专利名称：：一种包含喷昔洛韦的抗病毒药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗病毒药物组合物及其制备方法，具体涉及一种包含喷昔洛韦的抗病毒药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：喷昔洛韦(penciclovir)为史可-比彻姆公司开发的核苷类抗病毒药，其对I型和II型单纯疱疹病毒、EB病毒以及乙肝病毒均具有抑制活性。药理试验表明喷昔洛韦在病毒胸苷激酶的作用下生成单磷酸酯，再经细胞酶进一步磷酸化生成活性代谢物喷昔洛韦三磷酸酯。当细胞中喷昔洛韦三磷酸酯达到高浓度时，其与病毒DNA聚合酶相互作用从而抑制病毒DNA的合成，杀灭病毒。喷昔洛韦口服制剂生物利用度低，疗效不佳。喷昔洛韦在水中微溶，在甲醇、乙醇中极微溶解，在氯仿中不溶，在O.lmol/L氢氧化钠或O.lmol/L盐酸中略溶，溶解性不佳限制了喷昔洛韦液体制剂(例如注射剂)的开发。中国发明专利CN1230177C公开了一种喷昔洛韦水溶液及其制备方法，该水溶液中包含成盐剂、增溶剂、助溶剂、酸碱调节剂等多种辅料，成分复杂，导致临床应用中容易产生毒副作用，而且提高了生产成本。为了提高喷昔洛韦的溶解度，中国发明专利CN1152137C公开了一种喷昔洛韦一水合物的制备方法，该制备方法的工艺步骤也较为复杂，而且需要使用有机溶剂，污染环境，还会向制剂产品中引入杂质。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、质量稳定的包含喷昔洛韦的抗病毒药物组合物。用于实现本发明上述目的的技术方案如下—种抗病毒药物组合物，该组合物由喷昔洛韦、氢氧化钠、水以及任选的等渗剂组成。该抗病毒药物组合物的PH值优选为10.511.5。所述等渗剂可以为0.9%(重量)的氯化钠溶液。在上述抗病毒药物组合物中，按质量份数计，喷昔洛韦氢氧化钠等渗剂=i20:o.io.5:o150。上述抗病毒药物组合物可以为注射剂、滴鼻剂、滴眼液或搽剂。上述抗病毒药物组合物优选为注射剂，其中所述水为注射用水。在优选的有关注射剂的实施方案中，按质量份数计，喷昔洛韦氢氧化钠等渗剂=ii.ii:0.33:90。注射剂临床使用时的PH值优选为7.09.0。本发明还提供了上述注射剂的制备方法，其中包括以下步骤(1)称取喷昔洛韦，加入总配制体积10-30%的注射用水，搅拌下加入10%(重量)氢氧化钠溶液至喷昔洛韦完全溶解；(2)向溶液加入注射用水至总配制体积，搅匀后用10%(重量)氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至10.511.5，活性炭过滤；(3)再用微孔滤膜过滤溶液至澄明，灌封，热压灭菌。在上述制备方法中，微孔滤膜的平均孔径分别为0.45m和0.22ym;热压灭菌条件为105°C、30分钟；活性炭的用量可以为溶液体积的0.05%。0.2%。，优选为0.1%。0.2%0。与已有的喷昔洛韦制剂，特别是喷昔洛韦注射剂相比，本发明的抗病毒药物组合物及其制备方法具有显著的优点(1)本发明针对多种增溶剂进行了大量的筛选试验，结果表明本发明的抗病毒药物组合物所包含的氢氧化钠能够与喷昔洛韦成盐，增溶效果明显，不需要再加入其它助溶剂或有机溶剂就能够制备出具有良好稳定性的喷昔洛韦水溶液并有效应用于临床治疗，这样不仅避免了其它助溶剂及其杂质导致的临床副作用，而且极大地简化了制备工艺，降低了生产成本，也有利于环保。(2)本发明经过筛选试验还确定了包含喷昔洛韦的抗病毒药物组合物的pH值应为10.511.5。在该pH值条件下，该抗病毒药物组合物产品的稳定性最佳，适于工业化生产、运输和储藏。(3)临床使用的注射剂最适宜的pH值为3.09.0。当本发明的抗病毒药物组合物用作注射剂时，可以将其PH值控制在7.09.O，注射剂的各项质量指标均很稳定，应用于人体不会产生严重的静脉炎，易于被患者接受。(4)本发明进一步优化了喷昔洛韦注射剂的制备方法，确定了喷昔洛韦注射剂制备工艺中活性炭的最佳用量，在保证除去原辅料及生产过程中可能产生的细菌和热原的基础上，对产品的pH值无影B向，并且最大程度减少了活性成分的损失。以下，结合附图来详细说明本发明，其中图1为本发明注射剂的制备方法的工艺流程图。具体实施例方式实施例1:增溶剂的选择喷昔洛韦在水中的溶解度较小，需添加适当的助溶剂来制备喷昔洛韦水溶液。因此，针对以下的助溶剂进行筛选，目的在于获得能够增大喷昔洛韦在水中的溶解度并且适合工业生产和临床应用的增溶剂。供筛选的增溶剂包括与喷昔洛韦成盐的酸或碱；混合溶剂(例如，水-丙二醇)；用于形成包合物的增溶剂(泊洛沙姆)等，筛选过程如下(1)与喷昔洛韦成盐的酸或碱工艺过程(a)称取两份喷昔洛韦，每份6.25g，分别置于100ml烧杯中，各加入50ml水，搅成混悬液。其中一份(010302批)在搅拌下滴加lmol/L盐酸(26ml)，使喷昔洛韦溶解完全。补水至250ml，搅匀，测pH二1.8;另一份(010303批)在搅拌下滴加10%(重量)氢氧化钠溶液(13ml)，使喷昔洛韦溶解完全，补水至250ml，搅匀，测pH=11.8，调pH二11.2。(b)分别粗滤，精滤，灌封于5ml安瓿中，105°C、30分钟灭菌。结果表明喷昔洛韦与盐酸、氢氧化钠均可成盐，使其水溶性增大。但喷昔洛韦与盐酸成盐溶于水时，其pH二1.8，将pH值调至2.2以上，放置1小时左右，溶液中会析出晶体。另外，工业大生产中所用的设备、管道等均为不锈钢材料，强酸溶液对设备、管道的腐蚀较大；喷昔洛韦与氢氧化钠成盐，增溶效果很好，可初步将增溶剂定为氢氧化钠。(2)混合溶剂工艺过程(a)称取8.8g喷昔洛韦，加入300ml水，搅拌下滴加10%(重量)氢氧化钠溶液(33ml)，使喷昔洛韦完全溶解。加入300ml1，2-丙二醇，补水至1500ml，测pH=11.0。(b)将药液均分成三份，每份500ml，其中一份(010307批)调pH=11.5;另一份(010308批)调pH=10.5;还有一份(010309批)调pH=9.510.0。(c)分别精滤，灌装于10ml安瓿中，105°C、30分钟灭菌。结果表明010307、010308批样品澄明度很好，没有析出晶体；010309批在试验中，将pH值调至IO.O时，药液中已析出晶体。处方与工艺研究过程中，还设计了三批(010304、010305、010306)试验，处方中除了没有加丙二醇外，其它的操作与上述处方、工艺完全相同，结果也一样pH=10.511.5时，样品澄明度好，低于10.5时将析出晶体。以上数据及分析表明，处方中加入丙二醇没有明显的助溶作用。(3)用于形成包合物的增溶剂工艺过程(a)称取18.8g喷昔洛韦，加入300ml水，搅拌下滴加10%(重量)氢氧化钠溶液(33.5ml)，使喷昔洛韦完全溶解。加入30g泊洛沙姆，搅拌至药液澄清后，继续搅拌10分钟。补水至1500ml，测pH=11.1。(b)将上述药液均分成三份，每份500ml，其中一份(010310批)调pH=11.5;另一份(010311批)调pH=10.5;还有一份(010312批)调pH=9.510.0。(c)分别精滤，灌装于10ml安瓿中，105°C、30分钟灭菌。结果表明010310、010311批样品澄明度很好，010312批pH值调至10.0时已析出晶体(药液浑浊)。试验结果与010304、010305、010306批完全相同。说明处方中加入泊洛沙姆没有明显的增溶效果。上述处方研究与筛选试验结果表明用氢氧化钠与喷昔洛韦成盐，增溶效果明显，不需要再加入其它助溶剂。用该处方生产的样品，经影响因素试验数据(见表4)表明，样品稳定性好。实施例2:注射剂制备工艺的研究原料喷昔洛韦丽珠集团常州康丽制药有限公司生产，丽珠集团利民制药厂重新精制。辅料氢氧化钠重庆化学试剂厂生产；氯化钠广东省台山市新宁制药厂生产。本品的制备采用将喷昔洛韦溶解后，直接进行稀配的方法。(l)pH值的选择喷昔洛韦为两性化合物，与酸和碱均可成盐从而增大其在水溶液中的溶解度。上述处方筛选过程比较了喷昔洛韦在酸性和碱性条件下的稳定性(主要考察样品的澄明5度)，结果表明用氢氧化钠成盐较好。进一步设计了三个不同pH值(9.5、10.5、11.5)进行试验，从而确定注射液最适宜的pH值，结果见表1。表1:不同pH值对产品质量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注l:010304批药液原pH二11.l，用lmol/L盐酸调pH值至10.0时，溶液变浑浊，有晶体析出。由上表可以看出，注射液pH值控制在10.511.5时稳定性较好(影响因素试验结果见表4)，pH值低于10.5时将析出晶体，所以本品的pH值应控制在10.511.5。[OO54](2)等渗剂的选择制剂中最常用的等渗剂是0.9%(重量)氯化钠溶液和5%(重量)葡萄糖溶液，由于喷昔洛韦溶液的pH值为碱性，在碱性条件下，葡萄糖不稳定，易分解而使产品变黄。而氯化钠则较为稳定，所配制的注射液经加速试验及室温留样观察，质量均比较稳定，因此选用0.9%(重量)氯化钠溶液来调节药液的渗透压。(3)活性炭用量的确定生产工艺(稀配)中使用活性炭主要是为了除去原辅料及生产过程中可能产生的细菌和热原。为了考察活性炭对喷昔洛韦的吸附性，设计了三组活性炭用量(0.1%。、0.2%。、0.5%。)进行试验，结果见表2。表2:稀配液活性炭用量对喷昔洛韦含量的影响(小试)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注喷昔洛韦含量用紫外法测定。由表2数据可知，稀配液过0.1%。的活性炭，对喷昔洛韦含量没有影响；稀配液过0.20;的活性炭，喷昔洛韦含量下降约1%;而稀配液过0.50;的活性炭，喷昔洛韦含量下降2.6%。三组活性炭用量均对药液pH没有影响。为了保证成品的质量，稀配时可以选用过0.2%。的活性炭。工艺中的活性炭分两部分使用，主要是用在氯化钠的浓配中，是为了去除氯化钠中的杂质和热原，用量为总配制体积的O.1%，第二部分用在稀配液作活性炭层用，用量为总配制体积的万分之一至二，其目的是为了除去管道中可能存在的热原，保证产品的质量。氯化钠浓配的用炭量是参考氯化钠注射液的用炭量，这一部分的用炭量对产品含量影响不大，而在稀配时，用炭量对喷昔洛韦含量影响较大。因此对稀配用炭量进行了试验，结果见表3。表3:稀配用炭量对产品含量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注喷昔洛韦含量用紫外法测定。由表3可以看出，稀配用炭量主要是对喷昔洛韦含量影响较大，而对产品的其它质量项目几乎没有影响。当使用0.1°;和0.20;的活性炭时，喷昔洛韦的含量损失增加，但与使用O.05%。的活性炭时的喷昔洛韦的含量相差不大。考虑到生产的实际情况确定稀配用炭量可以为0.1%。(而小试时用0.2%。)。综上所述，本发明的注射剂制备工艺所采用的活性炭用量为溶液体积的0.05%。0.2%。，优选为0.1%。0.2%。。[ooes](4)影响因素试验确定处方与工艺后，针对三批样品进行质量研究及稳定性考察，同时进行了影响因素试验(强光照射、高温6(TC、4(TC及低温8°C)，结果见表4。表4:喷昔洛韦注射液(010521批)影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上数据表明，用所定处方和工艺配制的样品，化学稳定性很好；低温(8°C)试验结果提示，本品在l(TC以下会析出晶体，故应在l(TC以上储藏。影响因素试验结果初步说明，所定的处方与工艺是可行的，可以进行深入的质量研究、长期稳定性试验及有关安全性试验来进一步确证。实施例3:处方与工艺的可行性、稳定性考察(中试放大)确定处方与工艺后，配制了3批样品(010521、010522、010523)，并对样品进行了全面的质量研究和稳定性考察。结果表明，用该处方和工艺生产的样品，质量稳定，工艺操作简便。用该处方与工艺配制了一批样品(020501批)，进行了安全性试验。结果表明，本品对家兔静脉注射及点眼均无剌激性；对家兔红细胞无溶血和凝集反应；对豚鼠注射给药未见过敏反应。说明本处方和工艺是可行的。使用该处方与工艺进行中试放大试验(040401、040402、040403批)，结果见表5。数据表明，用该处方与工艺生产的样品，批间差异不大，质量合格、稳定。表5:连续三批放大生产样品的质量<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表7中的数据表明，当注射液pH=3.5和pH=6.5时，8(TC加速10天后澄明度不合格；当注射液pH=8.7时，8(TC加速10天后，各项指标均在合格范围内，比较稳定。因此，临床应用时应将注射液pH值控制在7.09.0之间。在该pH值范围内，注射液的各质量项目均比较稳定。权利要求一种抗病毒药物组合物，该组合物由喷昔洛韦、氢氧化钠、水以及任选的等渗剂组成。2.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述抗病毒药物组合物的pH值为10.511.5。3.根据权利要求1或2所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述等渗剂为0.9%(重量)的氯化钠溶液。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，按质量份数计，喷昔洛韦氢氧化钠等渗剂=i20:o.io.5:o150。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述抗病毒药物组合物为注射剂、滴鼻剂、滴眼液或搽剂。6.根据权利要求5所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述抗病毒药物组合物为注射剂。7.根据权利要求6所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述水为注射用水。8.根据权利要求6或7所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，按质量份数计，喷昔洛韦氢氧化钠氯化钠=ii.ii:o.33:90。9.根据权利要求6至8中任一项所述的抗病毒药物组合物，所述抗病毒药物组合物临床使用时的pH值为7.09.0。10.根据权利要求6至9中任一项所述的抗病毒药物组合物的制备方法，其中包括以下步骤(1)称取喷昔洛韦，加入总配制体积10-30%的注射用水，搅拌下加入10%(重量)氢氧化钠溶液至喷昔洛韦完全溶解；(2)向溶液加入注射用水至总配制体积，搅匀后用10%(重量)氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至10.511.5，活性炭过滤;(3)再用微孔滤膜过滤溶液至澄明，灌封，热压灭菌。11.根据权利要求io所述的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜的平均孔径分别为0.45iim和0.22ym。12.根据权利要求10或11所述的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于，所述热压灭菌条件为105t:、30分钟。13.根据权利要求10至12中任一项所述的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于，所述活性炭的用量为溶液体积的0.05%。0.2%。，优选为0.01%。0.2%。。全文摘要本发明提供一种包含喷昔洛韦的抗病毒药物组合物及其制备方法，该组合物由喷昔洛韦、水、氢氧化钠以及任选的等渗剂组成。本发明与已有喷昔洛韦制剂相比具有显著的优点氢氧化钠能与喷昔洛韦成盐，增溶效果明显，无需再加入其它助溶剂或有机溶剂，避免了临床副作用，简化了制备工艺，降低了生产成本，也有利于环保；该组合物的pH值为10.5～11.5，产品稳定性最佳，适于工业化生产、运输和储藏；作为注射剂临床使用时，该组合物的pH值控制在7.0～9.0，各项质量指标稳定，应用于人体不会产生严重的静脉炎，易于被患者接受。上述制备工艺中采用适宜用量的活性炭，在保证除去细菌和热原之外，对产品的pH值无影响，并减少了活性成分的损失。文档编号A61P31/12GK101732318SQ200810172390公开日2010年6月16日申请日期2008年11月4日优先权日2008年11月4日发明者李成林申请人:丽珠医药集团股份有限公司