专利名称：含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于聚酯领域，特别涉及以天冬氨酸和二元醇为单体经縮合聚合 法合成出可完全生物降解的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯。该聚酯具有 可反应的活性基团和较好的亲水性，可以用于药物载体材料，生物医用支架 材料以及环境友好材料。
背景技术：
生物医用材料是用于生物系统疾病的诊断、治疗、修复或者替换生物体 组织或器官，增进或恢复其功能的材料。可生物降解高分子材料是当前最受 人瞩目的一类生物材料，它的出现为现代医学带来了革命性的进展。脂肪族 聚酯作为一类重要的化学合成可生物降解高分子，目前研究应用最为广泛，
包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚丁二酸丁二 醇酯类聚酯(PBS)以及它们的共聚物等。
由于大多数现有生物降解脂肪族聚酯均由高度疏水性的直链型碳链结构 组成，高分子链亲水性差，缺乏活性反应基团，从而制约其在生物医用材料 领域的应用；通过引入亲水性的氨基酸单元，形成亲水性并具有活性反应基 团的聚酯，在高分子溶液中可以自组装，在药物载体，组织工程支架材料， 生物降解性高分子表面活性剂等领域有着广泛的应用前景。 Biomacromolecules， 2005， 6， 720 725报道了一种聚天冬氨酸和聚乳酸的共 聚物，改善了聚乳酸的亲疏水性能，可以应用于药物缓释载体领域。Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, Vol. 36， 2949 2959 (1998)报道 了一种含有氨基侧链的天冬氨酸和聚乙二醇共聚物，先由苄氧羰基保护的天 冬氨酸形成酸酐，再由酸酐与聚乙二醇开环聚合得到共聚物。该合成路线较 长，产率较低，不宜推广应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类以天冬氨酸和二元醇为重复单元的可完全生物降解的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯。
本发明的再一目的在于提供一种以带保护基团的天冬氨酸及二元醇为单 体，经縮合聚合制备出含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的用
本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯具有以下结构:<formula>formula see original document page 5</formula>
其中x为2 6， n=2 2000;
本发明所述的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的分子量为500
200000。
本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法主要以带有保护 基团的天冬氨酸和二元醇为起始单体，经高分子的聚合反应以及生成高分子 的侧基的氢化去保护官能团为特征。<formula>formula see original document page 5</formula>
R为钗丁氧羰基、药甲氧羰基或苄氧羰基，n=2~2000， n^3 2100且m^！本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法包括以下步骤
1) 在反应器中，将原料为带保护基团的天冬氨酸与二元醇按摩尔数比为
1 : 1 3的比例混合，在惰性气体保护及温度为100 200 °C下进行常压酯 化反应，酯化时间为2 4小时；然后在温度为120 280°C ，且在催化剂存 在下减压縮聚得到带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯；
2) 将步骤1)得到的带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯混合于有机溶剂中， 然后倒入高压反应釜中，在氢气氛及在钯/炭催化剂存在下反应1 200小 时，脱去保护基团得到含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯。
所述的原料为带保护基团的天冬氨酸的保护基团可以是叔丁氧幾基、芴 甲氧羰基或苄氧羰基。
所述的二元醇化合物是乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二 醇或l,6-己二醇等。
所述的惰性气体是氮气或氩^t。
所述的减压縮聚时的压力为大于0至小于200Pa。
所述的聚合反应中减压縮聚的时间为0.5 6小时。
步骤1)所述的催化剂选自苯磺酸，氧化锡，四丁基锡氧化物，钛酸四 丁酯，钛酸四丙酯，锗酸四丁酯，三氧化二锑，辛酸亚锡，四正丁氧基锗及 乳酸亚铁等中的一种以上。
步骤l)所述的催化剂的用量为带保护基团的天冬氨酸摩尔数的0.01% 5%。
步骤2)所述的钯/炭催化剂的用量为带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯摩 尔数的0 10%。
所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，二氯甲垸及三氯甲垸等中的一种以上。 步骤2)所述的带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯混合于有机溶剂中的浓 度范围为0.1 10g/ml。
步骤2)所述的在氢气氛中的氢气压力范围为1 15MPa。 步骤2)所述的反应温度为室温。
根据本发明所提供的合成方法，得到的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇 酯的外观为白色粉末状化合物。得到的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯可 进一步进行提纯，可能的提纯方法为先将氢化反应结束后得到的含有氨基 侧链的聚天冬氨酸二醇酯的混合液，通过过滤除去催化剂，然后对除去催化剂的混合液进行浓縮，将浓縮后的浓縮液倒入相对于浓縮液体积3倍以上的 乙醇中进行沉淀，对含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯沉淀物进行真空干燥 至恒重。
本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯可用于药物载体材料和生物 医用支架材料等。
本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法具有如下优点-
(1) 本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法，所需的原 料单体为市售商品，不需要复杂的单体制备过程。
(2) 本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法，整个合成 过程简单，容易大规模实施。
(3) 本发明所提供的一类含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯具有亲水性 特点，不同于现有的高度疏水性的生物降解性聚酯，如聚乳酸，聚己内酯和 聚丁二酸丁二醇酯等。
(4) 本发明所提供的一类含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯具有活性反 应侧基的特点，便于所制备聚酯的进一步化学反应改性。
本发明所采用的化学分析方法和分析仪器具体说明如下
1. 化学组成与结构
红外光谱测试(FT-IR):美国Thwrmoelectron公司Nicolet-8700型傅立叶变 换红外光谱仪，KBr压片。核磁共振氢谱^H-NMR):美国Varian公司 mercury-plus 400型400兆核磁共振谱仪测定，溶剂为CDC13。
2. 分子量和分子量分布
凝胶色谱仪(GPC): Waters 1515 HPLC型凝胶色谱仪测定聚合物的分子 量和分子量分布，聚苯乙烯作为校正标样，三氯甲垸作为流动相，温度为 35°C。
3. 亲水性
采用水接触角方法测定在JC2000固体静滴接触角/界面张力测量仪上 测量，每片材料6个点，每个点分别测左右接触角，取平均值，并计算标准 偏差。4.扫描电镜观察
HITACHI S-4300型扫描电子显微镜观察聚天冬氨酸丁二醇酯载药微胶 囊。加速电压为15kV，试验前喷金处理50s。
图l.本发明实施例1、 2和3的含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯的 'H-NMR谱图。
图2.本发明实施例1、 2和3的含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯的 FT-IR谱图。
图3.本发明实施例1、2和3的含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯与水 的接触角。
图4.本发明实施例4的含有氨基侧链的聚天冬氨酸乙二醇酯的^-NMR 谱图。
图5.本发明实施例4的含有氨基侧链的聚天冬氨酸乙二醇酯的FT-IR谱图。
图6.本发明实施例4的含有氨基侧链的聚天冬氨酸乙二醇酯与水的接触角。
图7.本发明实施例5的含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯载药微胶囊 的扫描电镜图。
具体实施方式
实施例1.
在反应器中，将苄氧羰基保护的天冬氨酸、1 ,4-丁二醇按照摩尔比为1:2 共218克加入到带有搅拌、加热和氮气保护装置的四口瓶中，在温度为140°C 下反应2小时后，待出水量达到理论值，加入0.2g钛酸四丁酯，在180°C， 50Pa下聚合2小时，得到粘稠状熔体，冷却成淡黄色固体。产物用氯仿和乙 醇重结晶后，在60 80'C下真空干燥，备用。将5克含有苄氧羰基保护的 聚天冬氨酸丁二醇酯溶于100ml二氯甲垸与甲醇的混合溶剂中，然后倒入高 压反应釜中，25°C，氢气气氛且压力为12MPa， 0.5克质量浓度为10%Pd/C催化剂存在下氢化反应脱除保护基团，48小时后取出溶液过滤，冷乙醇沉淀 结晶，得到含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯。测得重均分子量为2.5xl04， iH-NMR谱图如图1所示，FT-IR谱图如图2所示，与水的接触角如图3所
实施例2.
在反应器中，将叔丁氧羰基保护的天冬氨酸、1,4-丁二醇按照摩尔比为 1:2共196克加入到带有搅拌、加热和氮气保护装置的四口瓶中，在温度为 120。C下反应2小时后，待出水量达到理论值，加入0.2§氧化锡，在140°C， 50Pa下聚合2小时，得到粘稠状熔体，冷却成固体。产物用氯仿和乙醇重结 晶后，在60 8(TC下真空干燥，备用。将5克含叔丁氧羰基保护的聚天冬 氨酸丁二醇酯溶于100ml三氯甲垸与乙醇的混合溶剂中，然后倒入高压反应 釜中，25°C，氢气气氛且压力为8MPa， 0.5克质量浓度为10%Pd/C催化剂存 在下脱去保护基团，48小时后取出溶液过滤，冷乙醇沉淀结晶，得到含有氨 基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯。重均分子量为2.6xl04，与水的接触角为 54.1°。 'H-NMR谱图如图1所示，FT-IR谱图如图2所示，与水的接触角如 图3所示。
实施例3.
在反应器中，将芴甲氧羰基保护的天冬氨酸、1,4-丁二醇按照摩尔比为 1:2共226克加入到带有搅拌、加热和氮气保护装置的四口瓶中，在温度为 140。C下反应2小时后，待出水量达到理论值，加入0.2g催化剂辛酸亚锡， 在160°C， 50Pa下聚合2小时，得到粘稠状熔体，冷却成淡黄色固体。产物 用氯仿和乙醇重结晶后，在60 8(TC下真空干燥，备用。将5克含有苄氧 羰基保护的聚天冬氨酸丁二醇酯溶于100ml 二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中， 然后倒入高压反应釜中，25°C，氢气气氛且压力为5MPa， 0.5克质量浓度为 10。/。Pd/C催化剂存在下氢化反应脱除保护基团，48小时后取出溶液过滤，冷 乙醇沉淀结晶，得到含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯。测得重均分子量 为1.8xl04， iH-NMR谱图如图1所示，FT-IR谱图如图2所示，与水的接触 角如图3所示。
实施例4.
在反应器中，将苄氧羰基保护的天冬氨酸、乙二醇按照摩尔比为l:2共162克加入到带有搅拌、加热和氮气保护装置的四口瓶中，在温度为14(TC下 反应2小时后，待出水量达到理论值，加入0.15g对甲苯磺酸，在160°C， 50Pa下聚合2小时，得到粘稠状熔体，冷却成灰色固体。产物用氯仿和甲醇 重结晶后，在60 8(TC下真空干燥，备用。将5克含有苄氧羰基保护的聚 天冬氨酸乙二醇酯溶于100ml 二氯甲垸溶剂中，然后倒入高压反应釜中， 25°C，氢气气氛且压力为12MPa， 0.5克质量浓度为10%Pd/C催化剂存在下 氢化反应脱除保护基团，48小时后取出溶液过滤，冷乙醇沉淀结晶，得到含 有氨基侧链的聚天冬氨酸乙二醇酯。测得重均分子量为1.2xl04， iH-NMR谱 图如图4所示，FT-IR谱图如图5所示，与水的接触角如图6所示。
实施例5应用实验
常温下，在20ml二氯甲烷中，溶解0.6克实施例1、实施例2或实施例 3的含有氨基侧链的聚天冬氨酸丁二醇酯，再溶解0.6 g吲哚美辛。将O.l g 十二垸剂基硫酸钠和0.4克聚乙烯寧溶解于150ml水中。其中聚乙烯醇聚合 度为1750，醇解度为88% 。将上述水溶液和溶有吲哚美辛及含有氨基侧链 的聚天冬氨酸丁二醇酯的二氯甲烷溶液混合，用分散机高速乳化，在12000 rpm搅拌速度下乳化5 10分钟。将乳化完成的乳液用水浴从室温缓慢加热 到40。C，在800rpm除去二氯甲烷。在加热过程中，最终，制造得平均直径 为0.3 40 pm的载药微胶囊，如图7所示。
权利要求
1.一种含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯，其特征是所述的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯具有以下结构其中x为2～6，n＝2～2000。
2. 根据权利要求1所述的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯，其特征 是所述的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的分子量为500 200000。
3. —种根据权利要求1或2所述的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法，其特征是所述的合成方法包括以下步骤1) 在反应器中，将原料为带保护基团的天冬氨酸与二元醇按摩尔数比为1 : 1 3的比例混合，在惰性气体保护及在温度为100 200 。C下 进行常压酯化反应，酯化时间为2 4小时；然后在温度为120 280°C ， 且在催化剂存在下减压縮聚得到带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯；2) 将步骤1)得到的带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯混合于有机溶 剂中，然后倒入高压反应釜中，在氢气氛及在钯/炭催化剂存在下反应l 200小时，脱去保护基团得到含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征是所述的原料为带保护基团 的天冬氨酸的保护基团是叔丁氧羰基、芴甲氧羰基或苄氧羰基。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征是所述的二元醇化合物是乙 二醇、1，3-丙二醇、1,4-丁二醇、1 ,5-戊二醇或1 ,6-己二醇。
6. 根据权利要求3所述的方法，其特征是所述的减压縮聚时的压力 为大于0至小于200Pa。
7. 根据权利要求3所述的方法，其特征是步骤l)所述的催化剂的 用量为带保护基团的天冬氨酸摩尔数的0.01% 5%;步骤2)所述的钯/ 炭催化剂的用量为带保护基团的聚天冬氨酸二醇酯摩尔数的0 10%。
8. 根据权利要求3或7所述的方法，其特征是步骤l)所述的催化 剂选自苯磺酸，氧化锡，四丁基锡氧化物，钛酸四丁酯，钛酸四丙酯，锗酸四丁酯，三氧化二锑，辛酸亚锡，四正丁氧基锗及乳酸亚铁中的一种以 上。
9. 根据权利要求3所述的方法，其特征是步骤2)所述的在氢气氛 中的氢气压力范围为1 15MPa。
10. —种根据权利要求1或2所述的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇 酯的用途，其特征是含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯能够用于药物载 体材料或生物医用支架材料。
全文摘要
本发明属于聚酯领域，特别涉及含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯及其合成方法和用途。本发明的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯的合成方法主要以带有保护基团的天冬氨酸和二元醇为起始单体，经高分子的聚合反应以及生成高分子的侧基的氢化去保护官能团为特征，得到的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯具有以下结构。本发明合成出的含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯可以用于药物载体材料，生物医用支架材料以及环境友好材料。
文档编号A61K47/34GK101565498SQ200810104749
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月23日 优先权日2008年4月23日
发明者季君晖, 王晓青, 石峰晖 申请人:中国科学院理化技术研究所