专利名称：氯吡格雷及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及血小板抑制药剂和抗血栓形成药剂的制备方法，更具体的说，涉及氯吡格雷[(S)-a -(2_氯苯基)-6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯]及其可药用盐的制备方法；属于医 药和化工技术领域。
背景技术：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-a-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl (+)-(S) -a - (o-chlorophenyl)-6， 7-dihydrothieno[3， 2-c]pyridine-5 (4H)-acetate，结构式(I)如下所示。C I )它是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸 环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减 少血管中血栓形成，由于其作用强度和耐受性高而副作用较少， 所以逐渐替代阿司匹林(Aspirin)和噻氯匹定(Ticlopidine) 在抑制血栓形成方面有明显效果。由于氯吡格雷是一种疗效优良的抗血栓新药，具有广阔的市 场前景，引起了各医药界的广泛重视，目前已有很多有关氯吡格 雷的制备方法的报道。通过综合分析，可以看出，氯吡格雷制备的重点都集中在以 下几个方面1、因考虑原料诸多因素面对工艺路线进行选择。2、拆分目标及拆分方法的选择。3、无效对映异构体的消旋方法的选如中国专利申请(CN1972950A)它是以结构式为a的化合物 和结构式b的化合物为起始原料，先以结构式为c的旋光活性氨 基醇取代式(a)中的离去基团y，再与式(b)反应制的目标产 物，虽然该方法制成的产物的有效对映异构体与无效对映异构体 之比能达到3: l或更高， 一步拆分收率高，但是该方法反应步骤 多，工艺路线长，成本较高。<formula>formula see original document page 5</formula>中国专利申请(02803998.X)以结构式为d和结构式为e的 化合物为原料制得氯吡格雷，虽然该方法步骤较少，工艺路线短； 但是原料价格较高，并且结构式为d的化合物溶点较低，纯化目 标产物比较困难，严重影响目标产物的纯度。<formula>formula see original document page 5</formula>本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种原料廉价易得， 工艺简单，操作方便，成本较低，产物纯度较高的氯吡格雷的制 备方法。本发明的目的是通过下列技术方案来实现的 一种氯吡格雷 的制备方法，该方法包括以下步骤-a.将结构式为(II)的外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯溶于溶剂中，加入消旋剂和拆分剂，在温度为7(TC 11(TC的条件 下边拆分边消旋，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体；b. 将(+ )邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与结构式为(III)的a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯放入到溶剂中，以碱性化合物作为缚酸 剂在温度为6(TC 10(TC的条件下进行反应制得结构式为(IV) 的(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯；c. 将式(IV)和盐酸反应生成式(IV)盐酸盐，将式(IV) 盐酸盐在温度为40。C 8(TC的条件下与甲醛或多聚甲醛水溶液 进行环化反应，然后加入有机溶剂搅拌后，用弱碱性化合物调PH 值至7 8后，制得结构式为(I)的目标产物氯吡格雷；(III) (IV)。 拆分是氯吡格雷制备过程中的关键步骤，有的先拆分原料，有的先拆分中间体，有的则拆分最终产物；拆分的时间段不同得到的最终产物的效果也不同，如先拆分原料可以简化后续工艺的 处理，设备利用率高，辅助原料用量较少，但是有部分原料或中间产物有可能被消旋；拆分后残留的无效对映异构体的消旋也是 氯吡格雷制备过程中的另一个关键步骤，因为消旋直接影响到拆 分效率的高低。本发明根据Neuberger对Dakin消旋机理改良的关于在酸性 介质中消旋的机理。这种外消旋化提出的机理涉及到亚胺(Schiff 碱)从质子化亚胺的a -碳上脱去质子，产生一个稳定的两性离子， 其化学反应方程式如下所示无效对应异构体(-)邻氯苯甘氨酸酯的消旋与Dakin的消旋 机理相一致，即R电负性的增加和羧酸基团上负电荷的减少，加 快了无效对应异构体外消旋的速率，而且酯的消旋速度比酸更快， 所以可以达到大量的外消旋化。本发明的拆分消旋是同步进行的，其中将式(II)的外消旋 体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯加入到溶剂中，然后加入消旋剂，升 温至75°C 80°C，投入(+ )拆分剂，保温5 10小时，优选为7 9小时后降温过滤。将滤液升温至85°C 110°C，保温O. 5 2小时，残留物中无效对映异构体被消旋，然后再重复上述步骤进行 拆分，从而实现了同步拆分消旋。本发明的外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯可以直接从市场 上购得，也可以采用现有普通的技术制备得到，还可以通过下述 方法制得，具体的过程是以邻氯苯甘氯酸为原料，以强酸为催 化剂，在甲醇溶剂中进行酯化反应制得外消旋体(土)邻氯苯甘 氨酸甲酯。其中酯化反应所用的溶剂为甲醇，这样可以使产物收 率提高。甲醇和邻氯苯甘氨酸的摩尔比为5 20: 1，优选为10 15: l.催化剂为硫酸、盐酸、氯磺酸、氯化亚砜等强酸，优选为硫酸。邻氯苯甘氨酸与强酸的摩尔比为0. 1 1.0:1，优选摩尔比 为0. 3 0.6:1。整个反应过程保持回流状态，回流时间为10 30 小时，优选时间为18 22小时。反应结束后，蒸除甲醇，用氢氧 化钠水溶液中和至PH值为8. 5左右，氯仿萃取，经洗涤、干燥、 脱溶后得到外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯。在上述的氯吡格雷的制备方法中，步骤a中所述的溶剂为二 氯甲垸、二氯乙垸、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、水中的 一种或多种，所述的拆分剂为(+)酒石酸对映异构体、(+ )樟脑 磺酸对映异构体中的一种，所述的消旋剂为醛和有机酸的混合物， 两者的摩尔比为l: 2 5。本发明优选的拆分溶剂为乙腈，优选 的拆分剂为(+ )酒石酸对映异构体，其中(+ )酒石酸对映异构 体与外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0. 5 2.0: 1， 优选为0.8 1.2: 1;拆分温度为75 80°C，拆分时间为5 10 小时，优选拆分时间为7 9小时；所述的醛为甲醛、乙醛、丁醛、 苯甲醛、水杨醛等，优选为水杨醛，所述的有机酸为甲酸、乙酸、 草酸等，优选为乙酸；醛和有机酸的摩尔比为1: 2 5，优选为1: 3。溶剂和有机酸的重量比为1: 1.消旋温度为85 110°C，优选 为90 10(TC，消旋时间为0. 5 2小时，优选为1小时。在上述的氯吡格雷的制备方法中，步骤b中所述的式(III)的合成方法为选择噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯为原料，然后放入 到溶剂中以碱性化合物为缚酸剂进行酯化反应，反应物经洗涤、 重结晶后得到式(III)。上述所采用的溶剂为极性或非极性溶剂， 如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、环己 烷等，优选为二氯甲烷。所述的碱性化合物为无机碱如碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾等；有机碱为甲胺、 三乙胺、吡啶等，优选为三乙胺。其中噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯 的摩尔比为1.0: 1.0 3.0;优选为1.0: 1.5。缚酸剂与噻吩乙 醇的摩尔比为L0 3.0: 1.0;优选为2.0: 1.0。反应温度为20 50°C，反应时间为1 10小时。反应物经中和、水洗、脱溶和重 结晶后得到产物a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯。在上述的氯吡格雷的制备方法中，步骤b中(+)邻氯苯甘氨 酸甲酯对映异构体与结构式为(III)的a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯 反应时的溶剂为乙腈，乙腈与式(III)的重量比为2 4: 1。所 述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸 氢二钠、磷酸氢二钾中的一种。反应温度为6(TC 10(TC，优选 为75°C 85°C。反应时间为50 100小时，优选反应时间为60 80小时。反应物经蒸除溶剂后，用水洗涤，乙酸乙酯萃取，加入 盐酸盐析，得到式IV的盐酸盐。在上述的氯吡格雷的制备方法中，步骤c中所述的甲醛或多 聚甲醛水溶液的浓度为30% 45%，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、 二氯甲垸、二氯乙垸、甲酸甲酯、乙酸乙酯中的一种。优选为二 氯甲垸，甲基化剂优选为浓度为37%的甲醛水溶液，反应温度优 选为50 6(TC，反应时间为0. 5 2. 0小时。由于氯吡格雷只有制成盐后才可以在制备治疗血栓类疾病的 药物中应用。所以本发明的另一个目的在于提供氯吡格雷可药用 盐的制备方法。一种氯吡格雷盐的制备方法，该方法包括以下步骤A. 选取如上述方法制备的氯吡格雷；B. 将氯吡格雷与酸在溶剂中成盐；所述的酸为硫酸、盐酸、 烷基硫磺酸、萘磺酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、 甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种，所述的有机溶 剂为乙酸乙酯、丙酮中的一种。氯吡格雷用弱碱性化合物中和后，分出有机相，经水洗、脱 色，蒸除溶剂等处理，得到氯吡格雷碱油状物，再用酸在溶剂中 成盐，得到可药用的氯吡格雷盐。作为优选，步骤B制得的氯吡格雷盐为氯吡格雷盐酸盐或氯 吡格雷硫酸盐。本发明氯吡格雷制备的反应方程式如下所示下优点1、 本发明的制备方法采用的原料来源丰富，价廉易得，工艺 条件缓和，尽量避免使用有毒有害的化学品，收率高，适宜大规 模工业化生产的需求。2、 本发明的制备方法采用a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯作为原料，它克服了现有技术中采用低融点固体原料4， 5， 6， 7-四氢 (2， 3-e)噻吩并吡啶，很难得到纯品，影响到最终产品氯吡格 雷质量的缺陷，还克服了现有技术中选用2- (2-噻吩)-乙基溴 为原料，在反应中生成溴化氢造成对环境污染的缺陷；同时本发 明的制备方法还提供了一种a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备方 法，该方法产品收率和纯度高，制备的氯吡格雷质量较好。3、 本发明的制备方法采用拆分和消旋同步进行的方式，它解 决了现有技术中在氢氧化钠、氢氧化钾等碱性物存在条件下，消 旋后的酯基容易被水解，还需重新酯化，产品收率较低，工艺步 骤繁琐的缺陷。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的 说明；但是本发明并不限于这些实施例。 实施例1向反应瓶中加入甲醇400g，邻氯苯甘氨酸193g，在搅拌下向 物料中滴加浓硫酸220g，约0.5 1.0小时滴完，加热至回流， 保温回流反应20小时。反应结束后，蒸除甲醇，当内温达到85 'C时，降至室温后，投入400g碎冰和800g氯仿，搅拌下滴加氢 氧化钠调PH值至8.5，静置分层，水层用氯仿萃取二次并入氯仿 层，氯仿层用水洗二次，加无水硫酸镁干燥。将干燥的氯仿层减 压蒸馏，直至无氯仿出，制得红色油状物邻氯苯甘氨酸甲酯(II )， 165g，含量97. 2%。向另一反应瓶中投入800g乙腈，165g上述制备的邻氯苯甘 氨酸甲酯，70g乙酸和50g水杨醛，升温至75。C，投入103g(+) 酒石酸，保温搅拌8小时。降至室温，过滤。滤饼用2.5倍重量 的甲醇重结晶，降温至0'C过滤，得白色晶体状的(+)邻氯苯甘氨 酸甲酯酒石酸盐123g， [a ]D/20二85。。将乙腈母液升温至90°C ， 保温1小时，降温至75"C，投入60g(+)酒石酸，重复上述的拆分 步骤，得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐75g.母液可以继续重 复使用，也可以留作下批套用。向另一反应瓶中投入噻吩乙醇128g、 二氯甲烷800g，对甲苯 磺酰氯226g在搅拌下滴加三乙胺200g，控制温度在3(TC左右， 保温反应6小时。向反应液中投入水200g，浓盐酸100g，搅拌1 小时，静置分层，分出二氯甲垸层用20g浓盐酸加200g水洗一次， 再用清水洗一次，用10g无水硫酸镁千燥。滤除硫酸镁后，减压 蒸除二氯甲烷，残留物用200g甲醇溶清，降温析出结晶，冷却至(TC以下过滤，滤饼为白色固体a-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯(ni)，含量99. 1%，收率93。/。。向另一反应瓶中投入二氯甲垸1000g，水350g， (+)邻氯苯甘 氨酸甲酯酒石酸盐140g，分次投入碳酸氢钠84g，搅拌1小时， 静置0.5小时，分去水层，二氯甲烷层用水洗涤，加无水硫酸镁 干燥，滤去硫酸镁后，减压蒸除二氯甲烷。残留物中加入乙腈300g， 搅拌溶清后，加入a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯124g，碳酸氢钠 100g，升温至回流(约8(TC)反应70小时，减压蒸除乙腈，然 后降至室温，加入乙酸乙酯800g，水300g，搅拌1小时，静置分 液，乙酸乙酯层用饱和食盐水，无水硫酸镁干燥。滤去无水硫酸 镁的乙酸乙酯溶液，搅拌下加入浓盐酸84g,养晶3小时，降温至 (TC，过滤，得白色固体(+ ) a - (2—噻吩乙胺基)—2— (2-氯苯) 乙酸甲酯(IV)盐酸盐粗品130g。将上述制得的粗品用4倍重量 的混合溶剂(甲醇18%，乙腈82%)在60。C保温4小时，缓慢降温至(TC，过滤，得到(+ ) a- (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯) 乙酸甲酯盐酸盐精制品，烘干后白色结晶体118g， [a]D/20=110 ° ，含量为99. 7%。将精制的(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯 盐酸盐17. 5g加入85ml浓度为37%的甲醛水溶液，在75。C左右反 应1小时，反应结束后，向反应液中加入170ml水和350ml 二氯 甲垸，室温下搅拌，用碳酸氢钠调溶液的PH值为8.0。静置分层， 二氯甲垸层用水洗，减压浓縮，得16. 5g油状物氯吡格雷(I )。用250ml丙酮稀释油状物氯吡格雷，加入4. 5g浓硫酸，搅拌 析出结晶。过滤，滤饼烘干后得到白色结晶的氯吡格雷硫酸盐 13. 5g。 m p为189 190°C ， [ a ]D/20二53. 4° 。实施例2邻氯苯甘氨酸甲酯(II)的制备过程同实施例1，不再赘述。 向反应瓶中投入500g 丁酮，165g上述制备的邻氯苯甘氨酸 甲酯，140g草酸和50g水杨醛，升温至8(TC，投入148g(+)酒石 酸，保温搅拌6小时。降至室温，过滤。滤饼用2.5倍重量的甲 醇重结晶，降温至0"C过滤，得白色晶体状的(+)邻氯苯甘氨酸甲 酯酒石酸盐125g， [a ]D/20=85° 。将丁酮母液升温至100°C ，保 温0.5小时，降温至8(TC，投入72g(+)酒石酸，重复上述的拆分 步骤，得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐74g.母液可以继续重 复使用，也可以留作下批套用。向另一反应瓶中投入噻吩乙醇64g、吡啶100g，搅匀后降温 至0t:以下，缓慢分批将114g粉状对甲苯磺酰氯投入，投毕后， 继续反应5小时。向反应液中投入300g水和150g浓盐酸，200g 乙酸乙酯，搅拌1小时后分液，有机层用15g盐酸和100g水洗涤， 再用清水洗涤，无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压蒸除乙酸 乙酯，残留物用甲醇重结晶，在0。C以下过滤，得白色滤饼，真 空干燥，得a-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯(III) 126g，含量99.0%，收率90%。向另一反应瓶中投入二氯乙烷1200g，水400g， (+)邻氯苯甘 氨酸甲酯酒石酸盐150g，分次投入碳酸钠106g，搅拌1小时，静 置O. 5小时，分去水层，二氯乙烷层用水洗涤，加无水硫酸镁干 燥，滤去硫酸镁后，减压蒸除二氯乙垸。残留物中加入乙腈350g， 搅拌溶清后，加入a-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯136g，碳酸钠106g， 升温至回流(约9(TC)反应60小时，减压蒸除乙腈，然后降至 室温，加入乙酸乙酯800g，水300g，搅拌1小时，静置分液，乙 酸乙酯层用饱和食盐水，无水硫酸镁干燥。滤去无水硫酸镁的乙酸乙酯溶液，搅拌下加入浓盐酸84g，养晶3小时，降温至ox:，过滤，得白色固体(+) a- (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸 甲酯(IV)盐酸盐粗品。将上述制得的粗品用4倍重量的混合溶 剂(甲醇18%，乙腈82%)在6(TC保温4小时，缓慢降温至0。C， 过滤，得到(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯盐 酸盐精制品，烘干后为白色结晶体，[a ]D/20=110° ，含量为 99.5%。将精制的(+) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯 盐酸盐35g加入170ml浓度为37%的甲醛水溶液，在6(TC左右反 应1.5小时，反应结束后，向反应液中加入340ml水和700ml乙 酸乙酯，室温下搅拌，用碳酸氢钠调溶液的PH值为7.5。静置分 层，乙酸乙酯层用水洗，减压浓缩，得32g油状物氯吡格雷(I )。用500ml乙酸乙酯稀释油状物氯吡格雷，加入6g浓盐酸，搅 拌析出结晶。过滤，滤饼烘干后得到白色结晶的氯吡格雷盐酸盐 25g。 m p为189 190°C， [ a ]D/20=53. 4° 。实施例3邻氯苯甘氨酸甲酯(II)的制备过程同实施例l，不再赘述。 向反应瓶中投入400g丙酮，165g上述制备的邻氯苯甘氨酸 甲酯，80g甲酸和60g水杨醛，升温至75'C，投入103g(+)酒石酸，保温搅拌IO小时。降至室温，过滤。滤饼用2.5倍重量的甲 醇重结晶，降温至0'C过滤，得白色晶体状的(+)邻氯苯甘氨酸甲 酯酒石酸盐126g， [a ]D/20=85° 。将丙酮母液升温至1 l(TC ，保 温O. 5小时，降温至75。C，投入50g(+)酒石酸，重复上述的拆分 步骤，得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐72g.母液可以继续重 复使用，也可以留作下批套用。向另一反应瓶中投入噻吩乙醇128g、 二氯乙烷850g，对甲苯 磺酰氯226g在搅拌下滴加甲胺180g，控制温度在40"C左右，保 温反应4小时。向反应液中投入水200g，浓盐酸100g，搅拌1小 时，静置分层，分出二氯乙烷层用20g浓盐酸加200g水洗一次， 再用清水洗一次，用10g无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁后，减压 蒸除二氯乙烷，残留物用200g甲醇溶清，降温析出结晶，冷却至 (TC以下过滤，滤饼为白色固体a-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯(III), 含量99. 5%，收率92%。向另一反应瓶中投入二氯甲垸1000g，水350g， (+)邻氯苯甘 氨酸甲酯酒石酸盐140g，分次投入碳酸氢钾100g，搅拌1小时， 静置O. 5小时，分去水层，二氯甲烷层用水洗涤，加无水硫酸镁 干燥，滤去硫酸镁后，减压蒸除二氯甲烷。残留物中加入乙腈350g， 搅拌溶清后，加入a -噻吩乙醇对甲苯磺酸酯135g，碳酸氢钾 100g，升温至回流(约70°C)反应50小时，减压蒸除乙腈，然 后降至室温，加入乙酸乙酯800g，水300g，搅拌1小时，静置分 液，乙酸乙酯层用饱和食盐水，无水硫酸镁干燥。滤去无水硫酸 镁的乙酸乙酯溶液，搅拌下加入浓盐酸84g，养晶3小时，降温至 (TC，过滤，得白色固体(+ ) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯) 乙酸甲酯(IV)盐酸盐粗品135g。将上述制得的粗品用5倍重量 的混合溶剂(甲醇18%，乙腈82%)在6(TC保温4小时，缓慢降 温至(TC，过滤，得到(+ ) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯) 乙酸甲酯盐酸盐精制品，烘干后白色结晶体122g, [a]D/20=110° ,含量为99. 5%。将精制的(+ ) a - (2-噻吩乙胺基)-2- (2-氯苯)乙酸甲酯 盐酸盐17. 5g加入100ml浓度为35%的多聚甲醛水溶液，在50°C 左右反应2小时，反应结束后，向反应液中加入180ml水和320ml 二氯乙垸，室温下搅拌，用碳酸钠调溶液的PH值为7.0。静置分 层，二氯乙烷层用水洗，减压浓縮，得16g油状物氯吡格雷(I )。用300ml丙酮稀释油状物氯吡格雷，加入4. 5g浓硫酸，搅拌 析出结晶。过滤，滤饼烘干后得到白色结晶的氯吡格雷硫酸盐 13. 2g。 m p为189 19(TC ， [ a ]D/20=53. 4° 。本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说 明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离 本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例， 但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范 围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1、一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括以下步骤a.将结构式为(II)的外消旋体(土)邻氯苯甘氨酸甲酯溶于溶剂中，加入消旋剂和拆分剂，在温度为70℃～11O℃的条件下边拆分边消旋，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体；b.将(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与结构式为(III)的α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯放入到溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂在温度为60℃～100℃的条件下进行反应制得结构式为(IV)的(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；c.将式(IV)和盐酸反应生成式(IV)盐酸盐，将式(IV)盐酸盐在温度为40℃～80℃的条件下与甲醛或多聚甲醛水溶液进行环化反应，然后加入有机溶剂搅拌后，用弱碱性化合物调PH值至7～8后，制得结构式为(I)的目标产物氯吡格雷；
2、 根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于 步骤a中所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、丙 酮、丁酮、乙腈、水中的一种或多种，所述的拆分剂为(+)酒石 酸对映异构体、(+)樟脑磺酸对映异构体中的一种，所述的消旋 剂为醛和有机酸的混合物，两者的摩尔比为l: 2 5。
3、 根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤b中所述的式(III)的合成方法为选择噻吩乙醇与对甲苯 磺酰氯为原料，然后放入到溶剂中以碱性化合物为缚酸剂进行酯 化反应，反应物经洗涤、重结晶后得到式(III)。
4、 根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于 步骤b中(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与式(III)反应时的 溶剂为所述的溶剂为乙腈，乙腈与式(III)的重量比为2 4: 1。
5、 根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于 步骤b中(+)邻氯苯甘氨酸甲酯对映异构体与式(III)反应时所 述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸 氢二钠、磷酸氢二钾中的一种。
6、 根据权利要求1所述的氯吡格雷的制备方法，其特征在于步骤c中所述的甲醛或多聚甲醛水溶液的浓度为30% 45%，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酸甲酯、乙 酸乙酯中的一种。
7、 一种氯吡格雷盐的制备方法，其特征在于该方法包括以 下步骤-A. 选取如权利要求1 6中任意一项所述方法制备的氯吡格雷；B. 将上述氯吡格雷与酸在溶剂中成盐；所述的酸为硫酸、盐酸、垸基硫磺酸、萘磺酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、柠檬酸、酒 石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种，所述的 有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮中的一种。
8、 根据权利要求7所述的氯吡格雷盐的制备方法，其特征在于步骤B制得的氯吡格雷盐为氯吡格雷盐酸盐或氯吡格雷硫酸 ±卜
全文摘要
本发明提供了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，属于医药和化工技术领域。它解决了现有氯吡格雷制备方法反应步骤多、工艺路线长、成本较高、纯度低等问题。本氯吡格雷的制备方法包括以下步骤a.同步拆分消旋；b.(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯的制备；c.环化反应制得目标产物氯吡格雷。本氯吡格雷与酸在溶剂中成可药用的盐。本氯吡格雷及其盐的制备方法具有工艺简单，操作方便，成本较低，产物纯度较高的特点。
文档编号A61P7/00GK101333223SQ200810063729
公开日2008年12月31日 申请日期2008年7月28日 优先权日2008年7月28日
发明者冯庆梅, 孙守湘, 强 徐, 斌 徐, 徐汉青, 恬 陈, 陈孟哲 申请人:台州市知青化工有限公司