专利名称：难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及高效长效缓释药物制剂及其制法，具体地说，是一种能够实现72小时 缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂及其制法。
背景技术：
将有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术、固体分散技术三者相结 合，可以实现72小时缓释、并提高难溶性药物口服制剂的生物利用度。
难溶性药物(poorly water-soluble drug)因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸 收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以 实现剂型的多样化。缓控释制剂(sustained or controlled release dosage forms)具有减少用 药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低毒副作用、提高病人顺应性等优点，在 临床上应用日益广泛[参见Kathy W.Y. Lee， Tri-Hung Nguyen, Tracey Hanley, et al. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines /" v"ra sustained release and /" Wvo oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs, in&rwa"o"a/ Jbwwa/ o/尸/7077^"￡^""<:& 2009， 365 (1-2): 190.; Jie-Xin Wang, Zhi-Hui Wang, Jian-Feng Chen, et al. Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications. Mfl/en'aAs i ewa r/z 5w〃"/", 2008， 43 (12): 3374.]。将难溶性药物增溶后制备 成缓控释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频繁给药等缺点。难溶 性药物在制备缓控释制剂时，由于其溶解度小，难以完全溶出， 一般先将其增溶，再以 增溶后的制剂作为制备缓释制剂的原料制备成各种缓释制剂。难溶性药物增溶技术主要
包括固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶技术、微乳增溶技术等[参见沈松，
徐希明，余江南.难溶性药物的增溶及其缓/控释制剂研究进展.中国药事，2007， 21 (3): 196; Guo Sheng-rong， Guo Li. Effects of PVP K30 on Aqueous Solubility and Dissolution Properties of Daidzein. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2004, 13(1): 42; Z. Zuo, Y.K. Tam， J. Diakur, et al. Hydroxypropyl -beta- cyclidextrin -flutamide inclusion complex. II. Oral and intravenous pharmacokinetics of flutamide in the rat. J Pharm Sci, 2002, 5 (3): 292 ; C.M. Fernandes, MT. Vieira, F.J.B. Veiga. Physicochemical characterization and in
4vitro dissolution behaviour of nicardipine-cyclodextrins inclusion compounds [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002， 15(1): 79; Kang Moo Huh， Sang Cheon Lee, Yong Woo Cho. Hydrotropic polymer micelle system for delivery of paclitaxel. Journal of Controlled Release, 2005, 101(l-3):59;]。固体分散技术由于其制备方法简单，增溶效果 显著等优点，目前，应用较为广泛[参见Zhen-ping Wei， Shi-rui Mao， Dian-zhou Bi, et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004,13(4): 254.; Fude Cui， Mingshi Yang, Yanyan Jiang. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion structure by quasi國emulsion solvent diffusion method. Jow/7 a/ o/Cow/ra〃ec i e/mye, 2003, 97(3): 375.]。 难溶药物增溶后，既可按常规的缓/控释制剂制备方法加以制备；也可直接与适当比例的 缓/控释材料混匀制备成骨架型、渗透泵型或膜控型缓/控释制剂。
近年来，具有特殊结构和特殊形貌的介孔材料研究备受关注。介孔(Mes叩ore)材 料是孔径为2-50nm的多孔材料，根据介孔是否有序，介孔材料可分为无序介孔材料和 有序介孔材料两类。有序介孔材料结构具有以下特点l.长程结构有序；2.孔径分布窄 并可在1. 5-10nm之间调节和控制；3.比表面高达1000m7g; 4.孔隙率高；5.表面富含 不饱和基团等。有序介孔材料作为药物载体具有以下优点l.本身无毒、无生理活性， 生物相容；2.具有均匀可调的孔道，丰富的硅垸基可作为和有机客体分子反应的新的活 性位点，有利于结合在活性位点上的药物均匀地分散在孔道内，使有序介孔材料吸附药 物并具有缓释作用；3.能够保持药物结构的完整性。有序介孔材料作为疏水性药物的 控释载体，能够获得理想的控释效果；不同孔道结构的有序介孔材料，控释效果不同。
本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔纳米材料 的长效缓释"三重释药"机理，提出一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优 点，能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂的 新的制备方法。
发明内容
将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结 合，提出一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点，能够实现72小时缓释 作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂的新的制备方法。以水飞蓟宾、 水飞蓟素、尼群地平、罗红霉素作为难溶性药物的模型药，研究高效长效缓释制剂的有益效果。
本发明的技术方案如下
一种难溶性药物高效长效缓释制剂，它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药 物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为难溶性药
物固体分散体载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒缓释骨架材料促释放剂=1 : 0. 5 1. 25 : 0. 1~0. 3 : 0. 1~0. 3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、 丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为难溶性药物聚维酮K30:大豆磷脂 丙烯酸树脂iv号=1: 1~3 : 0. 3~ 0. 8 : 0. 2~0. 5。
上述的难溶性药物高效长效缓释制剂为片剂或胶囊。
一种制备上述难溶性药物高效长效缓释制剂的方法，它基本上由下列步骤组成
步骤l.称取难溶性药物lg， PVP-K30 l-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号 0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解(必要时可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60 'C水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70'C水浴完全挥去溶剂，置一20'C冰箱中2h后， 放置6(TC烘箱12h,粉碎，过80目筛，得难溶性药物固体分散体，备用。
步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-IO 4-8ml，混匀；加入l-3ml正己醇，25.6% 氨水l-3ml，室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇 40-80ml，超声lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻 干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g。
取lg 二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L的Na2C03溶液1000ml， 60-70°C， 200W分别 超声4-5min， 15000rpm,离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g难溶性药物，溶于10-20ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24 小时，15000rpm离心15min,沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载 药纳米粒2g。
步骤3.取难溶性药物固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙 基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于60'C烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
步骤4.取难溶性药物固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基 纤维素0.2-0.3g，载药二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材， 过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。步骤5.缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: 2.75~1: 4的比例混合后，压片，压力控制 在40-60N，制得片剂。
上述的难溶性药物高效长效缓释制剂的制备方法，它可以将步骤3制得的缓释颗粒 1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1:缓释颗粒2 = 1: 2.75-1: 4的比例混合 后灌装胶囊，制得本发明的难溶性药物高效长效缓释胶囊。
本发明的有益效果
1. 本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料 的长效缓释"三重释药"机理，以速释与普通缓释相结合的"双释药"缓释制剂制备技 术为基础，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔体积，有利于吸附药物， 能够长时间缓慢释放药物的优点，选择有序介孔二氧化硅纳米粒为载体材料，将固体分 散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，制备先速 释、后缓释、再长效缓释的难溶性药物高效长效缓释制剂，使其具有速释与双重缓释特 征。用本发明的难溶性药物高效长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究， 结果表明本发明的难溶性药物高效长效缓释制剂体内半衰期延长2.3~14.8倍，MRT 延长7.94~4.52倍，难溶性药物在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了 72 小时的长效缓释效果，结果见图3和图4。
2. 本发明采用固体分散技术与纳米技术的结合， 一方面在制备难溶性药物速释固 体分散体时加入了大豆磷脂，可促进难溶性药物的体内吸收；另一方面，由于纳米粒的 运用，纳米化后显著增加了难溶性药物在机体内吸收的速度和程度，同样有利于提高难 溶性药物长效缓释制剂的生物利用度。因此，用本发明的方法获得的难溶性药物缓释制 剂既是一种长效缓释制剂，也是一种高效制剂，是兼具"高效与长效"双重优点的新型 缓释制剂。用本发明的方法制备的水飞蓟宾长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药 动学研究，结果表明本发明的方法制备的水飞蓟宾长效缓释制剂相对生物利用度为 383%。可用于3天给药1次的现代高效长效缓释制剂的开发。
3. 二氧化硅生物相容，安全无毒，来源广泛；用本发明的方法制备二氧化硅纳米 粒，具有制备方法简单、不需要特殊设备、制备过程中影响因素少、重现性好等优点。
图1本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图； 图2本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的粒径分布图；图3本发明制备的水飞蓟宾高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线； 图4为本发明制备的水飞蓟素高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线。
具体实施例方式
以下实施例所用材料和仪器
实验材料聚维酮K30 (上海胜浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太伟药业 有限公司)IV号丙烯酸树脂(淮南山河药用辅料有限公司)；正硅酸四乙酯(国药集团 化学试剂有限公司)羟丙甲纤维素K4M (上海卡乐康包衣技术有限公司)；低取代羟 丙基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)；
实验仪器旋转蒸发仪(Heidolph公司，德国)；H66025超声清洗机(无锡超声电 子设备厂)；ADP单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)
实施例一
称取水飞蓟宾lg， PVP-K30 1g，大豆磷脂0.2g，丙烯酸树脂IV号O.lg，加入20ml 无水乙醇溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋转蒸 发至近干，于70'C水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，过80目筛，得水飞蓟宾固体分散体，备用。
取30mL环己烷，加入NP-104mL，混匀；加入lml正己醇，25.6%氨水lmL，室 温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3mL，室温搅拌24h;加入无水乙醇40mL，超声lh; 在15000tpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取2g二氧化硅纳米粒加入0.6MNa2CO3 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C， 200W分别 超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入lmL 蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取3g水飞蓟宾，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入lmL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取水飞蓟宾固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60。C烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素 0.4g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到 湿颗粒，于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: 2的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得水飞蓟宾高效长效缓释片剂。
实施例二
称取水飞蓟宾lg， PVP-K30 3g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸树脂IV号0.5g，加入40ml 无水乙醇溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸 发至近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20'C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，过80目筛，得水飞蓟宾固体分散体，备用。
取80mL环己烷，加入NP-108mL，混匀；加入3ml正己醇，25.6%氨水3mL，室 温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯5mL，室温搅拌24h;加入无水乙醇80mL，超声lh; 在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取3g二氧化硅纳米粒加入0.6MNa2CO3 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C， 200W分别 超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入lmL 蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取3g水飞蓟宾，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入lmL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取水飞蓟宾固体分散体1.8g,与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素 0.4g，混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30 分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素 0.4g，载药二氧化硅纳米粒3g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到 湿颗粒，于60'C烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2:3的比例混合后灌装胶囊，制得水飞蓟宾高效长效 缓释胶囊。
9实施例三
称取水飞蓟素lg， PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入25ml 无水乙醇溶解(必要时可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸 发至近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20'C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用。
取30ml环己烷，加入NP-IO 5ml，混匀；加入1.2ml正己醇，25.6%氨水1.5ml， 室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇50ml，超声 lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧 化硅纳米粒粉末。
取lg 二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2C03 1000ml, 65°C, 200W分别超声4.5min， 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二 氧化硅纳米粒。
取2g水飞蓟素，溶于20ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M0.1g、低取代羟丙基纤维素0.3g， 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2: 3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得水飞蓟素高效长效缓释片剂。
实施例四
称取水飞蓟素lg， PVP-K30 1.5g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.4g，加入30ml 无水乙醇溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋转蒸 发至近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用。
取50ml环己垸，加入NP-10 6ml，混匀;加入2.2ml正己醇，25.6%氨水1.8ml，室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇60ml，超声 lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧 化硅纳米粒粉末。
取lg 二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2C03 1000ml， 65°C ， 200W分别超声4.5min， 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入lOml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二 氧化硅纳米粒。
取2g水飞蓟素，溶于20ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.22g、低取代羟丙基纤维素 0.22g，混匀后，加入适量70%的糖桨制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60'C烘30 分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取水飞蓟素固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M 0.15g、低取代羟丙基纤维素 0.25g,载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得 到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2: 3的比例混合后灌装颊囊，制得水飞蓟素高效长效 缓释胶囊。
实施例五
称取罗红霉素lg, PVP-K30 2g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入30ml 无水乙醇溶解(必要时可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于6CTC水浴，90rpm旋转蒸 发至近干，于70'C水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h，粉 碎，过80目筛，得罗红霉素固体分散体，备用。
取70ml环己烷，加入NP-106ml，混匀；加入lml正己醇，25.6%氨水1.5ml,室 温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇60ml，超声lh; 在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取2g 二氧化硅纳米粒加入0.6M Na2C03 2000ml， 70°C ， 200W分别超声4.5min, 15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二 氧化硅纳米粒。取2g罗红霉素，溶于15ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min,沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取罗红霉素固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M0.5g、低取代羟丙基纤维素0.2g， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。
取罗红霉素固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M0.4g、低取代羟丙基纤维素0.4g, 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后,加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: l的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得罗红霉素高效长效缓释片剂。
实施例六
称取尼群地平lg， PVP-K30 1.8g，大豆磷脂0.6g,丙烯酸树脂IV号0.2g，加入30ml 无水乙醇溶解(必要时可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋转蒸 发至近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，过80目筛，得尼群地平固体分散体，备用。
取60mL环己烷，加入NP-105mL，混匀；加入lml正己醇，25.6%氨水1.5mL, 室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯5.5mL，室温搅拌24h;加入无水乙醇70mL，超 声lh;在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到 二氧化硅纳米粒粉末。
取2g二氧化硅纳米粒加入0.6MNa2CO3 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C， 200W分别 超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min,蒸馏水洗涤三次；加入lmL 蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取2g尼群地平，溶于15ml无水乙醇，加入lg介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时， 15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入lmL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米 粒。
取尼群地平固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M 0.58、低取代羟丙基纤维素0.2§， 混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于6(TC烘30分钟后 取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。取尼群地平固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M0.4g、低取代羟丙基纤维素0.3g， 载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于60'C烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。
缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1: l的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制 得尼群地平高效长效缓释片剂。
权利要求
1. 一种难溶性药物高效长效缓释制剂，其特征是它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为难溶性药物固体分散体载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒缓释骨架材料促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为难溶性药物聚维酮K30大豆磷脂丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。
2. 根据权利要求1所述的难溶性药物高效长效缓释制剂，其特征是:为片剂或胶囊。
3. —种制备上述难溶性药物高效长效缓释制剂的方法，其特征是它基本上由下列步 骤组成步骤1.称取难溶性药物lg， PVP-K30 l-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号 0.2-0.5g,加入20-40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60 'C水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于7(TC水浴完全挥去溶剂，置一20'C冰箱中2h后， 放置6(TC烘箱12h，粉碎，过80目筛，得难溶性药物固体分散体，备用。步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-IO 4-8ml，混匀；加入l-3ml正己醇，25.6% 氨水l-3ml，室温搅拌lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h;加入无水乙醇 40-80ml，超声lh;在15000ipm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻 干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g。取lg 二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L的Na2C(V溶液1000ml， 60-70°C， 200W分别 超声4-5min， 15000卬m，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒。取2g难溶性药物，溶于10-20ml无水乙醇，加入lg 二氧化硅介孔纳米粒浸润24 小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载 药纳米粒2g。步骤3.取难溶性药物固体分散体lg,与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙 基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒， 于6(TC烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒l。步骤4.取难溶性药物固体分散体lg，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，载药二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70%的糖浆制备软材， 过16目筛得到湿颗粒，于60'C烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。步骤5.缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1:2.75 1:4的比例混合后，压片，压力控制 在40-60N，制得片剂。
4.根据权利要求3所述的难溶性药物高效长效缓释制剂的制备方法，其特征是 将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1:缓释颗粒2 = 1: 2.75~1: 4的比例混合后灌装胶囊，制得本发明的难溶性药物高效长效缓释胶囊。
全文摘要
一种难溶性药物高效长效缓释制剂，它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为难溶性药物固体分散体∶载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为难溶性药物∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本发明的难容药物高效长效缓释制剂体内半衰期延长2.3～14.8倍，MRT延长7.94～4.52倍，难容药物在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果。本发明公开了其制法。
文档编号A61K9/20GK101444494SQ20081024299
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日
发明者余江南, 徐希明, 霞 曹, 源 朱 申请人:江苏大学