显的恢复。 表5外周血T细胞亚群检测结果(百分比)例 数T3T4T8T4 /T8X±Sx±sx±sX±S疏清颗粒组1755.02 ±6.2237.20±6.6022.02±4.301.736±0.369对照组2055.72 ±8.0338.19±5.3225.11 ±4.391.546 ±0.215t=0.095t=0.526t= 1.629t=1.898p值P > 0.05P > 0,05P > 0.05P > 0.052、疏清颗粒对外周血IFN— Y细胞表达、淋巴细胞转化及SIgA分泌的影响 如表6显示，疏清颗粒组IFN—Y细胞表达细胞数明显高于对照组。疏清颗粒能促进 淋巴细胞转化功能及唾液SigA分泌，同对照组比较有显著差异。 表6疏清颗粒对IFN—Y细胞表达、淋转及SIgA分泌的影响IFN—Y细胞表达(％) 淋转(SI) SIgA含量(ug/ml)例数 X±S 例数 X±S 例数 X±S疏清颗粒 16 28.59±21.17 10 65.04±55.81 16 1.836± 1.298对照组 1816.03±10.87 11 23.79±17.02 23 1.028±1.022P值t=2.038 t=2.291 t=2.209P < 0.05 P < 0.05 P < 0.05(四)、疏清颗粒对细菌的作用 [试验目的]观察疏清颗粒抗菌作用 [受试药物]疏清颗粒 提供单位吉林华康药业股份有限公司 批号021010含量、制剂标示量疏清颗粒密度D4.38，测热温度30'C。[配制方法]取疏清颗粒60克、40克、20克、10克分别加入蒸馏水配成60%、 40%、 20%、 10%四种不同浓度的供试品溶液，无菌，备用。[菌种]金葡萄球菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌，由第四军医大学附属医院细11菌室提供并鉴定。[试验方法]刮取白金耳经24小时培养的菌苔，接种于双碟内琼脂表面，而后放入不 绣钢牛津小杯，每个双碟内放6个， 一个注入生理盐水， 一个注入1000u青霉素钠， 余4个注入不同浓度的疏清颗粒溶液，将双碟小心置培养箱48小时，取出测量各个 抑菌的直径。[试验结果]疏清颗粒四浓度组对细菌的抑制作用见表7。表7疏清颗粒对部分细菌的作用(n=3X 5±S)_抑菌圈直径(mm)组别剂量金葡萄球菌月巿炎球菌大肠杆菌绿脓杆菌生理盐水0.9%8888青霉素lOOOu24±223 ±221±219±2疏清颗粒60%10±111±111±1_疏清颗粒40%11±110±111±1_疏清颗粒20%9±19±110±1_疏清颗粒10%——一—结论本项实验表明，疏清颗粒对细菌作用基本无效，虽然金葡萄球菌、肺炎杆菌、 大肠杆菌有一定的抑菌圈，但高浓度下的抑菌圈可疑，可能是高浓度药物使细菌生 长的环境改变所致。实施例1石膏水提物4份，大青叶提取物15份，桑叶总黄酮12份，芦根提取物12份， 甘草浸膏15份。将各提取物混合，加入制备片剂的常规辅料，压片，制成片剂。本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法获得。优选为石膏水提物称取石膏适量，粉碎，用水提取l-3次，每次加入6-30倍量，煎煮l-4 小时，过滤，合并滤液，浓縮。大青叶提取物取大青叶适量，用40—90%乙醇回流提取1-3次，每次加入6-20倍乙醇，煎煮0.5-3小时，过滤，合并滤液，浓縮。桑叶总黄酮取桑叶适量，用40—90%乙醇回流提取1-3次，每次加入6-20倍乙醇， 煎煮0.5-3小时，过滤，合并滤液，浓縮。芦根提取物取芦根适量，用40_90%乙醇回流提取1-3次，每次加入6-20倍乙醇， 煎煮0.5-3小时，过滤，合并滤液，浓縮。甘草浸膏药典方法。实施例2石膏水提物10份，大青叶提取物28份，桑叶总黄酮26份，芦根提取物26 份，甘草浸膏28份。将各提取物混合，加入制备颗粒剂的常规辅料，制粒，制成颗粒剂。 实施例3石膏水提物15份，大青叶提取物40份，桑叶总黄酮40份，芦根提取物40份， 甘草浸膏40份。将各提取物混合，加入制备颗粒剂的常规辅料，制粒，装入胶囊，制成胶囊剂。
权利要求
1、一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于包含有按如下重量份数比的活性物质石膏水提物4-15份，大青叶提取物15-40份，桑叶总黄酮12-40份，芦根提取物12-40份，甘草浸膏15-40份。
2、 如权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于包含有按 如下重量份数比的活性物质石膏水提物10份，大青叶提取物28份，桑叶总黄酮26份，芦根提取物26 份，甘草浸膏28份。
3、 如权利要求1所述的药物组合物在制备解热镇痛的药物中的应用。
4、 如权利要求1所述的药物组合物在制备抗病毒的药物中的应用。
5、 如权利要求1所述的药物组合物在制备抗感染的药物中的应用。
6、 如权利要求1所述的药物组合物在制备调节机体免疫的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗上呼吸道感染的药物组合物，属于中药组合物。包含有按如下重量份数比的活性物质石膏水提物4-15份，大青叶提取物15-40份，桑叶总黄酮12-40份，芦根提取物12-40份，甘草浸膏15-40份。本发明应用于治疗上呼吸道感染、具有解热镇痛、抗病毒、抗感染的作用。
文档编号A61K33/06GK101322810SQ20081005103
公开日2008年12月17日 申请日期2008年7月30日 优先权日2008年7月30日
发明者于永嘉, 刘传贵, 朱继忠, 李振伟, 王福文, 王秀丽, 董长萍 申请人:吉林华康药业股份有限公司