作为D₃/D₂拮抗剂的新型哌嗪盐的制作方法

专利名称：作为D₃/D₂拮抗剂的新型哌嗪盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱-1-基]-乙基卜N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺的盐，它们的制备方法，及它们在 用于治疗和/或预防要求调节多巴胺受体的疾病中的应用，以及涉及包 含它们的药物组合物。
背景技术：
匈牙利专利说明书No. P0302451公开了 (硫代)-氨曱酰基-环己烷 衍生物，其是D7D2多巴胺受体亚型的优选配体。其中所公开的一个具 体化合物是反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二曱基氨甲酰基-环己胺，其用作多巴胺受体拮抗剂，特别地用作D3/D2 受体拮抗剂，并可用于治疗和预防要求调节多巴胺受体的病理学疾病。
对于药物组合物的 一般要求是，存在于该组合物中的活性剂表现 出适当的物理性质、物理化学性质和化学性质。活性剂的一个重要性 质是其溶解度，特别是其在水中的溶解度。当活性剂在水中具有不充 分的溶解度时，该活性剂通常必须被转化为具有适当的溶解度性质的 形式，例如，该活性剂的盐和/或溶剂合物。然而，在盐和/或溶剂合 物的情况中，只有该活性剂的药学可接受的盐和/或溶剂合物才可被用 于药物组合物的制备中。
另外，对于成功的工业规模的合成，活性剂必须具有可容易地进 行大规模处理和生产的性质。在很多情况下，通过复杂的并且通常是 多步骤的过程从反应混合物回收粗制的活性剂产物，会降低收率并导 致生产成本显著增加。因此，还出于经济的原因，活性剂必须可容易 地进行处理和可容易地进行分离。处理性质还对活性剂的所得纯度具 有显著影响，纯度在制药工业中是被考虑的最重要的因素之一。另一个很重要的问题是所用活性剂的形式的稳定性。药物组合物的使用期限(包括活性剂自身的稳定性)具有很大的重要性，特別是对于质量管理目的而言。
公知的是，活性剂的这些性质可通过选择其适当的盐形式得以改善。然而，为具体的活性剂选择适当的盐并不总是简单易行的，因为不同的化合物与相同的成盐剂形成的盐的性质可有很大不同。
根据本发明的盐的碱形式，即，反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌"秦-l-基] - 乙基} -N, N-二甲基氨甲酰基-环己胺碱，基本上不溶于水。因此，本发明的目的是提供反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌溱-l-基] -乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的化合物形式，其满足所有上述的溶解度、处理性和稳定性的要求。

发明内容
在进行实验期间，本发明人令人惊讶地发现了，在本技术领域所述的许多盐中，单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐表现出优异的稳定性、可分离处理性和溶解度性质。
因此，本发明涉及新型的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、 二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的药物組合物，以及涉及它们在治疗和/或预防要求调节多巴胺受体、特别是D3/D2受体的疾病中的应用。要求调节多巴胺受体的疾病为，例如，精神病状态(例如精神分裂症，情感性分裂症等)，药物滥用(例如酒精、可卡因、尼古丁、鸦片等的滥用)，伴随认知损害的精神分裂症，轻度到中度的认知缺陷，痴呆，痴呆相关精神病状态，进食障碍(例如贪食症等)，注意缺陷障碍，儿童多动症，精神病性抑郁症，躁狂，偏执型精神障碍和妄想症，运动障碍(例如帕金森病，精神安定剂诱发的帕金森综合征，迟发性运动障碍)，焦虑症，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，攻击行为，自闭症。
具体实施例方式
本发明涉及反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙 基} -N， N-二甲基氨曱酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、 马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
另外，本发明涉及反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基) -哌溱-l-基]-乙 基} -N， N-二曱基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、 马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物的制备方法。
本发明的盐可采用以下方式从碱形式制备将反式 4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺碱溶解或混悬在适当的溶剂或溶剂的混合物中，然后将所需的 酸、或通过所需酸与碱性比反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-1-基]-乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的碱性弱的碱反应制备的所 需酸的盐或其溶液加入到反应混合物中。任选地，分离盐(例如通过 浓缩反应混合物，或者作为替代，通过冷却反应混合物(需要或无需 首先进行混合物的浓缩))并过滤分离所得沉淀。在反式 4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基) -哌。秦-l-基]-乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺单盐酸盐的示例性制备中，将反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-p底"秦-l-基] -乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺加入到甲醇/水的混 合物中，然后加入化学计量20-30%过量的盐酸。然后将反应混合物加 热以得到均匀的溶液，并且在冷却后，过滤分离产物。
本发明的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙 基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的盐作为水溶液保存时表现出优异 的稳定性。
反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二甲基 氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐作为 固态保存时也表现出优异的稳定性。
本发明的盐还可在工业规模下以高纯度被很好地分离和回收。由 于本发明盐的优异的稳定性、可分离性和纯度性质，它们对于药物用 途而言具有很高的价值。特别优选盐酸盐，因为其可以最高收率和最高纯度被制得。单盐酸盐的另 一个优点是其可采用标准的溶剂和反应 条件被容易地制得。
在另一个方面，本发明涉及反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱 -1 -基]-乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、 单氢溴酸盐、马来酸盐和曱磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物在制 备用于治疗或预防要求调节多巴胺受体、特别是多巴胺03和/或1)2受 体的疾病的药物中的应用。
在另一个方面，本发明提供了对要求调节多巴胺受体、特别是多 巴胺03和/或D2受体的疾病的治疗方法，该方法包括对有需要的受试 者给予有效量的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙 基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、 马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
多巴胺能神经递质系统的功能障碍与若干神经精神病学障碍诸如 精神分裂症、帕金森病和药物滥用的病理学有关。多巴胺的作用通过 属于D广(即Di和Ds)或D广(即，D2、 Ds和D4)受体家族的至少5个不同 的多巴胺受体来介导。D3受体已经显示在脑多巴胺能系统中具有特征 性的分布。即，发现它们以高密度存在于某些边缘结构诸如伏核和卡 耶哈(Calleja)岛中。因此，03受体的选择性调节对于多巴胺能功能的 更具选择性的调节可能是有前景的途径，并因此在若干的异常，诸如 精神分裂症、情绪或认知功能障碍(Sokoloff， P.等人Nature, l"0， 347, 146; Schwartz, J.-C.等人Clin. Neuropharmacol. ， 1993，仏 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. ， 1997， i^， 231)，药物滥用(Pilla， C.等人Nature, 1999，里，371)和帕金森病(Levant, B.等人 CNS Drugs, 1999， U， 391)或疼痛 (Levant, B.等人Neurosci. Lett., 2001，里，9)中提供了成功的治疗措施。
多巴胺D2受体广泛地分布在脑中，并且已知它们参与许多的生理 功能和病理状态。多巴胺D2拮抗剂例如用作抗精神病药。然而，还公 知的是，D2受体的巨大拮抗作用会导致不希望的副作用，诸如锥体束 外运动症状、精神运动镇静作用或认知迟钝。这些副作用严重地限制了 D2拮抗剂的治疗应用(Wong A. H.C.等人NeuroscL Biobehav. Rev. 2003， 27， 269)。
本发明提供了反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙 基} -N， N-二甲基氨曱酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、 马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物在制备用于治疗要
求调节多巴胺03和/或D2受体的疾病的药物中的应用。这些要求调节 多巴胺D3受体和/或多巴胺D2受体的疾病为，例如，精神病状态(例如 精神分裂症，情感性分裂症等)，伴随认知损害的精神分裂症，轻度到 中度的认知缺陷，痴呆，痴呆相关精神病状态，精神病性抑郁症，躁 狂，偏执型精神障碍和妄想症，运动障碍(例如帕金森病)，精神安定 剂诱发的帕金森综合征，迟发性运动障碍，进食障碍(例如贪食症)， 注意缺陷障碍，儿童多动症，焦虑症，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐， 攻击行为，自闭症和药物滥用。
在本发明的另一个方面提供了治疗要求调节多巴胺03和/或02受 体的疾病的方法，例如，所述疾病为精神病状态(例如精神分裂症，情 感性分裂症等)，伴随认知损害的精神分裂症，轻度到中度的认知缺陷， 痴呆，痴呆相关精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂，偏执型精神障 碍和妄想症，运动障碍(例如帕金森病)，精神安定剂诱发的帕金森综 合征，迟发性运动障碍，进食障碍(例如贪食症)，注意缺陷障碍，儿 童多动症，抑郁症，焦虑症，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，攻击行 为，自闭症和药物滥用，该方法包括对有需要的受试者给予有效量的 反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二甲基氨甲 酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和曱磺酸 盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
本发明的具有D3优选性的D3/D2拮抗剂的优选用途是治疗精神分 裂症、情感性分裂症、伴随认知损害的精神分裂症，轻度到中度认知 缺陷，痴呆，痴呆相关精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂，偏执型 精神障碍和妄想症，运动障碍(例如帕金森病)，精神安定剂诱发的帕 金森综合征，抑郁症，焦虑症和药物滥用(例如可卡因，酒精，尼古丁滥用)。
上述两种受体作用的特定组合允许同时显示D3功能拮抗作用(例
如认知增强效果，对锥体束外运动症状的抑制，对药物滥用的抑制作
用)以及D2功能拮抗作用(例如抗精神病效果)的有益作用。另外，相 同的组合令人惊讶地消除了 D2拮抗作用的不利特征(例如锥体束外症 状，精神运动镇静作用和认知障碍)。
对于医药应用，本发明的盐和/或其水合物和/或溶剂合物以标准 的药物组合物的形式被给予。因此，本发明提供了药物组合物，其包 含反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二甲基氨 甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和曱磺 酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物以及一种或多种药学可接受的成 分。
被给予，例如经口、非肠道、经颊、舌下、将直肠或透皮给药，并且 药物組合物可相应地进行适应性调整。
对于经口给药，可以将反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢 溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物配制成液 体或固体，例如糖浆剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶嚢和锭剂。
本发明的化合物的液体制剂包括反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-1 -基] -乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸 盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物 在适当的液体载体例如在水性溶剂诸如水、乙醇或甘油中的或在非水 溶剂诸如聚乙二醇或油中的混悬剂或溶液。该液体制剂还可包含一种 或多种助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
制备固体制剂的药物载体来制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀 粉、乳糖、蔗糖、纤维素等等。
作为胶囊的固体形式的组合物可以采用常规的包嚢技术来制备。
10例如，可以采用标准载体来制备包含活性成分的小球并将其填充在硬
胶囊中；作为替代，可以采用任何适当的药物载体例如含水胶类、纤 维素、硅酸盐或油类制备分散液或混悬液，然后将所述分散液或混悬 液填充在软胶嚢中。
典型的非口服组合物包含反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪 -1 -基]-乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、 单氢溴酸盐、马来酸盐和曱磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物在无 菌的水性载体或胃肠道外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷
酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液。作为替代，该溶液 可进行冻干处理，然后在临给药前用适当的溶剂进行重新溶解配成原 浓度。
用于经鼻给药的包含上述盐和/或其水合物和/或溶剂合物的本发 明的组合物可方便地被配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。本发明 的气雾剂典型地包含反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙 基)-N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、 马来酸盐和甲磺酸盐在生理学可接受的水性溶剂或非水溶剂中的溶液 或微混悬液，并通常作为无菌密封容器中的单剂量或多剂量存在，其 可采取为了用在气雾化装置上的药筒或再充填的形式。作为替代，密 封容器可为整体式分散装置，诸如单次剂量经鼻吸入器，其配备有计 量阀或气雾喷雾器，其被计划用于一次性处置并且当容器内容物用尽 时被丟弃。当药物剂型包括气雾喷雾器时，其将包含可以是压缩气体 诸如压缩空气或是有机推进剂诸如氟氯烃的推进剂。气雾喷雾器剂型 还可采取泵-喷雾器的形式。适于经颊或舌下给药的包含本发明的盐的 本发明的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体诸如 糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油等一起进行配制。
用于直肠给药的本发明的包含上述盐和/或其水合物和/或溶剂合 物的组合物方便地为包含传统的栓剂基质诸如可可脂的栓剂形式。
用于透皮给药的本发明的包含反式4-{2-[4-(2, -二氯苯基)-哌 嗪-l-基]-乙基} -N， N-二曱基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物的组 合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
本发明的包含反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙 基}-N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、
位剂量形式，诸如片剂、胶嚢或安瓿剂。
通过以下实施例来说明本发明。尽管已经参考本发明的示例性的 实施方案描述了本发明，但是这种参考并不意味着或被推断为是对本 发明的限制。本领域普通技术人员在阅读了本公开的基础上可以对本 发明进行形式和功能上的重大的修改、改变和等价变型。
所述的本发明的实施方案只是示例性的，并不是对本发明范围的 详尽描述。因此，本发明仅仅受到权利要求书的精神和范围的限制， 提供了对在各个方面内的等价物的认知。
实施例1
反式4-{2-[4-(2, 3-二氯苯基)-哌"秦-l-基]乙基卜N，N-二甲基氨
甲酰基-环己胺甲磺酸酯
将3. 0 g (0.007 mol)的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基] 乙基)-N，N-二曱基氨甲酰基-环己胺和 0.46 ml (0.007 mol)的甲 磺酸在10 ml甲醇和80 ml乙腈的混合物中混合。将反应混合物加热 到沸点温度，并将获得的均匀的溶液蒸馏欢缩到25 ml。然后将得到 的混悬液在0-5'C的温度搅拌2小时，过滤分离产物。
以这种方式，获得了 3.1 g的标题化合物。
收率84%。
熔点225-229"C。
实施例2
反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌*-1-基]乙基)-N,N-二甲基氨 甲酰基-环己胺马来酸盐
将3. 0 g (0.007 mol)的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基-哌噪-1-基]乙基卜N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺和0. 83 g (0. 007 mol)的马来 酸混悬在15 0 m 1丙酮中。将反应混合物加热到沸点温度并搅拌半小时， 然后蒸馏浓缩到25 ml。然后将得到的混悬液在0-5匸的温度搅拌2 小时，并过滤分离产物。
以这种方式，获得了 3.14 g的标题化合物。
收率82%。
熔点173-177 r。
实施例3
反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]乙基卜N，N-二曱基氨 甲酰基-环己胺单氢溴酸盐
将3. 0 g (0. 007 mol)的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基-哌嚷-l-基]乙基)-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺混悬在l2 ml甲醇和38 ml (1. 5 %)氢溴酸溶液的混合物中。将反应混合物加热到沸点温度并将得 到的均匀的溶液冷却到Q-5。C的温度历时1小时，再在相同温度下搅 拌2小时。过滤分离产物。
以这种方式，获得了 3.0 g的标题化合物。
收率85%。
炫点248-252'C。
实施例4
反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]乙基)-N，N-二曱基氨
甲酰基-环己胺二盐酸盐
将3.0 g (0.007 mol)的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基-哌嗪-l-基]乙基卜N， N-二甲基氨曱酰基-环己胺混悬在70 ml (20. 5 g/100 ml) 的用氯化氢饱和的无水甲醇中。将反应混合物加热到沸点温度并将得 到的均匀的溶液蒸馏浓缩到25 ml。将得到的混悬液在20-25X:的温度 搅拌2小时，过滤分离产物。
以这种方式，获得了 3. G g的标题化合物。收率85°/。。 熔点216-220°C。
实施例5
反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]乙基} -N， N-二曱基氨 甲酰基-环己胺单盐酸盐
将42.75 g (0.1 mol)的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基-哌嚷-1-基]乙基)-N,N-二曱基氨甲酰基-环己胺混悬在90 ml甲醇和350 ml 蒸馏水的混合物中。然后加入10.7g (0. 2 mol)氯化铵在50 ml水中 的溶液。将反应混合物在60-75。C搅拌1小时，然后通过蒸馏除去15-20 ml溶剂。将反应混合物冷却到20-30。C的温度历时1小时，并进一步 冷却到0-10'C的温度，搅拌另外的3小时。过滤分离化合物并用水洗 涤。
以这种方式，获得了 43.6 g的标题化合物。 收率94%。 熔点221-224aC。
实施例6
反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱-l-基]乙基卜N，N-二曱基氨 甲酰基-环己胺单盐酸盐
将147.5 g (0.345 mol)的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌溱 -l-基]-乙基)-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺混悬在300 ml甲醇和 1200 ml蒸馏水的混合物中。将反应混合物加热到60-75t:的温度并加 入40ml (30%)盐酸水溶液和32 ml水的混合物。将反应混合物在60-75 。C的温度搅拌。将如此获得的均勾的溶液冷却到20-30'C的温度历时1 小时，然后进一步冷却到O-l(TC的温度，在该温度搅拌3小时。过滤 分离产物并用水洗涤。
以这种方式，获得了 152.9 g的标题化合物。
收率95%。熔点221-224°C。
反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二甲基氨曱酰基-环己胺单盐酸盐的表征通过热重分析法(TG)、差示扫描量热法(DSC)、红外光镨法(FT-IR)，拉曼光镨法(FT-Raman)和粉末X射线衍射(PXRD)固相分析法进行。
根据TG和DSC测量，反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌溱-l-基]一乙基} -N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺单盐酸盐被鉴定为是不含溶剂和不含水的形式，其表现出令人满意的高达约200'C的热稳定性。在进一步加热后，反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基卜N， N-二甲基氨甲酰基-环己胺单盐酸盐在22(TC以上熔融，并同时伴随强力的热分解和高的重量损失，这可从热镨图(图4和图5)中看出。根据本发明制备的反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基卜N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺单盐酸盐无水物多晶型物I型及其结晶结构可通过IR和拉曼光谱和粉末X射线衍射图(

图1、图2和图3)被完全鉴定和表征。
所用的固相分析方法如下所示。
FT-IR光i瞽
4义器型号 Thermo-Nicolet 6700相(溶剂)KBr光谱分辨率4 cm—1扫描数 100
FT-拉曼光谱
4义器型号 Thermo-Nicolet NXR9650测量范围 3500-200 cnf1光谱分辨率4 era—1扫描数 128激光性能 300 mW
15粉末X射线衍射
仪器型号:辐射
PANanalytical X ert PROCuK
力口速电势阳极电流:测角器
PW3050/600. 208o2 6 /sSpinner PW3064
40 mA
40 kV
暴露速度:样品容器
样品容器的转速1转/秒20测量的不确定度±0.2。
TG分析
4义器型号 TA Instruments TGA Q50
加热速度 10C/分钟
样品重量 ~ 5-10 mg
气氛 60 ml/min N2
DSC分析
4义器型号 TA Instruments DSC Q10
加热速度 10x:/分钟
样品重量 ~ 1-2 mg
坩埚(Pot)类型开放
气氛 50 ml/min N权利要求
1.反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺单盐酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
2. 反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基] -乙基} -N， N-二甲基 氨甲酰基-环己胺单盐酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
3. 反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基) -哌嗪-l-基]-乙基} -N, N-二甲基 氨曱酰基-环己胺单氢溴酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
4. 反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二甲基 氨甲酰基-环己胺马来酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
5. 反式4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N, N-二甲基 氨甲酰基-环己胺甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。
6. 权利要求1-5的化合物的制备方法，其特征在于，将反式 4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]_乙基} -N， N-二甲基氨甲酰基-环 己胺碱混悬或溶解在适当的溶剂或溶剂的混合物中，然后加入酸或通过 所述酸与碱性比反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]- 乙 基)-N, N-二曱基氨曱酰基-环己胺弱的碱反应制备的盐或其溶液，并任 选地将反应混合物浓缩和/或冷却，然后过滤分离获得的产物。
7. 药物组合物，包含权利要求1-5中任一项的化合物以及一种或 多种药学可接受的成分。
8. 权利要求1-5中任一项的化合物和/或其水合物和/或溶剂合物 在制备用于治疗和/或预防要求调节多巴胺受体的疾病的药物中的应用。
9. 权利要求8的应用，其中多巴胺受体是多巴胺03受体和/或多巴 胺02受体。
10. 权利要求8的应用，其中要求调节多巴胺受体的疾病选自精 神分裂症，情感性分裂症，伴随认知损害的精神分裂症，轻度到中度认 知缺陷，痴呆，痴呆相关精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂，偏执型 精神障碍和妄想症，运动障碍(例如帕金森病)，精神安定剂诱发的帕金 森综合征，抑郁症，焦虑症和药物滥用。
11. 治疗和/或预防要求调节多巴胺受体的疾病的方法，包括对有 需要的受试者给予有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
12. 权利要求11的方法，其中多巴胺受体是多巴胺D3受体和/或多巴胺D2受体。
13. 权利要求11的方法，其中所述疾病选自精神分裂症、情感 性分裂症、伴随认知损害的精神分裂症，轻度到中度认知缺陷，痴呆， 痴呆相关精神病状态，精神病性抑郁症，躁狂，偏执型精神障碍和妄想 症，运动障碍(例如帕金森病)，精神安定剂诱发的帕金森综合征，抑郁 症，焦虑症和药物滥用。
14. 结晶反式4-{2-[4-(2， 3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐无水物(I 型)。
15. 权利要求14的结晶形式，其中红外光谱包括在约3321 、约 2931、约2914、约2466、约1652、约1526、约956、约784和约715 coT1 ±4 cnf'处的特征峰。
16. 权利要求14的结晶形式，其具有基本上如图1所示的红外光镨。
17. 权利要求14的结晶形式，其中拉曼光谱包括在约3070、约 2986、约2969、约2933、约2914、约2864、约2850、约1578、约1458、 约1052和约475cm—4 4 cn^处的特征峰。
18. 权利要求14的结晶形式，其具有基本上如图2所示的拉曼光谱。
19. 权利要求14的结晶形式，其中粉末X射线衍射图形包括在约 6. 6、约7. 3、约13. 2、约14. 2、约14. 6、约16. 9、约21. 1、约22. 4、 约24. 8、约26. 5和约26. 6。 ± 0. 2。20处的峰。
20. 权利要求2的结晶形式，其具有基本上如图3所示的粉末X射线 衍射图形。
全文摘要
本发明涉及新型的反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺的单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物。另外，本发明涉及所述的盐和它们的水合物和/或溶剂合物的制备方法，涉及它们在治疗和/或预防要求调节多巴胺受体的疾病中的应用以及涉及包含它们的药物组合物。
文档编号A61K31/495GK101679315SQ200880015627
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月13日 优先权日2007年5月11日
发明者E·阿高内琼戈尔, F·塞伯克, G·多马尼, I·格赖纳, L·齐布拉 申请人:吉瑞工厂