专利名称：一种脂质体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药和化妆品领域中药物载体、化妆品载体的制备方 法，具体的说是一种脂质体的制备方法。
背景技术：
脂质体是一种优良的药物载体，可以采用薄膜分散法制备，但薄 膜分散法很难实现产业化。
现有的薄膜分散法先将磷脂、胆固醇等成膜材料与脂溶性药物一 起放入装有有机溶剂的容器中，使磷脂、胆固醇等成膜材料与脂溶性 药物溶解于有机溶剂中，有机溶剂可以是氯仿，容器一般为圆底烧瓶， 然后旋转加热容器，通过加热蒸发除去有机溶剂，在容器内壁上便形 成一层脂膜(脂质干膜)，加水水化，脂膜便形成脂质体从容器内壁
上脱落，其粒径通常为0. 1 0. 5um左右。所说的加水水化可以是将 水溶性药物溶于磷酸盐缓冲溶液中，加入瓶中不断搅拌。
脂质体的产量主要取决于形成脂膜的数量，薄膜分散法增加脂膜 的数量通常有两种方案 一是增加脂膜的厚度，二是增大容器的容量。
增加脂膜的厚度与薄膜分散法的原理相背，薄膜分散法顾名思义 就是先形成薄膜，才能加水分散形成脂质体，在实践中也证明，如果 容器内壁上的脂层太厚，不仅会增加水化形成脂质体的时间，而且相 当一部分脂质难以形成脂质体，依靠增加脂膜的厚度来增加脂质体的 产量是非常有限度的，据此实现产业化是行不通的。
不能增加脂膜的厚度，只能增大容器内壁的面积，就需要增大容 器的容量，显而易见，增大容器的容量会给容器的制作工艺、制作要 求、摆放空间等带来一系列要解决的问题，据此实现产业化会也受到 诸多限制，可行性不高。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的是提供一种脂质体的制备方法，能有效提高脂膜的附着面积，使脂质体制备能实现产业化， 且制备工艺简单有效，设备结构简单，制造成本低。 为达到以上目的，本发明采取的技术方案是 一种脂质体的制备方法，其特征在于其制备步骤为 步骤l:将有机溶剂放入符合药用要求的容器中， 步骤2:向容器中加入成膜材料和脂溶性药物， 步骤3:搅拌或者回流加热使容器内物质充分溶解， 步骤4:将微珠放入上述容器中，
步骤5:旋转、水浴加热该容器并抽真空，蒸发除去有机溶剂，
使容器内壁和微珠表面均形成一层脂膜， 步骤6:将形成的脂膜进一步干燥，
步骤7:加入水相或含药水相，使脂膜形成脂质体从容器内壁和 微珠表面脱落。
在上述方案的基础上，步骤2还同时向容器中加入油溶性抗氧化剂。
在上述方案的基础上，步骤7还同时加入水溶性抗氧化剂。 在上述方案的基础上，所说的微珠为实心的球体或实心的椭圆体 或实心的类球体或空心的球体或空心的椭圆体或空心的类球体或镂 空的球体或镂空的椭圆体或镂空的类球体，微珠的材质为玻璃或不锈 钢或医用硬塑料或陶瓷。
在上述方案的基础上，步骤2中脂溶性药物与成膜材料的重量比
为20: 50 4000，步骤3中所述的回流加热的温度为50 8(TC，步 骤5中所述的旋转速度为20rpm 500rpm，步骤5中水浴加热的温度 为28 70°C，所说的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙 醇中的一种或两种以上的混合物；所说的成膜材料为蛋黄卵磷脂 EPS、 二月桂酰卵磷脂DLPC、 二肉豆蔻酰卵磷脂DMPC、 二棕榈酰卵磷 脂DPPC、 二硬脂酰卵磷脂DSPC、 l一肉豆蔻酰一2 —棕榈酰卵磷脂 MPPC、 l一棕榈酰一2—肉豆蔻酰卵磷脂PMPC、 l一棕榈酰一2—硬脂 酰卵磷脂PSPC、 1一硬脂酰一2 —棕榈酰卵磷脂SPPC、 二油酰基卵磷脂D0PC、 二月桂酰磷脂酰甘油DLPG、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、 二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、 二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、 二油酰磷脂 酰甘油DOPG、 二肉豆蔻酰磷脂酸DMPA、 二棕榈酰磷脂酸DPPA、 二肉 豆蔻酰磷脂酰乙醇胺DMPE、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺DPPE、 二肉豆蔻 酰磷脂酰丝氨酸DMPS、 二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸DPPS、脑磷脂酰丝 氨酸PS、脑神经鞘磷脂BSP、 二棕榈酰神经鞘磷脂DPSP、 二硬脂酰 神经鞘磷脂DSSP、胆固醇中的一种或两种以上的混合物；所说的 脂溶性药物为甲基多巴、双香豆素、安鲁米特、紫杉醇、安妥明、硝 苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、利福霉素、硫唑嘌呤、依托泊甙、灰 黄霉素、法莫替丁、环胞素、甲氨喋呤、依曲康唑、潘生丁、 6 —巯 基嘌呤、胺碘酮、雄性激素或甾体激素；所说的水相为蒸馏水或缓 冲液，所说的含药水相为含有水溶性药物的蒸馏水或含有水溶性药 物的缓冲液，所说的缓冲液为磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液，所 说的水溶性药物为妥布霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、异烟肼、乙胺 丁醇、更昔洛韦、替硝唑、对乙酰氨基酚、普鲁卡因、丁卡因、利多 卡因、地塞米松磷酸钠、阿霉素或表阿霉素；所说的油溶性抗氧化 剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、 对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、维 生素E或苯基一l一萘基胺；所说的水溶性抗氧化剂为亚硫酸钠、 焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酸、异抗坏血 酸、硫代甘油、硫代山梨酸、硫代硫酸钠、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、 蛋氨酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸；所说的符合药用要求 的容器为圆底烧瓶或不锈钢圆底容器或铜质圆底容器或内壁涂有法 兰的圆底金属容器或内壁涂有瓷的圆底金属容器或硬质塑料圆底容 器或合成材料做成的圆底容器。 本发明具有以下优点-
1. 制备工艺简单有效，
2. 由于加入了微珠，能有效提高脂膜的附着面积，
3. 使脂质体制备实现了产业化，4. 所用设备结构简单，制造成本低。
5. 通过改变微珠的大小可以生成不同类型的脂质体，以满足临 床的不同需要，适用性广泛。
本发明有如下附图
图l立式加热结构示意图
图2卧式加热结构示意图
附图标记
l为进气微调阀，2为冷凝水出口， 3为冷凝水进口， 4为真空泵
抽气口， 5为符合药用要求的容器(也可称为制备容器)，6为储液瓶。
具体实施例方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。 本发明所述的脂质体的制备步骤为-
步骤l:将有机溶剂放入符合药用要求的容器中， 步骤2:向容器中加入成膜材料和脂溶性药物， 步骤3:搅拌或者回流加热使容器内物质充分溶解， 步骤4:将微珠放入上述容器中，
步骤5:旋转、水浴加热该容器并抽真空，蒸发除去有机溶剂，
使容器内壁和微珠表面均形成一层脂膜， 步骤6:将形成的脂膜进一步干燥，
步骤7:加入水相或含药水相，使脂膜形成脂质体从容器内壁和 微珠表面脱落。
在上述方案的基础上，所说的步骤2还可以为向容器中加入成 膜材料、脂溶性药物和油溶性抗氧化剂。在上述方案的基础上，所说 的步骤7还可以为向容器中加入水相和水溶性抗氧化剂或加入含药 水相和水溶性抗氧化剂，使脂膜形成脂质体从容器内壁和微珠表面脱 落。上述方案中的步骤1、步骤2、步骤3、步骤4的顺序并非是固 定不变的，可以根据实际需要适当调整，例如步骤顺序可以为
步骤1:向容器中加入成膜材料和脂溶性药物，
11步骤2:将有机溶剂放入符合药用要求的容器中，步骤3:搅拌或者回流加热使容器内物质充分溶解，步骤4:将微珠放入上述容器中，
上述方案中提到的油溶性抗氧化剂也可以作为一个单独的操作步骤放入符合药用要求的容器中，油溶性抗氧化剂只要在搅拌或者回流加热前放入即可，不受其他材料及微珠放入的顺序的影响，有机溶剂、成膜材料和脂溶性药物亦是如此，优选的步骤顺序是，搅拌或者回流加热使成膜材料、脂溶性药物、油溶性抗氧化剂等容器内物质充分溶解后再放入微珠。上述方案中所述的成膜材料和脂溶性药物也可以分别放入符合药用要求的容器中，例如可以先放入成膜材料再放入脂溶性药物，也可以先放入脂溶性药物再放入成膜材料。上述方案中所说的微珠为实心的球体或实心的椭圆体或实心的类球体,也可以为空心的球体或空心的椭圆体或空心的类球体，也可以为镂空的球体或镂空的椭圆体或镂空的类球体，微珠的材质优选不溶于水、不溶于有机溶剂、不溶于工艺步骤中用到的液体、廉价易得的公知材料，这样不但微珠可以重复利用以有效降低成本，而且不用担心使用微珠后对获得的脂质体的成份有污染或其他不利影响，例如微珠的材质可以为玻璃或不锈钢或医用硬塑料或陶瓷，也可以选择其它适合的天然或合
成材料来制作微珠。步骤3中所述的回流加热的温度为50 80°C，例如可以是51°C、 52°C、 53°C、 54°C、 55°C、 56°C、 57°C、 58°C、59°C、 60°C、 61°C、 62°C、 63°C、 64°C、 65°C、 66°C、 67°C、 68°C、69°C、 70。C、 71°C、 72°C、 73°C、 74°C、 75°C、 76°C、 77°C、 78。C或79。C。步骤5中所述的旋转速度为20rpm 500rpm，例如可以是22rpm、24rpm、 26rpm， 28rpm、 30rpm、 32rpm、 34rpm、 36rpm、 38rpm、 40rpm、42rpm、 44rpm、 46rpm、 48rpm、 50rpm、 52rpm、 54rpm、 56rpm、 58rpm、60rpm、 62rpm、 64rpm、 66rpm、 68rpm、 70rpm、 72rpm、 74rpm、 78rpm、80rpm、 85rpm、 90rpm、 95rpm、 100rpm、 110rpm、 120rpm、 130rpm、140rpm、 150rpm、 160rpm、 170rpm、 180rpm、 190rpm、 200rpm、 220rpm、240rpm、 280rpm、 300rpm、 340rpm、 380rpm、 400rpm、 440rpm或480rpm。步骤5中所述的水浴加热的温度为28 70°C，例如可以是29°C、 30°C、 31°C、 32°C、 33。C、 34°C、 35°C、 36°C、 37°C、 38°C、 39°C、 40°C、 41°C、 42°C、 43°C、 44。C、 45°C、 46°C、 47。C、 48°C、 49°C、 50°C、 51°C、 52°C、 53°C、 54°C、 55°C、 56°C、 57°C、 58°C、 59°C、 60°C、 61°C、 62°C、 63°C、 64°C、 65°C、 66°C、 67°C、 68。C或69°C。脂溶性药物与成膜材料的重量比为20: 50 4000,例如可以是20:55、 20: 60、 20: 65、 20: 70、 20: 75、 20: 80、 20: 85、 20: 90、20: 95、 20: 100、 20: 110、 20: 120、 20: 130、 20: 140、 20: 150、20: 160、 20: 170、 20: 180、 20: 190、 20: 200、 20: 230、 20: 250、20: 270、 20: 300、 20: 350、 20: 400、 20: 450、 20: 500、 20: 550、20: 600、 20: 650、 20: 700、 20: 750、 20: 800、 20: 850、 20: 900、20: 950、 20: 1000、 20: 1200、 20: 1400、 20: 1600、 20: 1800、20: 2000、 20: 2200、 20: 2400、 20: 2600、 20: 2800、 20: 3000、20: 3200、 20: 3400、 20: 3600、 20: 3800、 20: 3820、 20: 3840、20: 3860、 20: 3880、 20: 3900、 20: 3920、 20: 3940、 20: 3960、20: 3980或20: 3990。步骤5中所述的抽真空可以采用现有技术实现，其真空度(绝对真空度)通常为1 50KPa，例如可以是2KPa、3KPa、 4KPa、 5KPa、 6KPa、 7KPa、 8KPa、 9KPa、 lOKPa、 12Kpa、 15KPa、18KPa、 20KPa、 22KPa、 25KPa、 28KPa、 30KPa、 32KPa、 35KPa、 40KPa、42KPa、 45KPa、 46KPa、 47KPa、 48KPa、 49KPa。
上述方案中除了微珠外，制备中涉及到的有机溶剂、成膜材料、符合药用要求的容器、缓冲液、水溶性药物等均可以采用现有技术实现。有机溶剂的加入量应足以溶解膜材料和脂溶性药物，可以采用现有技术实现，所说的有机溶剂可以采用现有技术中惯常使用的有机溶剂，例如可以是氯仿、二氯甲垸、乙醚、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；所说的成膜材料可以采用现有技术中惯常使用的成膜材料，例如可以是蛋黄卵磷脂EPS、 二月桂酰卵磷脂DLPC、 二肉豆蔻酰卵磷脂DMPC、 二棕榈酰卵磷脂DPPC、 二硬脂酰卵磷脂DSPC、 1_肉豆蔻酰一2 —棕榈酰卵磷脂MPPC、 l一棕榈酰一2—肉豆蔻酰卵磷脂PMPC、 l一棕榈酰一2 —硬脂酰卵磷脂PSPC、 1 —硬脂酰一2 —棕榈酰卵磷脂SPPC、 二油酰基卵磷脂DOPC、 二月桂酰磷脂酰甘油DLPG、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、 二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、 二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、 二油酰磷脂酰甘油DOPG、 二肉豆蔻酰磷脂酸DMPA、二棕榈酰磷脂酸DPPA、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺DMPE、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺DPPE、 二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸DMPS、 二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸DPPS、脑磷脂酰丝氨酸PS、脑神经鞘磷脂BSP、 二棕榈酰神经鞘磷脂DPSP、 二硬脂酰神经鞘磷脂DSSP、胆固醇中的一种或两种以上的混合物；所说的脂溶性药物可以采用现有技术中惯常使用的脂溶性药物，例如可以是甲基多巴、双香豆素、安鲁米特、紫杉醇、安妥明、硝苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、利福霉素、硫唑嘌呤、依托泊甙、灰黄霉素、法莫替丁、环胞素、甲氨喋呤、依曲康唑、潘生丁、 6 —巯基嘌呤、胺碘酮、雄性激素或甾体激素中的任意一种；所说的水相为蒸馏水或缓冲液，所说的含药水相为含有水溶性药物的蒸馏水或含有水溶性药物的缓冲液，所说的缓冲液可以采用现有技术中惯常使用的缓冲液，例如可以是磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液，所说的水溶性药物可以采用现有技术中惯常使用的水溶性药物，例如可以是妥布霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、更昔洛韦、替硝唑、对乙酰氨基酚、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地塞米松磷酸钠、阿霉素或表阿霉素中的任意一种；油溶性抗氧化剂的加入量可以采用现有技术实现，所说的油溶性抗氧化剂可以采用现有技术中惯常使用的油溶性抗氧化剂，例如可以是氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、维生素E或苯基一1一萘基胺中的任意一种；水溶性抗氧化剂的加入量可以采用现有技术实现，所说的水溶性抗氧化剂可以采用现有技术中惯常使用的水溶性抗氧化剂，例如可以是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨酸、硫代硫酸钠、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸中的
14任意一种；所说的符合药用要求的容器可以采用现有技术中惯常使用
的容器，例如可以是圆底烧瓶或不锈钢圆底容器或铜质圆底容器或内壁涂有法兰的圆底金属容器或内壁涂有瓷的圆底金属容器或硬质塑料圆底容器或合成材料做成的圆底容器。本发明所述的制备方法可以
采用图1所示的立式结构加热，也可以采用图2所示的卧式结构加热，所说的卧式结构是指容器倾斜一定角度放置并加热。如图1或图2所示，2为冷凝水出口， 3为冷凝水进口，真空泵(图中未示出)通过连接管(图中未示出)和真空泵抽气口 4连接并使符合药用要求的容器(也可称为制备容器)内产生负压，通过调节进气微调阀1可以调节制备容器内的真空度；在负压条件下制备容器内的有机溶剂的沸点降低，气态有机溶剂进入冷凝管后即变为液态流入储液瓶6。由于制备容器内负压的存在，使得除去其中有机溶剂的速度大大加快。上述方案中当使用两种以上的混合物时，其配比可以采用现有技术实现，配比可以是任意的。
本发明将容器内壁和微珠表面同时作为脂膜的承载面，在不增加制备装置体积的情况下，使脂质的附着面积呈几何数量级增加，这就好比一个中空的球在内部装满微小的圆珠，在总体积不变的情况下，球内小圆珠的总表面积比中空的球的内表面积大很多，增加的面积可通过数学方法计算，因而可大大提高脂膜的数量，进而提高了脂质体的产量，使脂质体的制备得以产业化。微珠的大小应和容器的开口相适配，通常微珠的大小可以为1. 5毫米 2厘米，例如可以为2毫米、3毫米、4毫米、5毫米、6毫米、7毫米、8毫米、9毫米、1厘米、1.1厘米、1.2厘米、1.3厘米、1.4厘米、1.5厘米、1.6厘米、1.7厘米、1.8厘米、1.9厘米、2厘米，根据实际情况也可以选择更大尺寸的微珠，例如微珠的大小可以是2.5厘米、3厘米、3.5厘米、4厘米、4.5厘米、5厘米，但过大的微珠需要更大的容器与之适配。如果不受微珠制作工艺的限制且确有实际需要，小于1. 5毫米的微珠也是可选的，但过小的微珠存在不利于清洁的弊端。微珠的表面可以是光滑的，也可以设有一定数量的突起和/或凹陷以增加表面积。微珠优选球体或类球体是为了在旋转加热容器时，这些微珠能随着旋转而滚动、相互碰撞摩擦，这不仅可以提高有机溶剂的挥发速度，还可以提高脂膜的水化速度和形成脂质体的速度，加快制备效率。微珠的尺寸越小，其总的表面积越大，这更有利于提高制备过程中有机溶剂的挥发速度和形成脂质体的速度。另外微珠的大小与所制备的脂质体的大小和结构有关，通过控制微珠的直径可以生成不同类型的脂质体，以满足临床不同的需求，适用性广泛。用本发明所述的制备方法制备的前体脂质体遇水后很容易水化成液体脂质体。
以下为本发明所述制备方法的具体实施例
实施例1——醋酸地塞米松脂质体的制备
取蛋黄磷脂0.65g、胆固醇0. 125g、醋酸地塞米松20mg、维生素E30mg置于250ml圆底烧瓶中，以100ml乙醇溶解，加入直径为3mm的玻璃珠，真空度为llKPa、温度46。C， 30rpm旋转蒸发30分钟除去有机溶剂，在微珠的表面即形成一层脂膜，将烧瓶放入真空干燥器或向烧瓶中吹热风使脂膜进一步干燥，向烧瓶中加入含亚硫酸钠的pH7.38磷酸盐缓冲液，旋转或振摇烧瓶，脂质干膜很快即形成乳白色的脂质体液，且乳液中无沉淀和悬浮物。
取上述制备的脂质体液，按照重量比l: 1.5加入熔融的聚乙二醇6000中，混合均匀，即可制备滴丸。将上述聚乙二醇6000和脂质体液的混合物冷至室温，在于45。C热风干燥，干燥物经适当处理后可用于制备片剂或胶囊剂，还可以分装于单剂量瓶中，辐射灭菌后制成滴眼剂、滴鼻剂、注射剂等，临用前加水水化，即可形成无沉淀无悬浮物的均质脂质体乳状液。
实施例2——维生素E脂质体的制备
取蛋黄磷脂0. 65g、胆固醇0. 125g、氢醌58mg置于250ml圆底烧瓶中，以100ml二氯甲烷溶解，加入直径为2mm的玻璃珠，真空度为12KPa、温度35'C， 50rpm旋转蒸发32分钟除去有机溶剂，在微珠的表面即形成一层脂膜，将烧瓶放入真空干燥器或向烧瓶中吹热风使脂膜进一步干燥，向烧瓶中加入含亚硫酸氢钠的pH7. 42硼酸盐缓冲液，旋转或振摇烧瓶，脂质干膜很快即形成乳白色的脂质体液，且 乳液中无沉淀和悬浮物。所制备的维生素E脂质体液可作为护肤液， 或化妆品。
实施例3——维A酸脂质体的制备
取大豆卵磷脂0.65g、胆固醇O. 125g、抗坏血酸棕榈酸酯28mg、 维A酸20mg置于250ml圆底烧瓶中，以100ml氯仿溶解，加入直径 为2mm的玻璃珠，真空度为13KPa、温度47°C, 40rpm旋转蒸发28 分钟除去有机溶剂，在微珠的表面即形成一层脂膜，将烧瓶放入真空 干燥器或向烧瓶中吹热风使脂膜进一步干燥，向烧瓶中加入PH7.42 的硼酸盐缓冲液，旋转或振摇烧瓶，脂质干膜很快即形成乳白色的脂 质体液，且乳液中无沉淀和悬浮物。所制备的维A酸脂质体液可治疗 痤疮等皮肤病。
实施例4—一解热降温脂质体的制备
取二棕榈酰磷脂酰乙醇胺0. 75g、胆固醇0. 125g、维生素E28mg、 扑热息痛48mg置于250ml圆底烧瓶中，以100ml乙醇溶解，加入直 径为2腿的玻璃珠，真空度为15KPa、温度48'C， 42rpm旋转蒸发38 分钟除去有机溶剂，在微珠的表面即形成一层脂膜，将烧瓶放入真空 干燥器或向烧瓶中吹热风使脂膜进一步干燥，向烧瓶中加入pH7.42 的硼酸盐缓冲液，旋转或振摇烧瓶，脂质干膜很快即形成乳白色的脂 质体液，且乳液中无沉淀和悬浮物，过滤，分装于滴瓶中，辐射灭菌。 可通过鼻腔给药，解热降温，特别适用于儿童发热。
也可将上述过滤的脂质体液加入熔融的聚乙二醇6000中，混匀， 冷至室温，放入电热鼓风干燥箱中，30 5(TC鼓风干燥，过60目筛， 分装于滴瓶中，辐射灭菌，临用前加水相水化，很快即形成均一的白 色乳状脂质体液，无沉淀和悬浮物。
取二棕榈酰磷脂酰乙醇胺0. 75g、胆固醇O. 125g、维生素E28mg 置于250ml圆底烧瓶中，以100ml 二氯甲烷溶解，加入直径为2mm的 玻璃珠，真空度为13KPa、温度28。C， 500rpm旋转蒸发除去有机溶剂，在微珠的表面即形成一层脂膜，将烧瓶放入真空干燥器或向烧瓶
中吹热风使脂膜进一步干燥，向烧瓶中加入含30mg阿霉素的pH6. 98 磷酸盐缓冲液，旋转或振摇烧瓶，脂质干膜很快即形成无沉淀和悬浮 物的乳白色脂质体液，过滤，分装，灭菌。
也可将上述过滤的脂质体液加入熔融的聚乙二醇6000中，混匀， 冷至室温，放入电热恒温鼓风干燥箱中，30 5(TC鼓风干燥，过60 目筛，分装于西林瓶中，辐射灭菌，临用前加水相水化，很快即形成 均一的白色乳状脂质体液，无沉淀和悬浮物。
所形成的脂质体可以液体形式给药，也可将制备的液体脂质体与 水溶性载体混合，除去水分得千燥的前体脂质体，该前体脂质体经适 当处理后，可用于制备片剂、胶囊剂、滴丸剂等固体制剂，服用后在 体内释放出脂质体；还可以制备滴眼剂、注射剂，临用前加水水化即 可形成液体脂质体。
权利要求
1. 一种脂质体的制备方法，其特征在于其制备步骤为步骤1将有机溶剂放入符合药用要求的容器中，步骤2向容器中加入成膜材料和脂溶性药物，步骤3搅拌或者回流加热使容器内物质充分溶解，步骤4将微珠放入上述容器中，步骤5旋转、水浴加热该容器并抽真空，蒸发除去有机溶剂，使容器内壁和微珠表面均形成一层脂膜，步骤6将形成的脂膜进一步干燥，步骤7加入水相或含药水相，使脂膜形成脂质体从容器内壁和微珠表面脱落。
2. 如权利要求1所述的脂质体的制备方法，其特征在于步骤 2还同时向容器中加入油溶性抗氧化剂。
3. 如权利要求1或2所述的脂质体的制备方法，其特征在于 步骤7还同时加入水溶性抗氧化剂。
4. 如权利要求1或2所述的脂质体的制备方法，其特征在于 所说的微珠为实心的球体或实心的椭圆体或实心的类球体或空心的 球体或空心的椭圆体或空心的类球体或镂空的球体或镂空的椭圆体 或镂空的类球体，微珠的材质为玻璃或不锈钢或医用硬塑料或陶瓷。
5. 如权利要求3所述的脂质体的制备方法，其特征在于所说 的微珠为实心的球体或实心的椭圆体或实心的类球体或空心的球体 或空心的椭圆体或空心的类球体或镂空的球体或镂空的椭圆体或镂 空的类球体，微珠的材质为玻璃或不锈钢或医用硬塑料或陶瓷。
6. 如权利要求1或2所述的脂质体的制备方法，其特征在于步骤2中脂溶性药物与成膜材料的重量比为20: 50 4000，步骤3 中所述的回流加热的温度为50 80°C，步骤5中所述的旋转速度为 20rpm 500rpm，步骤5中水浴加热的温度为28 70°C ，所说的有机 溶剂为氯仿、二氯甲垸、乙醚、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；所说的成膜材料为蛋黄卵磷脂EPS、 二月桂酰卵磷脂DLPC、 二肉豆蔻酰卵磷脂DMPC、 二棕榈酰卵磷脂DPPC、 二硬脂酰卵磷脂 DSPC、 l一肉豆蔻酰一2 —棕榈酰卵磷脂MPPC、 l一棕榈酰一2—肉豆 蔻酰卵磷脂PMPC、 1一棕榈酰一2—硬脂酰卵磷脂PSPC、 l一硬脂酰一 2 —棕榈酰卵磷脂SPPC、 二油酰基卵磷脂DOPC、 二月桂酰磷脂酰甘油 DLPG、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、 二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、 二 硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、 二油酰磷脂酰甘油D0PG、 二肉豆蔻酰磷脂 酸DMPA、 二棕榈酰磷脂酸DPPA、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺DMPE、 二 棕榈酰磷脂酰乙醇胺DPPE、 二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸DMPS、 二棕榈 酰磷脂酰二丝氨酸DPPS、脑磷脂酰丝氨酸PS、脑神经鞘磷脂BSP、 二棕榈酰神经鞘磷脂DPSP、 二硬脂酰神经鞘磷脂DSSP、胆固醇中的 一种或两种以上的混合物；所说的脂溶性药物为甲基多巴、双香豆 素、安鲁米特、紫杉醇、安妥明、硝苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、 利福霉素、硫唑嘌呤、依托泊甙、灰黄霉素、法莫替丁、环胞素、甲 氨喋呤、依曲康唑、潘生丁、 6—巯基嘌呤、胺碘酮、雄性激素或甾 体激素；所说的水相为蒸馏水或缓冲液，所说的含药水相为含有 水溶性药物的蒸馏水或含有水溶性药物的缓冲液，所说的缓冲液为 磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液，所说的水溶性药物为妥布霉素、庆 大霉素、左氧氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、更昔洛韦、替硝唑、对乙 酰氨基酚、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地塞米松磷酸钠、阿霉素 或表阿霉素；所说的油溶性抗氧化剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏 血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基 对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、维生素E或苯基一l一萘基胺；所 说的水溶性抗氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合 次硫酸氢钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨酸、硫代 硫酸钠、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸二钠或乙 二胺四乙酸；所说的符合药用要求的容器为圆底烧瓶或不锈钢圆底 容器或铜质圆底容器或内壁涂有法兰的圆底金属容器或内壁涂有瓷 的圆底金属容器或硬质塑料圆底容器或合成材料做成的圆底容器。
7.如权利要求3所述的脂质体的制备方法，其特征在于步骤2中脂溶性药物与成膜材料的重量比为20: 50 4000，步骤3中所述 的回流加热的温度为50 80°C，步骤5中所述的旋转速度为20rpm 500rpm，步骤5中水浴加热的温度为28 70°C，所说的有机溶剂为 氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物； 所说的成膜材料为蛋黄卵磷脂EPS、 二月桂酰卵磷脂DLPC、 二肉豆蔻 酰卵磷脂DMPC、 二棕榈酰卵磷脂DPPC、 二硬脂酰卵磷脂DSPC、 1_ 肉豆蔻酰一2 —棕榈酰卵磷脂MPPC、 l一棕榈酰一2 —肉豆蔻酰卵磷脂 PMPC、 l一棕榈酰一2 —硬脂酰卵磷脂PSPC、 l一硬脂酰一2 —棕榈酰 卵磷脂SPPC、 二油酰基卵磷脂DOPC、 二月桂酰磷脂酰甘油DLPG、 二 肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、 二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、 二硬脂酰磷 脂酰甘油DSPG、 二油酰磷脂酰甘油D0PG、 二肉豆蔻酰磷脂酸DMPA、 二棕榈酰磷脂酸DPPA、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺DMPE、 二棕榈酰磷 脂酰乙醇胺DPPE、 二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸DMPS、 二棕榈酰磷脂酰 二丝氨酸DPPS、脑磷脂酰丝氨酸PS、脑神经鞘磷脂BSP、 二棕榈酰 神经鞘磷脂DPSP、 二硬脂酰神经鞘磷脂DSSP、胆固醇中的一种或两 种以上的混合物；所说的脂溶性药物为甲基多巴、双香豆素、安鲁 米特、紫杉醇、安妥明、硝苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、利福霉素、 硫唑嘌呤、依托泊甙、灰黄霉素、法莫替丁、环胞素、甲氨喋呤、依 曲康唑、潘生丁、 6 —巯基嘌呤、胺碘酮、雄性激素或甾体激素；所 说的水相为蒸馏水或缓冲液，所说的含药水相为含有水溶性药物的 蒸馏水或含有水溶性药物的缓冲液，所说的缓冲液为磷酸盐缓冲液 或硼酸盐缓冲液，所说的水溶性药物为妥布霉素、庆大霉素、左氧 氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、更昔洛韦、替硝唑、对乙酰氨基酚、普 鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地塞米松磷酸钠、阿霉素或表阿霉素； 所说的油溶性抗氧化剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、 去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性 没食子酸及其酯、维生素E或苯基一1一萘基胺；所说的水溶性抗 氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨酸、硫代硫酸钠、巯基 醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氮酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸； 所说的符合药用要求的容器为圆底烧瓶或不锈钢圆底容器或铜质圆 底容器或内壁涂有法兰的圆底金属容器或内壁涂有瓷的圆底金属容 器或硬质塑料圆底容器或合成材料做成的圆底容器。
8.如权利要求4所述的脂质体的制备方法，其特征在于步骤2中脂溶性药物与成膜材料的重量比为20: 50 4000，步骤3中所述 的回流加热的温度为50 80°C，步骤5中所述的旋转速度为20rpm 500rpm，步骤5中水浴加热的温度为28 70°C，所说的有机溶剂为 氯仿、二氯甲垸、乙醚、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物； 所说的成膜材料为蛋黄卵磷脂EPS、 二月桂酰卵磷脂DLPC、 二肉豆蔻 酰卵磷脂DMPC、 二棕榈酰卵磷脂DPPC、 二硬脂酰卵磷脂DSPC、 l一 肉豆蔻酰一2 —棕榈酰卵磷脂MPPC、 l一棕榈酰一2 —肉豆蔻酰卵磷脂 PMPC、 l一棕榈酰一2 —硬脂酰卵磷脂PSPC、 l一硬脂酰一2—棕榈酰 卵磷脂SPPC、 二油酰基卵磷脂DOPC、 二月桂酰磷脂酰甘油DLPG、 二 肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、 二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、 二硬脂酰磷 脂酰甘油DSPG、 二油酰磷脂酰甘油D0PG、 二肉豆蔻酰磷脂酸DMPA、 二棕榈酰磷脂酸DPPA、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺DMPE、 二棕榈酰磷 脂酰乙醇胺DPPE、 二肉豆蔻酰磷脂酰丝氮酸DMPS、 二棕榈酰磷脂酰 二丝氨酸DPPS、脑磷脂酰丝氨酸PS、脑神经鞘磷脂BSP、 二棕榈酰 神经鞘磷脂DPSP、 二硬脂酰神经鞘磷脂DSSP、胆固醇中的一种或两 种以上的混合物；所说的脂溶性药物为甲基多巴、双香豆素、安鲁 米特、紫杉醇、安妥明、硝苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、利福霉素、 硫唑嘌呤、依托泊甙、灰黄霉素、法莫替丁、环胞素、甲氨喋呤、依 曲康唑、潘生丁、 6 —巯基嘌呤、胺碘酮、雄性激素或甾体激素；所 说的水相为蒸馏水或缓冲液，所说的含药水相为含有水溶性药物的 蒸馏水或含有水溶性药物的缓冲液，所说的缓冲液为磷酸盐缓冲液 或硼酸盐缓冲液，所说的水溶性药物为妥布霉素、庆大霉素、左氧 氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、更昔洛韦、替硝唑、对乙酰氨基酚、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地塞米松磷酸钠、阿霉素或表阿霉素；所说的油溶性抗氧化剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、 去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性没食子酸及其酯、维生素E或苯基一1一萘基胺；所说的水溶性抗 氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、 抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨酸、硫代硫酸钠、巯基 醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸； 所说的符合药用要求的容器为圆底烧瓶或不锈钢圆底容器或铜质圆 底容器或内壁涂有法兰的圆底金属容器或内壁涂有瓷的圆底金属容 器或硬质塑料圆底容器或合成材料做成的圆底容器。
9.如权利要求5所述的脂质体的制备方法，其特征在于步骤2中脂溶性药物与成膜材料的重量比为20: 50 4000，步骤3中所述 的回流加热的温度为50 80°C，步骤5中所述的旋转速度为20rpm 500rpm，步骤5中水浴加热的温度为28 70°C，所说的有机溶剂为 氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物-， 所说的成膜材料为蛋黄卵磷脂EPS、 二月桂酰卵磷脂DLPC、 二肉豆蔻 酰卵磷脂DMPC、 二棕榈酰卵磷脂DPPC、 二硬脂酰卵磷脂DSPC、 l一 肉豆蔻酰一2—棕榈酰卵磷脂MPPC、 l一棕榈酰一2—肉豆蔻酰卵磷脂 PMPC、 l一棕榈酰一2 —硬脂酰卵磷脂PSPC、 l一硬脂酰一2 —棕榈酰 卵磷脂SPPC、 二油酰基卵磷脂DOPC、 二月桂酰磷脂酰甘油DLPG、 二 肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、 二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、 二硬脂酰磷 脂酰甘油DSPG、 二油酰磷脂酰甘油D0PG、 二肉豆蔻酰磷脂酸DMPA、 二棕榈酰磷脂酸DPPA、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺DMPE、 二棕榈酰磷 脂酰乙醇胺DPPE、 二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸DMPS、 二棕榈酰磷脂酰 二丝氨酸DPPS、脑磷脂酰丝氨酸PS、脑神经鞘磷脂BSP、 二棕榈酰 神经鞘磷脂DPSP、 二硬脂酰神经鞘磷脂DSSP、胆固醇中的一种或两 种以上的混合物；所说的脂溶性药物为甲基多巴、双香豆素、安鲁 米特、紫杉醇、安妥明、硝苯地平、甲苯磺丁脲、降糖灵、利福霉素、 硫唑嘌呤、依托泊甙、灰黄霉素、法莫替丁、环胞素、甲氨喋呤、依曲康唑、潘生丁、 6 —巯基嘌呤、胺碘酮、雄性激素或甾体激素；所 说的水相为蒸馏水或缓冲液，所说的含药水相为含有水溶性药物的 蒸馏水或含有水溶性药物的缓冲液，所说的缓冲液为磷酸盐缓冲液 或硼酸盐缓冲液，所说的水溶性药物为妥布霉素、庆大霉素、左氧 氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、更昔洛韦、替硝唑、对乙酰氨基酚、普 鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地塞米松磷酸钠、阿霉素或表阿霉素； 所说的油溶性抗氧化剂为氢醌、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、 去甲双氢愈创木酸、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、焦性 没食子酸及其酯、维生素E或苯基一1一萘基胺；所说的水溶性抗 氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、 抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨酸、硫代硫酸钠、巯基 醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸； 所说的符合药用要求的容器为圆底烧瓶或不锈钢圆底容器或铜质圆 底容器或内壁涂有法兰的圆底金属容器或内壁涂有瓷的圆底金属容 器或硬质塑料圆底容器或合成材料做成的圆底容器。
全文摘要
一种脂质体的制备方法，涉及药物载体和化妆品载体的制备。其制备步骤为步骤1将有机溶剂放入符合药用要求的容器中，步骤2向容器中加入成膜材料和脂溶性药物，步骤3搅拌或者回流加热使容器内物质充分溶解，步骤4将微珠放入上述容器中，步骤5旋转、水浴加热该容器并抽真空，蒸发除去有机溶剂，使容器内壁和微珠表面均形成一层脂膜，步骤6将形成的脂膜进一步干燥，步骤7加入水相或含药水相，使脂膜形成脂质体从容器内壁和微珠表面脱落。本发明制备工艺简单有效，成本低，在现有工艺的基础上能显著提高脂膜的附着面积，使脂质体制备能实现产业化，且可改变微珠的大小以生成不同类型的脂质体，适用性广泛。
文档编号A61K31/57GK101507708SQ20081008426
公开日2009年8月19日 申请日期2008年3月28日 优先权日2008年3月28日
发明者发 俞, 李明春, 梁东升, 马守栋 申请人:中国人民解放军济南军区第四○一医院