制备用于调节激酶级联的组合物的过程及其使用方法

专利名称：：制备用于调节激酶级联的组合物的过程及其使用方法
技术领域：
：本发明涉及组合物和合成基本上纯的2-(5-(4_(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺(KX2-391)及其曱石黄酸盐和二盐酸化物的过程。本发明还涉及使用这种组合物的方法。信号转导是一种特定的过程，通过这一过程，细胞能够将一种信号或者刺激转换成另外一种信号或者刺激。被认为是信号转导的过禾呈常常包4舌细胞内部的一系列生化反应，这些生化反应通过酶进行并通过第二信使相互连接。在许多转导过程中，越来越多的酶和其4也分子加入到/人最初的刺激产生的事件中。在此情况下，一系列步骤被认为是一种"信号级联"或者一种"第二信使通道"，且这一系列步-骤通常导致小刺激引出大反应。涉及到信号转导的一类分子是酶的激酶族。许多激酶是蛋白质激酶，这些蛋白质激酶作用并》务饰特定蛋白质的活性，乂人而#皮广泛的用于细胞内信号传递和控制细胞内复杂的过程。蛋白质激酶是指一大类酶，这类酶能够催化Y-磷酸盐从腺*三石粦酸传递到蛋白质和肽的丝氨酸/苏氨酸侧链或者酪氨酸侧纟连的羟基上，而且，这类酶密切涉及到多种重要的细胞功能控制，或许其中最显著的是信号转导、辨别和扩增。据估计人体中存在大约2000种不同的蛋白质激酶，尽管每一种激酶只能够使具体的蛋白质、肽底物磷酸化，但是都以高度保守的袋装结构结合相同的第二底物，这种第二底物就是腺苷三磷酸。蛋白质石粦酸酶以相反方向催^^粦酸盐的传递。酪氨酸激酶是一种可以将^寿酸基/人^^苷三石粦酸传递到蛋白质的酪氨酸残基上的酶。通过激酶进行的蛋白质的磷酸化作用是酶活性调整信号转导方面的一种重要机制。这里的酪氨酸激酶被分成两个部分，即细胞质蛋白激酶和横跨膜受体连接的激酶。在人体内，共有32种细胞质蛋白酪氨酸激酶和58种受体连接妁蛋白质-酪氨酸激酶。作用于细胞表面酪氨酸激酶连接的受体的激素和生长因子通常能够促进生长并对刺激细胞分裂起作用(例如，^_岛素、胰岛素样生长因子l、表皮生长因子)。各种已知的蛋白质激酶或蛋白质磷酸酶的抑制剂具有多种治疗应用。蛋白激酶或蛋白质》粦酸酶4中制剂的一种可以预见的潜在治疗作用是用作抗癌制剂。大约50%的已知致癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)并且，已经显示，激酶活性会导致细胞转化。所述蛋白质酪氨酸激酶(PTK)可以被分为两类，膜受体蛋白质酪氨酸激酶(例如生长因子受体蛋白质酪氨酸激酶)和非受体蛋白质酪氨酸激酶(例如Src族原致癌基因产物)。至少9个Src族非受体蛋白质酪氨酸激酶的成员具有pp,"肌(此后简单的称作"Src")这是此组的原型蛋白质酪氨酸激酶，其中，大约300个氨基酸催化的结构域具有高度的保守性。在许多类的癌症中已经报道存在Src的过度活化作用，所述癌症包括结肠癌、乳癌、肺癌、膀胱癌和皮月夫癌，以及胃癌、毛细胞白血病和成神经细月包瘤。/人^黄^争月莫受体(例如EGFR和pl85HER2/Neu)到细胞内部的过度刺激的细胞增殖信号从横跨膜受体(例如EGFR和pl85HER2/Neu)到细月包内部的过度刺激的细胞增殖信号似乎可以穿过Src。因此，最近认为Src是用于癌症治疗的通用耙点，因此，在许多重要的人类肺瘤类型中，在肿瘤开始形成、增长和转移的过程中都包含过度活化(不发生突变)。由于激酶包含于各式各样的正常细胞信号转导途径(例如，细胞生长、辨别、存活、粘附、转移等等)的调节过程中，激酶4皮i人为能够在多种疾病和紊乱中起作用。因此，；敫酶信号级耳关的调节是治疗或者防止这些疾病和紊乱的重要方法。最近公开了一.种小规模的合成KX2-391的方法(US20060160800A1)。这种合成方法不适用于生产大量的化合物，所得产品会受到氯乙烷的污染，氯乙烷是一种已知的弱烷化剂。因此，氯乙烷以足够高的水平存在会限制KX2-391组合物的药物功效。因此，对改善KX2-391的合成路线从而满足大规4莫生产存在需要，所述KX2-391的大规模生产是安全、简单的，并且能够大规才莫高产量的生产KX2-391及其盐，并且产物基本上是纯的。
发明内容〖00011]本发明化合物在调节激酶信号级联组分中时有效的。一些化合物可以有效调节一个以上的激酶信号级联组分。本发明化合物可以有岁文用作药物试剂。本发明化合物可以有#文的用于调节正常细胞信号传导途径(例如，细胞生长、辨别、存活、粘附、转移等等)可能涉及到的激酶或者涉及疾病或者紊乱的激酶的调节4乍用。在本发明的一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步-银(1)将4-(2-氯乙烷)吗啉与4-溴代苯酚进行反应产生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸耦合，产生4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉；(3)将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且(5)将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱基胺发生能够反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲^"酸盐的过禾呈，该过禾呈包4舌以下步-骤(1)将4-(2-氯乙烷)吗啉与4-溴代苯酚进行反应产生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-石朋酉吏井禺合，产生4-(2-(4-(6-氣4戈p比"定-3-基)笨氧基)乙基)吗啉；(3)将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷转化为曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；(5)将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱基胺发生能够反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺；并且(6)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺与曱烷磺酸向接触产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酸盐。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺酰基盐的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)p比咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺与曱烷磺酸相接触从而产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺甲石黄酰基盐。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4_(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤使甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)p比，定-2-基)醋酸盐与苯甲胺发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2誦(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐，并将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯甲胺发生反应，生成2-(5-(4_(2_吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且，将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱胺发生反应产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟^p比口定一3-基-3-石朋酉臾才目專禺合，生成4-(2-(4-(6-氣f^比p定-3-基)苯氧基)乙基)吗啉；将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且将曱基2-(5_(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱胺发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-氯代乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化甲烷发生反应，生成2國(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐。1在发明的另一个方面，本发明涉及使用如上所述任意一种制备KX2-391的方法制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)。比咬-2-基)-N-苯甲基乙酰胺甲磺酰基盐的过程，该过程包括将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺与曱烷磺酸相接触，产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-笨曱基乙酰胺曱磺酰基盐。在本发明另一个方面，本发明涉及一种组合物，该组合物包括KX2-391曱磺酰盐。在另一个方面，本发明涉及一种组合物，该组合物中KX2-391曱石黄酰盐的纯度经过高效液体色i普法测定大于98.0%。在另一个方面，在所述组合物种，KX2-391曱石黄酰盐的纯度为99.0%。在另一个方面，在所述组合物中，KX2-391曱石黄酰盐的纯度为99.5%。在另一个方面，在所述组合物中，KX2-391曱石黄酰盐的纯度为99.6%。在另一个方面，在所述组合物中，KX2-391曱石黄酰盐的纯度为99.7%。在另一个方面，所述iEL合物包4舌小于2%的杂质，所述杂质选自乙基氯〗匕物、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、曱氧基苯、钇及其结合。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括一种药学上可4妄受的载体或者赋形剂。在本发明另一个方面，本发明涉及组合物在制备用于调整蛋白激酶4言号级:f关中一种或一种以上组分的药物中的应用。在另外一个方面，本发明涉及组合物在制备药物中的应用，其中，所述药物抑制一种激酶，所述激酶选自由Src族蛋白激酶、翁着斑;敫酶、和酪氨酸激酶所组成的组中。在本发明的另一个方面，酪氨酸激酶是一种Src族蛋白激酶。在本发明的另一个方面，所述药物可以被口服给药。在另一个方面，所述药物可以一皮局部给药。在另一个方面，本发明涉及组合物在制备用于调节蛋白激酶信号乡及耳关的一种或一种以上组分的药物中的应用，其中，所述激酶级4关的组分导致疾病或紊乱现象，所述疾病和紊乱选自由过度增殖性紊乱、癌症、前期癌症、骨质疏*=>症、心血管疾病、免疫系统功能紊乱、n型^唐尿病、肥胖症、听觉失灵和移才直排异反应所《且成的ia中。上面的描述相当广泛的阐述了本发明4交为重要的#支术方案，目的在于详细的描述本发明从而使随后的描述变得容易理解，并JU吏本发明对现有4支术的贡献变得容易理解。通过下面具体实施方式的描述，结合实施例，本发明其^也的方面和特点将会变4f显而易见。附图i兌明图1是一种图表，表示了KX2-391二盐西交盐编号02BP111F的差示热扫描(DSC)图。图2是一种图表，表示了KX2-391二盐酉吏盐编号02BP111E的差示热扫描(DSC)图。图3是一种图表，表示了KX2-391二盐酉吏盐编号02BP111E的X射线粉末4汙射法(XRPD)数据。图4是一种图表，表示了KX2-391二盐酉交盐编号02BP111F的X射线4分末4汙射法(XRPD)凄t据。图5是KX2-391(编号02BP096K)的^核磁共振光谱图。图6是KX2-391MSA的iH4亥石兹共才展光i普图。1具体实施例方式在下面的描述中会阐明本发明一种或一种以上实施方案的细节。下面描述的本发明优选的方法和材料，其他任何与这里描述的相似或者等效的方法和材料也可以用来实施或者检查本发明。本发明其他的特点、对象和优势将会通过下面的描述体现出来。在"i兌明书中，除非上下文另有明确i兌明，单凄史形式也包括复凄t的意思。除非另有定义，在这里使用的所有科技名词与出现矛盾，以本说明书的介绍为准。这提到的所有的出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引证在此全部并入本文。KX2-391及其盐的牵'J备4-(2—(4-(6-氟f^比"定-3—基)笨氧基)乙基)的合成方法3。下方案f斤示在3个步3聚可以、合成4-(2國(4-(6-氣ftP比"定-3-基)苯氧基)乙基)吗琳(5)。使用醚偶联反应合成中间体2，例如，使用Williamson醚合成法。在有碳酸钾和二曱基曱酰胺参与的情况下进行4-(2-氯代乙基)吗啉(1)和4-溴代苯酚之间的醚合成会产生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉(2)。这种反应不是必须严格的千燥环境，然后使用含有氢氧化钠的碱性洗涤剂去4皁剩余的4-溴苯酴。在本发明的另一个方面，-使用4壬意醚合成反应合成中间体2。乂人包含任意离去基团的化合物1开始合成中间体2。例如，化学领域普通^支术人员可以从通式化合物。^开始，其中离去基团"LG"包括但是不局限于卣素(如化合物l所述)、曱苯^f黄酸盐、曱石黄酰基盐、三氟甲^黄酸盐等等。使用Suzuki反应形成化合物5。通过使用n-BuLi形成芳基阴离子制备芳基硼酸盐、6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸(4),随后用三异丙基硼酸盐进4亍原地淬火(参见Li,etal.，J.Org.Chem(有才几^:学杂志、).2002，67，5394—5397)。禾'j用四三笨基瞵4巴将所得的6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸(4)与4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗淋(2)在DME和水相碳酸钠溶液中耦合，生成4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(5),使用硅胶色谱分析法纯化4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(5)。本领域普通技术人员应该理解其他的过度金属偶联反应也可以用于制备化合物5。2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸化物的合成方法如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在四个线'f生步马聚中可以合成2-(5-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸化物(KX2-391HC1)。通过4吏用可商业购得的NaHMDS生成的氰化曱烷阴离子替换4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(5)的氟化物。緩慢的向冷却后的化合物5和碱的混合物中加入氰化曱烷，形成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷(6)。在本发明的另外一个方面，中间体5可以具有一种除了氟以外的离去基团。因此，可以获得通式化合物NLG,其中LG包括本领域技术人员已知的离去基团。使用浓缩的辟^磺酸和发烟碌u酸混合物进行2_(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷(6)的酸催化的曱醇溶解。通过4吏用发烟辟^酸乂人反应混合物中去4卓残余的水并减少形成的羧酸副产品的量。通过将反应混合物加入到々包和碳酸氢钠和二氯曱烷;容液中进对反应混合物进4亍淬火，同时维持温度<氐于20°C。<吏用水才佥测法可以容易的除去任意的羧酸污染物。在本发明的另一个方面，本领域普通技术人员可以使用其他的酸催化条件进行腈类化合物6的醇解，从而产生化合物7。所得甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐(7)和苯甲胺在高温下被耦合入曱氧基苯中，产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺(KX2-391)。通过向纯的乙醇中加入乙酰氯得到HC1溶液，4等i亥HC1;容液力口入到KX2-391中，形成乂又盐酉交盐，2-(5-(4—(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺二盐酸化物，(KX2-二-HCl)。下面的方案中描述了KX2-391曱石黄酰基盐(KX2-391-MSA)的合成法在四个线'I"生步架《中，以4匕合物5为起始4匕合物可以合成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺曱磧酰基盐(KX2-391MSA)。头三个步骤按照如上所述的关于KX2-3912HC1的方法进4亍，乂人而生成曱基2-(5-(4-(2-吗"林^乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐(KX2-391)。50度下，通过用甲石黄酸(MSA)在丙酮中将KX2-391转变为甲烷基硫磺酸盐，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-笨曱基乙酰胺曱石黄酰基盐(KX2-391MSA)。在本发明的另一个方面，可以合成具有除了C(O)OMe之夕卜的基团的中间体7.本领域普通4支术人员可以获得通式中间体4b合4勿，其中，基团"R"包括^f旦不局限于氢和烷基。在一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括将4-(2-氯代乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，从而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸相耦合，从而产生4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉；将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，从而产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且(5)将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯甲胺发生反应，产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在本发明的另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基盐的过程，该过程包括以下步骤(l)将4-(2-氯代乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，从而产生4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟^^p比口定-3-基画3-石朋酉臾才目專禺合，乂人而产生4-(2-(4-(6-IU戈p比口定画3-基)笨氧基)乙基)吗啉；(3)将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3_基)笨氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷；(4)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；(5)将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与笨曱胺发生反应，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡咬-2-基)-N-笨曱基乙酰胺；并且(6)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺与曱烷硫磺酸相接触，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲碌酰基盐。在另一个方面，本发明涉及用于制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-笨甲基乙酰胺甲磺酰基盐的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺与曱烷磺酸相接触，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺酰基盐。在另一个方面，本发明涉及用于制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺二盐酸盐的过程，该过程包括以下步-骤(1)将4-(2-氯化乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，乂人而生成4-(2-(4-溴4、苯氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟^p比口定一3-基-3-石屑酉吏才目诔禺合，/人而生成4-(2-(4—(6-氣^p比口定-3—基)苯氧基)乙基)吗啉；(3)一夸4—(2—(4-(6画氣^p比口定-3-基)苯氧基)乙基)吗淋与氰化甲烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(5)将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡。定-2-基)醋酸盐与苯曱胺发生反应，乂人而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺；并且(6)将2-(5-(4-(2画吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-:^-苯甲基乙酰胺与盐酸相接触，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸盐。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸盐的过程，该过程包括将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺与盐酸相接触，生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸盐。在另一个方面，本发明涉及制备2隱(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括将甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱胺发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)他咬-2-基)-N-苯甲基乙酰胺.在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且将曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱胺发生反应，从而生成2-(5-(4画(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5画(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化甲烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗琳代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且，将曱基2-(5-(4一(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯曱胺发生反应，/人而生成2-(5-(4-(2-吗啉4戈乙氧基)苯基)吡口定-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸发生耦合，从而产生4-(2-(4-(6-氟代耽咬-3-基)苯氧基)乙基)吗啉；将4-(2-'(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化甲烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2_吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷；将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷转化为曱基2-(5_(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；并且将甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯甲胺发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡。定-2-基)-N-苯曱基乙酰胺。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-氯代乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，从而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)处咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸发生耦合，从而生成4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷。在另一个方面，本发明涉及制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤，将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐。在另一个方面，本发明涉及4吏用如上所述的制备KX2-391的过牙呈寺寸备2-(5-(4-(2-口马p林4气乙氧基)笨基)口比口定-2-基)-]^-苯甲基乙酰胺曱磺酰基盐的过程，该过程包括如下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺与曱烷硫磺酸相接触，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基盐。在另一个方面，本发明涉及l吏用如上所述的制备KX2-391的过禾呈f'j备2-(5-(4-(2-口马淋4戈乙氧基)苯基)叶匕口定-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸盐的过程，该过程包括如下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺与盐酸相接触，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)p比咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺二盐酸盐。组合物本发明涉及基本上纯的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺(KX2-391)及其盐、溶剂化物、7jc合物或者前体药物i兌明书第13页图(KX2-391)。化合物KX2-391的其他名称包括2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)p比咬-2-基)-N-苯甲基乙酰胺和KX2-391游离石咸。本发明涉及组合物和合成高度纯化的KX2-391(通过高效液相色谱测定>98.0%)的方法，该方法是安全简便的，并能够大规模的生产KX2-391OlOO克)。优选的，所述合成法以较高的产量生产所述化合物并且其中含有有限的杂质。在优选的实施方案中，本发明组合物中的KX2-391的纯度大于98%。例如，在本发明组合物中KX2-391的纯度为98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。200880024401.3在优选的实施方案中，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质。例如，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质，所述杂质选自下列中任意一种杂质或其结合物乙基氯化物、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、甲氧基苯和4巴。—些杂质以百万分之一的单位-陂测量，即其相对重量测定^f直等于》容解物重量/溶液重量X1,000,000,例如乙基氯化物的重量/KX2-391二盐酸盐样品的重量Xl，OOO,OOO;例如，乙基氯化物的重量/KX2-391甲磺酰基盐样品的重量Xl，OOO,OOO。在其{也优选的实施方案中，通过液面上气相色i普法剩余溶剂分析可以确定出所述组合物包括小于250百万分之一的乙基氯化物。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括乙基氯化物的范围在大约O百.万分之一到大约250百万分之一范围内(或此范围内的任何值)。例如，所述组合物包括小于200百万分之一、小于200百万分之一、小于150百万分之一、小于100百万分之一、或者小于50百万分之一的乙基氯化物。本发明所述的化合物和制剂包括小于大约100百万分之一的4巴。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约O百万分之一到大约100百万分之一的4巴(或此范围内的任意<直)。例如，所述组合物包4舌75百万分之一的4巴、小于50百万分之一的4巴、小于30百万分之一的4巴、小于20百万分之一的4巴、小于10百万分之一的钯或者小于5百万分之一的4巴。在一种实施方案中，本发明的4匕合物和制剂包4舌大约O百万分之一到大约5000百万分之一(或此范围内的任意值)的乙醇。例如，所述纟且合物包4舌小于4500百万分之一的乙醇、小于4000百万分之一的乙醇、小于3500百万分之一的乙醇、小于3000百万分之一的乙醇、小于2500百万分之一的乙醇、或者小于2000百万分之一的乙醇。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约0百万分之一到大约50,000百万分之一(或it匕范围内的^^意值)的乙酸乙酯。例如，本发明组合物包括小于48，000百万分之一的乙酉臾乙酯、小于45,000百万分之一的乙酉臾乙酯、小于40,000百万分之一的乙酸乙酯、小于35,OOO百万分之一的乙酸乙酯、小于30,000百万分之一的乙酸乙酯或者小于25,000百万分之一的乙酉交乙酯。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约0百万分之一到大约7,500百万分之一(或jJ:匕范围内的<壬意值)的正庚烷。例如，本发明组合物包括小于7,000百万分之一的正庚烷，小于6，500百万分之一的正庚烷、小于6，000百万分之一的正庚义克、小于5，000百万分之一的正庚烷、小于3,000百万分之一的正庚烷或者小于1,000百万分之一的正庚烷。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约0百万分之一到大约100百万分之一(或此范围内的任意^直)的曱氧基苯。例如，本发明组合物包括小于80百万分之一的甲氧基苯、小于75百万分之一的曱氧基苯、小于50百万分之一的曱氧基苯、小于25百万分之一的曱氧基苯、小于10百万分之一的曱氧基苯或者小于5百万分之一的曱氧基苯。本发明涉及一种组合物，该组合物包括基本上纯的KX2-391溶齐'J化物。本发明涉及一种组合物，该组合物包括基本上纯的KX2-3917K合物。本发明涉及一种组合物，该《且合物包4舌基本上纯的KX2-391酸力p成盐。例如，一种盐酸盐。所述酸加成盐可以是，例如，一种二盐酸盐。例如，所述酸加成盐可以是一种甲磺酰基补JUL。本发明涉及一种组合物，该《且合物包4舌一种基本上纯的KX2-391酸力口成盐。本发明涉及一种组合物，该组合物包括一种基本上纯的KX2-391盐g臾盐。本发明涉及一种《且合物，该组合物包括一种基本上纯的KX2-391二盐酸盐。本发明涉及一种组合物，该ia合物包4舌一种基本上纯的KX2-391曱石黄酰基盐。本发明还包4舌KX2-391的前体药物。本发明还包括一种基本上纯的、药学上可4妄受的KX2-391盐。本发明涉及一种组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，该组合物包括一种基本上纯的KX2-391或者它的溶剂化物、水合物或者盐。本发曰月^步及基本上乡屯^J2-(5-(4-(2-"马淋^乙氧基)苯基)吡啶—2-基)-N-苯甲基乙酰胺二盐酸盐KX2-3912HCI本发明涉及组合物和用于合成高纯度的KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA(通过高效液相色i普法测定>98.0%)的过程，所述过程是安全并且简单的，可以大规才莫(>100克)高产率(>80%)的生产KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA,并且具有有限的乙基氯化物(通过液面上气相色语法剩余溶剂分#斤确定乙基氯化物的含量<250百万分之一)。在优选的实施方案中，本发明组合物中的KX2-391二盐S史盐的纯度大于98%。例如，在本发明组合物中KX2-391二盐酸盐的纯度为98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。在优选的实施方案中，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质。例如，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质，所述杂质选自下列中任意一种杂质或其结合物乙基氯化物、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、曱氧基苯和4巴。在其他的优选的实施方案中，通过液面上气相色"i普法剩余溶剂分析确定，组合物包括小于250百万分之一的乙基氯化物。在一种实施方案中，本发明的所述化合物和制剂包括范围在大约0百万分之一到大约250百万分之一(或此范围内4壬意4直)的乙基氯化物。例如，所述组合物包括小于200百万分之一的乙基氯化物、小于200百万分之一的乙基氯化物、小于150百万分之一的乙基氯化物、小于100百万分之一的乙基氯化物、或者小于50百万分之一的乙基氯化物。本发明所述的化合物和制剂包括小于大约100百万分之一的4巴。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约0百万分之一到大约100百万分之一的钯(或此范围内的任意值)。例如，所述组合物包括75百万分之一的钯、小于50百万分之一的4巴、小于30百万分之一的4巴、小于20百万分之一的4巴、小于10百万分之一的4巴或者小于5百万分之一的4巴。本发明还涉及一种组合物，该组合物包4舌基本上纯的KX2-391二盐酸盐和至少一种药学上可4妻受的贝武形剂。本发明还涉及一种基本上纯的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶e-2-基)-N-苯甲基乙酰胺曱磺酰基盐(KX2-391MSA):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本发明涉及组合物和用于合成高纯度的KX2-391MSA(通过高效液相色谱法测定>98.0%)的过程，所述过程是安全并且简单的，可以大规模(>100克)高产率(〉80%)的生产KX2-391MSA,并且具有有限的乙基氯化物(通过液面上气相色谱法剩余::容剂分析确定乙基氯化物的含量<250百万分之一)。在优选的实施方案中，本发明组合物中的KX2-%1MSA的纯度大于98%。例如，在本发明组合物中KX2-391MSA的纯度为98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。在优选的实施方案中，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质。例如，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质，所述杂质选自下列中^f壬意一种杂质或其结合物乙基氯化物、乙醇、乙g臾乙酯、正庚》克、曱氧基苯和4巴。在其他的优选的实施方案中，通过液面上气相色谱法剩余溶剂分析确定，组合物包括小于250百万分之一的乙基氯化物。在一种实施方案中，本发明的所述化合物和制剂包括范围在大约0百万分之一到大约250百万分之一(或此范围内任意值)的乙基氯化物。例如，所述组合物包括小于200百万分之一的乙基氯化物、小于200百万分之一的乙基氯化物、小于150百万分之一的乙基氯化物、小于100百万分之一的乙基氯化物、或者小于50百万分之一的乙基IU匕物。本发明所述的化合物和制剂包括小于大约100百万分之一的4巴。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约O百万分之一到大约100百万分之一的4巴(或此范围内的4壬意值)。例如，所述组合物包括75百万分之一的钯、小于50百万分之一的4巴、小于30百万分之一的4巴、小于20百万分之一的^巴、小于10百万分之一的钯或者小于5百万分之一的钯。本发明还涉及一种组合物，该组合物包括基本上纯的KX2-391MSA和至少一种药学上可4妻受的f武形剂。本发明的某些化合物是非三^寿酸腺香竟争性激酶氺卩命J齐'j。[oooioi]侈'B口，本发明4匕合物可以有岁文用于治疗和予贞防《鼓生物感染，例如，细菌感染、真菌感染、寄生虫感染或者病毒性传染病。本发明的某些药物组合物包括基本上纯的KX2-391二盐酸盐。本发明的化合物可以一皮用作一种药物制剂。例如，本发明〗匕合物可以>啤用4乍一种抗增生试剂，用于治疗人类和/或动物，例如，用于治疗人类和/或其他的哺乳动物。本发明化合物可以—皮用作，例如但不限于，抗癌剂、抗血管新生剂、抗;微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生菌剂和/或抗病毒制剂。另外，所述《匕合物还可以#1用于治疗其4也的与细力包增殖有关的紊舌L，例4口，糖尿病性视网膜病、黄斑退化和4艮屑病。抗癌症剂包括抗转移剂。可以用作药物试剂的本发明化合物可以是，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。本发明提供了包含有限杂质的组合物和制剂。使用本4页i或已知的方法，例3。高步丈液相色"i普法测定的本发明的纟且合物和制剂的纯度大于大约98%。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂具有的纯度范围在大约99.0%到大约100%之间(或此范围内的任意值)。例如，这种化合物、组合物或者制剂的纯度可以是98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或者99.9%。〖000106]为了发挥本发明组合物和制剂的最大药效和治疗剂作用，限制杂质水平是有好处的，所述杂质例如乙基氯化物和4巴。这些杂质会导致不希望的毒性。在优选的实施方案中，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质。例如，本发明的组合物和制剂包括小于2%的杂质，所述杂质选自下列中任意一种杂质或其结合物乙基氯化物、乙醇、乙酸乙酯、正庚烷、曱氧基苯和4巴。在其4也的优选的实施方案中，通过液面上气相色"i普法剩余溶剂分析确定，组合物包括小于250百万分之一的乙基氯化物。在一种实施方案中，本发明的所迷化合物和制剂包括范围在大约0百万分之一到大约250百万分之一(或此范围内任意值)的乙基氯化物。例如，所述组合物包括小于200百万分之一的乙基氯化物、小于200百万分之一的乙基氯化物、小于150百万分之一的乙基氯化物、小于100百万分之一的乙基氯化物、或者小于50百万分之一的乙基氯〗匕物。本发明所述的4匕合物和制剂包4舌小于大约IOO百万分之一的钯。在一种实施方案中，本发明的化合物和制剂包括大约O百万分之一到大约100百万分之一的4巴(或此范围内的任意值)。例》口，所述组合物包4舌75百万分之一的钇、小于50百万分之一的4巴、小于30百万分之一的4巴、小于20百万分之一的4巴、小于10百万分之一的钯或者小于5百万分之一的纽。使用方法由于激酶被包括在各种各样的正常的细胞信号转导途径(例如，细胞生长、细胞辩别、细胞生存、粘附、迁徙等等)中，5敫酶^皮i人为在多种疾病和紊乱中发4军重要作用。因此，对激酶信号级联的调节会被认为是治疗或者预防这些疾病和紊乱中的一种重要方法。所述疾病和紊乱包括^旦不^又限于，癌症、骨质發u+〉症、心血管紊舌L、免疫系统功能紊"^、n型净唐尿病、月巴胖和移纟直-棑异反应。本发明4七合物可以有#丈用于调4空;敫酶4言号级联的一种组分。某些化合物可以用于调控激酶信号级耳关的一种以上组分。这里的术语"调控蛋白激酶信号级联中一种或一种以上组分"是指所述激酶信号级联中的一种或一种以上组分能够受到影响从而改变细胞的功能。蛋白激酶信号级联的组分包括直接或者间接包括在激酶信号途径中的任何蛋白质，包括第二信使和上游靶子以及下游輩巴子。许多蛋白质激酶和磷酸酶都是已知的，且是治疗剂研发的輩巴,#、。参见，4列3口HidakaandKobayashi,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol,1992，32:377-397;Daviesetal.,Biochem.J.,2000,351:95-105。这些文献的全部内容在jt匕通过引i正全部并入本文。蛋白质酪氨酸激酶作为激酶中的一族，可以被分为两种受体酪氨酸激酶或者RTKs(例如，胰岛素受体激酶(IRK)、表皮生长因子受体(EGFR)、碱性的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR-2或者Flkl/KDR)、和一申经生长因子受体(NGFR))和非受体酪氨酸激酶或者NRTKs(例如，Src族(Src、Fyn、Yes、BIk、Yrk、Fgr、Hck、Lck和Lyn、黏着扭王;敫酶、Jak、Abl禾口Zap70)。参见,侈寸^口，ParangandSun，ExpertOpin.Ther.Patents,2005,15:1183—1207,i亥文献通过引"i正在jt匕全部并入本文。由于Srd敫酶在多种癌症中的作用，在4艮多关于4吏用Src抑制剂作为癌症治疗剂的发展研究中，都将所述激酶作为研究i果题，所述癌症尤其包括高转移性的癌细胞生长。Src抑制剂可以;帔用4乍多种癌症的治疗剂，所述癌症包4舌例如，结肠癌、癌症前期结肠病变、卵巢癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小细月包月t癌、月爽&泉癌等等。参见，例长口，Frame,Biochim.Biophys.Acta，2002，1602:114-130和ParangandSun，ExpertOpin.Ther.Patents,2005，15:1183-1207的描述。其他激酶的抑制作用在治疗和调控其他类型的疾病和紊乱时是有效的。例如，通过给药VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以预防或者抑制各种眼部疾病。酪氨酸磷酸酶PTP-IB和/或糖原磷酸化酶的抑制剂可以用于治疗II型糖尿病或者肥胖症。p561ck的抑制剂可以用于治疗免疫系统紊乱。其他的靶点包括艾滋病病毒反转录酶、凝血恶烷合成酶、EGFRTK、p55fyn、等等。本发明的化合物可以是结合于Src肽底物i也点的Src信号抑制剂。在c-Src(特定活性和变形的527F)转化的NIH3T3细胞和人类结肠癌细胞(HT29)中研究了本发明各种不同的化合物的活性。例如.，在这些细胞系中，KX2-391表现出.能够以剂量依赖的方式减少已知Src蛋白质底物的磷酸化作用水平，且能够与生长抑制作用很好的结合在一起。因此，在某些实施方案中，本发明化合物可以直接抑制Src，而且可以通过结合到肽结合部位(与结合到一种变构位点相反)来完成这一过程。进行分子模型实验，表现出本发明化合物能够与模型Src底物i也点片目吻合(参见，例如，美国专利第7,005,445号和第7，070，936号)。为了耙向其他的激酶，也可以《吏用才莫型重组Src激酶抑制剂骨架，重组过程可以简单的通过将不同的侧链类型呈递到分子上和/或修饰骨架本身来完成。不希望被任何理-论所束缚，但是普遍认为某些胞外激酶(例如，Src)的构造与胞内激酶的构造有显著的不同。这是由于在细月包内部，许多激酶一皮嵌合在多蛋白j言号复合物中。由于肽底物结合位点并没有很好的嵌合在分离的激酶(如SrcX射线结构所示)中，因此，普遍认为肽底物结合抑制剂4氐抗分离激酶的活性^^皮减弱。在分离激酶试-验中，为了结合在这个位点上，要求所述抑制剂结合很小百分比的蛋白质，所述蛋白质是在分离的酶活性试—验中与细胞内部存在的酶构造相同的蛋白质。这一过程需要大量过剩的抑制剂来消耗本试验催化性循环过程中大量的酶，/人而能够祐j全测到。然而，对于基于细月包的^式马全，由于肽结合部位是定型的，因此不需要大量过量的抑制剂。在基于细胞的Src试验中，SH2和SH3区域结合蛋白已经改变了Src构造从而使肽底物结合部位完全形成。因此，由于所有的酶都处于紧密结合构造，低浓度的抑制剂可以乂人催化性循环中将酶除去。大多数已知的激酶抑制剂是腺苷三磷酸竟争性的激酶抑制剂，并且在许多分离的激酶试验中显-示较差的选择性。然而，本发明许多化合物都可以被认为是肽底物结合抑制剂。因此，传统的高流通量筛选抗分离酶的化合物，例如Src,不会发现本发明化合物。本发明的化合物可以是一种激酶抑制剂。本发明化合物可以是一种非三磷酸&，苦竟争性激酶抑制剂。本发明化合物可以直4妄抑制激酶，或者可以影响激酶途径。在一个实施方案中，本发明合物抑制蛋白激酶信号级耳关的一种或一种以上组分。在另一个实施方案中，本发明化合物是一种变构抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物是一种肽底物抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物不抑制与蛋白激酶结合的三石粦酸月泉苦。在一个实施方案中，本发明4b合物抑制Src力臭蛋白激酶。在另一个实施方案中，所述Src族蛋白激酶是pp60w「e酪氨酸激酶。本发明的化合物可以用作药物试剂，例如，用作治疗剂治疗人和动物。本发明化合物可以用作，例如^旦不局限于，抗癌剂、4元血管生成剂、it转移性剂、抗孩￡生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生物剂和/或抗病毒剂。在一个实施方案中，本发明化合物可以被口服给药、肠胃外给药、皮下给药、,争脉内给药、肌内注射《会药、腹膜内给药、经过产期内滴注法、腔内或者膀胱内滴注法进行给药，局部给药，例如，通过限量泵滴入耳朵、滴入动力永内、滴入病变内给药，或者通过应用到粘膜上给药。在另一个实施方案中，本发明化合物与一种药学上可接受的载体一起给药。癌症目前有大量的文南大可以i正明革巴向pp60c-src(Src)可以作为一种有效的治疗癌症的疗法，且不会产生严重的毒性。例如，展示提高的表皮生长因子受体PTK信号的胂瘤或者过度表达与Her-2/neu受体有关的肿瘤能够特定的活化Src并提高肿瘤侵入力。在这些细^^中对Src的抑制作用能够导致生长4f滞，导致负生长，并颠倒转化的表现型(参见Kamietal.(1999)Oncogene18(33):4654-4662)。普遍已^口的是，Srd舌寸生的异常提升能够允许转化的细胞以一种固定-独立的方式生长。这一现象很明显是由于细胞外基质信号能够与促有丝分裂信号相协调，提高黏着斑激酶/Src途径中Src的活性，并因此阻断在正常状态下应该^皮活4匕的凋亡才几制。由于i秀发了凋亡才几制，因此在l中瘤细胞中的黏着斑激酶/Src抑制作用能够导致凋亡。所述凋亡机制在从细胞外基质中脱离时便应该一皮正常的活化(ffisano,etal.，Proc.Anmi.Meet.Am.Assoc.CancerRes.38:A1925(1997))。另夕卜，Src抑制作用导致减少的VEGFmRNA表达来源于这些Src抑制的细月包系的月中瘤显示了减少的血管生成(Ellisetal.，JournalofBiologicalChemistry273(2):1052-1057(1998))。由于在越来越多的人类肺瘤研究中被发现过表达(Levitzki，CurrentOpinioninCellBiology,8,239-244(1996);Levitzki,Anti-CancerDrugDesign,11，175-182(1996))，Src被认为是一种治疗癌症的"通用的"靶子。Src抑制作用在治疗癌症方面的潜在优势是对不受控制的细月包生长的四倍抑制作用，所述不受4空制的细月包生长由自分泌生长因子环圈效应引起的，Src抑制作用在治疗癌症方面的潜在优势还在于通过在从细胞基质脱离时引发对#争移的抑制作用、通过减少VEGF水平水卩制肺瘤血管生成、禾口4交^氐的毒寸生。已有报道证明前列腺癌细胞具有过度表达的桩蛋白(paxillin)和pl30cas，且是过度石粦酸4t的(Tremblayetal.，Int.J.Cancer，68，164-171,1996)，因at匕是Src4中制剂的一种主要目标。本发明包括通过对需要的主体给药一种药物组合物来预防或治疗细月包增殖性紊乱的方法，所述药物组合物包括一种基本上纯的KX2-391或其盐、i^剂化物、水合物或者前体药物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明包括基本上纯的KX2-391二盐酸盐。本发明包括基本上纯的KX2-391曱磺酰基i卜JBL。例如，细力包增殖紊乱是一种前期癌症或者癌症。能够使用本发明化合物治疗或者预防的细l包增殖紊乱可以是一种癌症，例如，直肠癌或者肺癌。能够使用本发明化合物治疗或者预防的细胞增殖紊乱可以是一种过度增生紊乱。能够使用本发明化合物治疗或者预防的细胞增殖紊乱可以是《艮屑病(psoriases)。增殖紊乱的治疗或者预防可以通过酪氨酸激酶的抑制作用进行。例如，所述酪氨酸激酶可以是一种Src激酶或者黏着斑激酶(FAK)。本发明还4是供了一种治疗或预防主体内癌症或者增殖紊《L的方法，包括:给药一种组合物，所述组合物包4舌一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。听力损失如这里所述，本发明化合物可能用来防止或者预防患者听力丧失。为了防止听力丧失或者减少听力损失的程度，所述化合物可以在^喿声^妻触之前纟会药或者在4妻触到导致听力丧失的药物之前纟合药。这种会导致听力损失的药物包括化学治疗药物(例如，靶向毛细胞的以铂为基础的药物)和氨基糖普类抗生素。本发明化合物可以与某些抗癌药物一起才是供一种增效效应。例如，可以通过主要人类肿瘤组织试验可以筛选到促进抑制剂，尤其可以寻找到与其他已知的抗癌药物具有的协同作用。另外，所述蛋白;敫酶抑制剂还可以减少某些抗癌药物的毒性(例如，对耳蜗和肾3主有毒的以铂为基础的药物)，乂人而允许剂量增加。估文为选择，本发明的4匕合物可能用来治疗患者的听力损失。在这个实施方案中，在患者开始出现听力损失之后对患者纟合药本发明化合物，从而减少听力损失水平。本发明的4匕合物还可能涉及激酶级^L的调控，例如一种激酶抑制剂、一种非腺苷三磷酸竟争性抑制剂、一种酪氨酸激酶抑制剂、一种Src抑制剂或者一种翁着斑;敫酶(FAK)调节剂。虽然不希望局限于任^可理论，但是本领域普通技术人员普遍相信，给药激酶抑制剂能够预防耳蜗毛细胞的细胞凋亡，从而预防听力丧失。在一个实施方案中，对患有听力丧失的患者给药本发明化合物从而预防进一步的听力丧失。在另一个实施方案中，对患有听力丧失的患者给药本发明化合物从而恢复损失的听力。尤其是，在噪声接触之后，耳蜗毛细月包之间紧密的细月包结合点以及细月包-细月包外基质的相互作用^皮^坡坏并处于紧张状态。这些紧密的细胞才妻合点的紧张状态通过一种复杂的信号导致细胞中的细胞凋亡，在所述复杂的信号途径中，酪氨酸激酶作为分子开关，对教着斑激酶有影响，从而将细胞基质分裂信号传递到细胞核。本领域普通技术人员普遍相信，纟会药激酶抑制剂能够预防在这些级耳关中发生的细胞凋亡。在暴露于噪音中的耳蜗中对细月包凋亡的识别能够产生许多新的可能性，乂人而预防噪音导致的听力丧失(NIHL)(Hu，etal.,2000,Acta.Otolaryngol.,120,19-24)。例如，通过对耳朵的圓窗部^f立给药抗氧化剂药物可以防止耳朵产生卩桌音导致的口斤力丧失(Hight，etal.,2003,Hear.Res.(听觉研究)，179，21-32;Hu，etal.,Hear.Res.(听觉研究)113，198-206)。具体地说，通过对灰鼠给药FDA(美国食品与药物管理局)批准的抗氧化剂化合物(N-L-乙酰半胱氨酸(L-NAC)和水杨酸)可以减少p喿音导致的听力丧失(NIHL)(Kopke，etaL;2000,Hear.Res.(听觉研究)，149,138-146)。此外，Harris等人最近描述了使用Src-PTK抑制剂预防噪音导致的听力丧失(Harris,etaL;2005,Hear.Res.(口斤觉研究)，208，14-25)。因it匕，可以推定*会药能够调控激酶活性的本发明化合物可以用于治疗听力丧失。通过活化整合素和通过蛋白质酪氨酸激酶的磷酸^匕作用，能够4吏细力包附着或者细胞压力的变化活^:多种信号，所述蛋白质酪氨酸纟敫酶包4舌Src族酪氨酸激酶。Src的相互作用与^f奮饰细力包骨架的信号途径有关，且能够活化多种调节细力包存活率和基因砵争录的蛋白；敫酶级耳关(参见文献Giancott'i'andRuoslahti;1999,Science,285，1028-1032中的^H仑)。事实上，近来的研究结果已经i正明在强烈的噪声4妄触之后分布在细胞基质中的外毛细胞(OHC)被认为包含于耳蜗感觉细胞中由新陈代谢导致的细胞凋亡开始过程中和用机械方法导致的细胞凋亡过程中。具体而言，普遍认为在代谢导致的耳蜗感觉细胞细胞凋亡和机械导致的耳蜗感觉细胞细胞凋亡开始的过程中都涉及Src蛋白质酪氨酸激酶(PTK)信号级联。在最近的研究中，Src抑制剂在106分贝4千赫兹倍频程带噪音条件下提供了4小时的保护作用，这一结果表明在噪声接触之后，外毛细胞中的Src-蛋白质酪氨酸激酶可以4皮;舌4匕(Harris,etaL;2005,Hear.Res.,208,14-25)。因此，能够调控Src活性的本发明化合物可以用于治疗听力丧失。在本发明的另一个方面，本发明包4舌预防或者治疗患者听力损失的方法，该方法包括给药一种组合物，所述组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明化合物在听力损失发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在听力损失发生之后给药。在一个实施方案中，本发明化合物与能够导致听力损失的药物一起联合给药，所述能够导致听力损失的药物包括顺铂或者氨基寿唐苷抗菌素，在另一个实施方案中，本发明化合物与輩巴向毛细胞的药物一起联合给药。骨质疏松症本发明涉及预防或者治疗患者骨质疏+>症的方法。所述方法包4舌向患者给药有岁文量的本发明化合物，乂人而预防或者治疗骨质疏+〉症。为了预防骨质疏+〉症，本发明化合物在发展为骨质疏+>症之前《会药。估文为选择，所述化合物可能用来治疗患者的骨质疏+〉症。在这个实施方案中，本发明化合物在骨质疏爭>症开始之后一皮《合药给患者，从而减少骨质疏+〉程度。本发明化合物可以是，例如一种非腺苷三石粦酸竟争性抑制剂。根据特定的侧链和选择的骨架修饰，本发明化合物可以调控激酶信号级联。本发明化合物可以是一种激酶抑制剂。例如，所述化合物可以是蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂。富含脯氨酸的酪氨酸激酶(PYK2;也叫啦文细胞粘着激酶p,与粘附斑酪氨酸激酶有关，或者也叫做钙依赖型酪氨酸激酶)和黏着斑激酶(FAK)是非受体蛋白酪氨酸激酶不同族的成员，所述非受体蛋白酪氨酸激酶可以通过多种细胞外的激发剂调节(Avraham,etal.;2000,CellSignal,12,123-133;Schlaepfer，etal.;1999,Prog.Biophys.Mol.Biol.，71，435-478)。本发明4匕合4勿可以是一种Src抑制剂。已经表明，由于破骨细胞功能的损失，Src缺陷与老鼠体内的骨质發t^症有关(Soriano,etal.;1991,Cell,64，693-702)。做为选4%，本发明化合物可以调控白细胞间介素-1受体相关的;敫酶M(IRAK-M)的表达。缺乏白细胞间介素-1受体相关的激酶M(IRAK-M)的老鼠会产生严重的骨质疏松症，所述骨质疏*>症与加速的石皮骨细力包分^:、石皮骨细"包半衰期的延长-口#^门的-舌4匕有关(Hongmei，etal.;2005,7.Exp.Med.，201,1169-1177)。多核破骨细胞来源于单核吞噬细胞的融合，并在骨质发展和通过骨质再吸收作用重新塑造过程中起到十分重要的作用。》皮骨细胞是复核的末端分化细胞，该细胞能够降解矿物化的基质。在正常的骨《且织中，在通过成骨细月包完成的骨形成和通过石皮骨细胞完成的骨吸收之间存在一种平衡。当这种动力平衡和高度调节的过禾呈净皮打石皮时，骨吸^]t可以超过骨形成，乂人而导致骨质损失。由于A皮骨细对骨质的发育和重新塑造是必不可少的，石皮骨细力包号和/或活性的增加会导致与骨质损失有关的疾病(例如，骨质疏+〉症)以及与定位骨质损失有关的疾病(例如，类风湿性关节炎、牙周病)。石皮骨细胞和成骨细胞都控制着大量的涉及到蛋白质激酶的细胞信号途径。破骨细胞活化是由于骨质粘附作用、细胞骨架重排、连接区域的形成和极化的的形成引起的。本领域普通4支术人员普遍相4言蛋白质酪氨酸激酶2(PYK2)参与了乂人细胞表面到细胞骨架中的信号传递，这是由于蛋白质酪氨酸激酶2通过在破骨细胞中的粘附起始信号被酪氨酸磷酸化和活化(Duong，etal.;1998,J.Clin.Invest.,102,881-892)。近来的i正才居表明，蛋白质酪氨酸激酶2(PYK2)蛋白水平的降低会导致破骨细胞形成,口体夕卜骨p及4欠的4中帝H乍用(Duong,etal.;2001,J.Bio.Chem.，276，7484-7492)。所以，蛋白质酪氨酸激酶2(PYK2)或者其他蛋白质酪氨酸激酶的抑制作用可以通过减少石皮骨细月包形成和骨吸收减少骨质蔬^症的水平。因此，不希望局限于任何理i仑，假设给药本发明化合物能够调控激酶(例如PTK)活性，就可以对石皮骨细胞形成和/或骨吸收产生抑制作用，从而治疗骨质疏松症。通过Src敲除鼠研究和体外细胞实验i正明，Src酪氨酸激酶是一种潜在的骨病治疗位点，研究证明，Src酪氨酸激酶能够在^皮骨细月包(阳性)和成骨细月包(阴性)中起到调整作用。在破骨细胞中，Src通过调节各种信号转导途径，特别是细胞活素和整合素信号，在运动性、一及化作用、存活率、活化(波紋边缘形成)和粘附过程中起到至关重要的作用(ParangandSun;2005,ExpertOpin.Ther.Patents,15,1183-1207)。jt匕夕卜，在老鼠体内，src基因的靶向分裂会导致骨硬化病，这是一种以骨吸收减少为特4正的疾病，{旦是在其他组织或者细l包中不会表现出任何明显的形态学或者功能失常(Soriano,etal.1991,Cell,64,693-702)。srcl鼠的骨硬化表现型是细胞自发性的，且是由于成熟《皮骨细力包的缺陷而产生的，所述成熟^皮骨细力包能够正常表达高7jc平的Src蛋白质(Home,etal.,1991,Cell，119，1003-1013)。Src酪氨酸激酶能够触发破骨细胞活性并且抑制成骨细胞，通过限制Src酪氨酸激酶的效力，Src抑制剂被认为能够减轻骨质破裂并促进骨形成。由于石皮骨细月包能够正常:l也表达高7jc平的Src,Src激酶活性的抑制作用可能在治疗骨质疏症中非常有效(Missbach,etal;1999，Bone，24,437-449)。因Jt，育巨句多i周控Src活性的本发明PTK水P制剂可以有效用于治疗骨质疏+〉症。例如，在小鼠体内敲出Src基因只会导致一个缺陷，即，不能形成波紋边缘的破骨细胞，因此，不会再吸收骨骼。然而，通过插入激酶缺陷型Src基因，可以恢复小鼠体内的破骨细月包骨骼再吸4文功肯fe(Schwartzbergetal.,(1997)Genes&Development11:2835-2844)。这一结果表明，由于Src蛋白以明显的足够量存在，足以补充并活化破骨细胞基本信号复合物中其他的蛋白质酪氨酸激酶(PTK)(这些PTK对维持破骨细胞功能是必不可少的)，因此可以抑制体内Src激酶活性并不引起已知的毒性。在本发明的另一个方面，本发明包4舌预防或者治疗患者骨质疏4公症的方法，该方法包4舌纟会药一种组合物，所迷组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明化合物在骨质疏松症发生之前^合药。在另一个实施方案中，本发明化合物在骨质疏+>症发生之后纟合药。月巴胖症如这里所述，本发明化合物可能用来预防或者防止患者患上肥胖症。为了预防月巴胖症，所述化合物可以在患者发展成肥胖症开始之前给药。例如，给药本发明化合物可以预防或者降4氐体重增加。啦支为选择，所述化合物可以用来治疗患者体内的月巴胖症。本发明化合物涉及激酶信号级联的调控，例如，一种激酶抑制剂、一种非^^普三^舞酸竟争性抑制剂、一种酪氨酸激酶抑制剂、一种蛋白质酪氨酸石粦酸酶抑制剂或者一种蛋白质-酪氨酸》粦酸酶IB抑制剂。肥胖症与糖尿病和有关且与胰島素应答组织中增加的胰岛素4氏抗力有关，所述胰岛素应答组织例如骨骼肌、肝和白色月旨肪组织(Klaman,etal.，2000,Mol.Cell.Biol，20,5479-5489)。胰岛素在调节葡萄糖体内平衡、脂类代谢、和能量平衡过程中起到了至关重要的作用。通过将胰岛素结合到胰岛素受体(IR)上产生胰島素信号，其中所述胰岛素受体(IR)是一种受体酪氨酸激酶。胰岛素的结合引起一系列磷酸化作用级联，从多倍酪氨酰残基上力灸岛素受体的自动A奔酸化作用开始。自动磷酸化作用能够提高胰岛素受体激酶活性并且引发下流信号。蛋白质酪氨酸激酶的刺;敫效应和蛋白质酪氨酸磷酸酶的抑制效杲基本上定义了月夷岛素的作用。适当的胰岛素信号使血液中葡萄4唐浓度的波动减少，并且能够保证将足够的葡萄糖传递到细胞中。由于月夷岛素刺激会导至丈多倍酪氨酰石粦酸化作用，一种或一种以上蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTPS)将会对胰岛素产生抵抗力，从而导致肥胖症。甚至，在不同的胰岛素耐受状态中，例如肥胖症，已经寺艮道了多起增加的蛋白质-酪氨酸磷酸酶活性(Ahmad,etal;1997,Metabolism,46,1140-1145)。因jt匕，不希望P艮制于4壬何理论，本发明化合物的给药能够调节激酶(例如、蛋白质-酪氨酸磷酸酶)活性、从而治疗患者所患有的肥胖症。胰岛素信号开始于胰烏素受体通过酪氨酸磷酸化作用的活化，并在葡萄并唐通过葡萄并唐转运装置GLUT4进入细胞中时达到顶点(SaltielandKahn;2001,Nature,414,799-806)。然后，活化的力夷岛素受体失活并恢复到原始状态，这一过程被认为包括蛋白质酪氨酸磷酸酶-旧(PTP-IB)(Ahmad,etal;1997,J.Biol.Chem.，270，20503-20508)。在老鼠体内编码蛋白质-酪氨酸磷酸酶-IB基因的破裂会导致胰岛素的感受性和增加的对々欠食导致的月巴胖症的4氐制(Elchebly，etal;1999,Science,283,1544-1548;Klaman，etal;2000,Mo1.Cell.Biol,20,5479画5489)。在蛋白质-酪氨酸石粦酸酶-IB缺乏型老鼠体内减少的肥胖症是由于脂肪细"包质量的显著减少，〗旦是脂肪细胞的凄t量并没有减少(Klaman，etal;2000,MolCell.Biol,20,5479-5489)。it匕夕卜，蛋白质-酪氨酸f粦g吏酶-旧-缺乏型老鼠的在臭乏伴随着增加的基础代谢率和总能量消耗，但是没有显著的改变未耦合的蛋白质mRNA的表达。蛋白质-酪氨酸磷酸酶-IB基因的分裂表示改变蛋白质-酪氨酸磷酸酶-IB的活性可以调控胰岛素信号和体内饮食导致的肥胖症。因此，虽然不希望被一定的理论所限制，给药本发明能够调控月臭岛素信号(例如，蛋白质-酪氨酸-粦酸酶-IB活性)的化合物能够用于治疗患者体内的肥胖症。在本发明的另一个方面，本发明包括预防或者治疗患者月巴胖症的方法，该方法包括-纟会药一种组合物，所述纟且合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化净勿、7K合净勿、或者前体药净勿，侈'J^口，基本上纟屯的KX2-391、JOC2-391二盐卧吏盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明化合物在肥胖症发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在肥胖症发生之后给药。糖尿病々n这里所述，本发明4匕合物可以用来子页防或者防止患者患上糖尿病。为了预防糖尿病，所述化合物可以在患者发展成糖尿病之前给药。做为选择，所述化合物可以用来治疗患者体内的糖尿病。本发明化合物涉及调控一种激酶信号级联，例如一种激酶抑制剂、一种非^_苷三^粦酸竟争性抑制剂、一种酪氨酸激酶抑制剂、磷酸酶和染色体10(PTEN)抑制剂的张力同族体、或者与2-包含环己六醇5'-磷酸酶2(SHIP2)抑制剂的序列。2型糖尿病(T2DM)是一种4普调的能量代谢紊乱。能量代j射主要通过胰岛素和一种有效的合成代i射试剂控制，所述合成代谢剂能够有效的促进蛋白质、碳水化合物和脂质的合成和贮存，并抑制他们的分解和重新释放进入代谢循环。胰岛素的作用通过结合其酪氨酸激酶受体而引发，并导致激酶的自动石舞酸化^f乍用禾口增力口的4崔^f匕活性(Patti,etal;1998,J.BasicCHn.Physiol.Pharmacol.9,89-109)。酪氨酸磷酸化作用导致胰岛素受体底物(IRS)蛋白质对磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)的p85调节亚单位有影响，/人而依靠细"包类型，导致所述酶的活4b并^f吏其輩巴向一种特朱的亚细力包位置。所述酶会产生一种脂类产物磷脂酰力几醇-3,4，5-三石舜酉臾盐(Ptdlns(3,4,5)P3),这种月旨类产净勿脅fe句多调节i午多蛋白质的定4立和活性(Kido，etal;2001,J.Clin.Endocrinol.Metab.，86，972-979)。石寿月旨醜月几酉孚3画激酵(PBK)在胰岛素刺激的葡萄辟唐吸收和贮存、脂解的抑制作用和肝脏基因表达的i周节中起到重要4乍用(Saltiel,etal;2001，Nature,414,799-806)。PI3K显性基因干扰形式的过表达可以阻碍葡萄糖吸4丈禾口谷氛酉臾寿争运蛋白4(GLUT4)向质月莫的專争牙多(Quon，etal.'，1995,Mol.Cell.Biol，15,5403-5411)。因此，给药本发明能够调控激酶(例如磷脂酰月几醇3-激酶(PBK))活性的化合物会导致增力卩的葡萄糖吸收，/人而可以有效的治疗糖尿病。PTEN是可能的细胞型中磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)信号的主要调节器，由于能够抵抗磷脂酰肌醇3-激酶(PBK)途径的抗凋亡、增生和过度生长活性，因此能够起到肿瘤抑制剂的作用(Goberdhan，etah;2003,H亂Mol.Genet.，Yl，R239-R248;Leslie,etal;2004，J.Biochem.,382,1-11)。虽然不希望净皮4壬《可理"i仑戶斤卩艮制，人们普遍才目^(言PTEN負^够通过Ptdlns(3，4，5)P3分子的脱磷酸作用减少PI3K途径，从而将这种重要的脂质第二信4吏降解为Ptdlns(4，5)p2。在最近的研究中，利用小干护u的RNA(siRNA)降低50%的内生PTEN蛋白质能够提高Ptdlns(3，4,5)P3水平中胰岛素依赖型的增加，和葡萄糖的吸收(Tang,etal;2005，J.Biol.Chem.，280,22523-22529)。因it匕，不希望被任何理论所限制，H没给药本发明的可以调控PTEN活性的化合物能够增加葡萄糖p及收，因此，可以用于治疗净唐尿病。Ptdlns(3,4,5)P3的5农度还可以通过包含SRC同系物2(SH2)的环己六醇5'-磷酸酶(SHIP)蛋白质族、SHIP1和SHIP2来控制(LazarandSaltiel;2006，NatureReviews,5,333-342)。在骨骼肌和其他胰岛素敏感组织中表达的SHIP2催化Ptdlns(3,4,5)P3转化变成Ptdlns(3,4)P2(Pesesse，etal;1997;BiochemBiophys.Res.Com画n.,239,697-700;Backers,etal;2003，Adv.EnzymeRegul,43,15-28;Chi,etal;2004,J.BiolChem.,279，44987-44995;Sleeman,etal;2005，NatureMed.,11,199-205)。SHIP2的过表达显著的)咸少了月夷岛素刺;敫的Ptdlns(3，4，5)P3K平，<吏其与建i义的SHIP2容量相一致，/人而减少PI3K下流效应因子的活化作用(Ishiham,etal;1999，Biochem.Biophys.Res.Commun.,260,265-272)。因此，不希望被任何理i仑所限制，给药本发明调控SKQP2活性的化合物能够增加葡萄4唐吸收，因此能够有效的治疗#唐尿病。在本发明的另一个方面，本发明包括预防或者治疗患者4唐尿病的方法，该方法包括-纟会药一种组合物，所述组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化4勿、7jc合斗勿、或者前体药净勿，<列^口，基本上纟屯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明化合物在糖尿病发生之前i会药。在另一个实施方案中，本发明化合物在冲唐尿病发生之后给药。目艮部疾病如这里所描述的，本发明化合物可能用来预防或者防止患者发生眼部(眼睛)疾病。为了预防眼部疾病，所述4匕合物可能在患者患上眼部疾病之前纟会药。估支为选纟奪，所述化合物可能用来治疗患者的眼部疾病，例如黄斑变性、—见网力莫病和黄斑水肿。本发明化合物可能涉及激酶级联的调控，例如一种激酶抑制剂、一种非力泉苷三石痒酸竟争性抑制剂、一种酪氨酸i敫酶抑制剂，例如一种血管内皮的生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。生理上无血管生成的角膜上可以发生威胁视力的新血管生成。增生性的视网膜病、主要与糖尿病性视网膜病和年龄有关的黄斑变性具有增加的血管通透性的特点，这回导致视网膜网膜水肿和视网膜下液体蓄积作用，和有出血倾向的新血管增生。血管生成、从先前存在的毛细血管中形成的新血管是正常发育和许多病理过程不可分割的部分。VEGF是血管生成复杂级联:的一种主要介质和一种有效的渗透因子，也是一种新疗法的最具引力的輩巴点。VEGF是两膜结合酪氨酸激酶受体、VEGFR-I和VEGFR-2的配位体。配体结合引起VEGFR二聚作用和随后活化的胞内酪氨酸激酶区域的转磷酸作用。得到的胞内信号轴导致血管内皮细胞增殖、迁4走和残存。因此，不希望i皮任何理论所限制，纟会药本发明调控激酶活性的化合物，例如，给药本发明中能够调控酪氨酸激酶活性的化合物能够导致血管生成和/或新血管生成的抑制作用，因此可以有效的治疗一种眼部疾病，例如黄斑变性、#见网膜病和/或黄J汪水肿。黄斑变性的特点在于VEGF-调节的视网膜渗漏(一种增加的血管通透性)和目艮后部小血管的异常生长(血管生成)。在糖尿病性S见网膜病和与年龄有关的黄斑变性的新生视网膜膜中已经识别出VEGF，并且，该因子的眼内浓度与糖尿病性一见网月莫病中的達斤血管生成的严重牙呈度有关(Kvanta,etal.,1996,Invest.Ophthal.Vis.ScL,37，1929-1934.;Aiello，etal;1994，N.Engl.J.Med.,331,1480-1487)。VEGF在这些才莫型中的治疗4吉^t^乍用对一见网月莫新血管生成和月永至各爿荚新血管生成产生重要的抑制作用，并且，导至丈血管通透性减少(Aiello，etal.;1995,Proc.Natl.Acad.ScLUSA.,92,10457-10461;Krzystolik,etal.;2002,Arch.Ophthal,120,338-346;Qa丽，etal;200\，Invest.Ophthal.Vis.ScL,42，2408-2413)。因jt匕，不希望一,K壬4可5里i仑所卩艮制，本々页域技术人员假设给药本发明中能够调控VEGF活性的化合物能够导致血管生成和/或新血管生成的抑制作用，因此可以有效用于治疗一种目艮部疾病，例如黄斑变性、^见网膜病和/或黄扭王水肿。在本发明的另一个方面，本发明包括预防或者治疗患者眼部疾病的方法，所述眼部疾病例如黄5汪变性、一见网膜病和黄斑水肿，等等，该方法包括《会药一种组合物，所述组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐S吏盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明4匕合物在眼部疾病发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在眼部疾病发生之后给药。中风本发明化合物可以纟皮用于治疗、预防或者i爰解患者中风的方法中，所述患者是指有风险发生中风的患者、患有中风的患者或者患过中风的患者。本发明化合物还可以有效用于治疗经历中风后复原的病人的治疗方法中。中风也称作脑血管意外(CVA),是一种急性神经学伤害，是由于动"氷堵塞或者血管》皮裂产生的一部分脑部血液供纟会的间断。血液供给间断的脑部部分不再收到血液运|命的氧气和/或营养素，乂人而〗吏脑细月包受到伤害或者坏死，乂人而损害该部分大脑的功能或者由于此部分大脑而产生的功能。如果在60到90秒以上的时间内没有氧气供全合，脑组织将停止起作用，且在随后的几分4f仍然没有氧气供纟合的话，脑组织会遭受不可逆的伤害或者导致脑组织的死亡，那就是说梗塞死。中JRL分为两种主要的类别缺血性中风和出血性中风，其中，缺血性中风是指堵塞供给脑部的血管，出血性中风是指血液泄漏进入脑中或者分布在大脑周围。大多数中风是缺血性中风。缺血性中风通常分成血栓形成的中风、脑栓塞、全身性灌注不足(脑分水岭梗死)、或者静脉血纟全形成。在血栓形成的中风中，在受到影响的动月永中形成血4全，形成的血4全，即血块会逐渐的<吏动月永管月空变窄，/人而阻止血、液流到末梢组织中。这些血块通常围绕动脉粥样硬化斑块形成。根据形成血栓的血管种类不同，血f全形成的中风可以一皮分为两种。大血管的血^全形成性中风包括^A有的和内部颈动月永、；惟动月永和Willis循环动月永血管中风。小血管形成的中风包括脑内动脉中风、Willis循环分支血管中风、大脑中动脉血管中风和从脊推末梢上升的动脉中风和基底动脉中风。即使是非闭合型血栓也会导致脑栓塞，如果血栓脱落，在脱落位点会形成一种栓子。一种栓子是指一种来源于其他部分4旦可以在动月永血液中移动的颗并立或者石争片。脑4全塞是指通过一种栓子堵塞通向脑部的动脉。这里的纟全子通常是指一种血块，但还可以是指一种从动脉粥样硬化患者血管中脱离的动脉粥样斑或者i午多其他的物质，包括脂肪、空气、甚至癌细胞。由于栓子出现在别处，局部治疗只不过解决了暂时的问题。因此，必须识別出^全子的来源。一共存在四类脑血纟全已知的来源于心脏的血栓、具有潜在的心脏或者动脉来源的血栓(来自穿胸超声心动图或者穿食道超声心动图)、来自动脉的血栓和未知来源的血栓。全身性灌注不足是指降低流到身体各个部分的血流量。这通常是由于心跳骤停或者心律不齐而产生的心脏输血故障，或者是由于心月几梗死、月申纟全塞、心包积液或者流血造成的心搏排血量减少而产生的。低血氧症(即，低血氧含量)可能导致灌注不足。由于血流的减少是全身性的，整个大脑都有可能受到影响。尤其是由主要脑动脉供给的边界区域，脑分水岭部分。流到这些区域的血流量被不必须的停止了，但同时也减轻了脑损伤发生的程度。脑部静脉起到将血液排出流回身体的功能，当静脉由于血^全形成而被J者塞时，血液回;危一皮阻断且血液倒退造成大月亩水肺。脑水肿可以导致缺血性和出血性中风，这通常发生在少数凹处^争乐:K血^全形成疾病中。利用一种或一种以上本领域已知的^支术可以诊断患者或病人所患的中风，例如，神经病学试—验、血液试验、CT扫描(无反向增强)、核》兹共振成像扫描、多普勒超声、和动脉造影术(即，向血液中注射放射材料之后对动脉进行伦琴射线照相术)。如果中风是通过图像确认的，进行各种其他的研究从而确定是否存在外周的动脉栓子。这些研究包括，例如，一种颈动脉超声/多普勒效应研究(检测颈动脉狭窄症)；心电图(ECG)和超声心动图(识別心律不齐和在心脏部分形成并有可能通过血液转移到脑部血管的血块)；Holter监^L器研究，从而识别间歇性的心#:不齐和大脑月永管系统的血管造影照片(如果流血现象被i人为是由于动脉瘤或者动^争力永畸形造成的i舌)。本发明化合物可以用于治疗、预防或者纟爰解中风或者与中风有关的症状，所述化合物可以在中风发生之前、期间或者之后调控激酶信号级联。在某些实施方案中，所述化合物是一种激酶抑制剂。例如，所述化合物是一种酪氨酸激酶抑制剂。在一种实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是一种Src抑制剂。例如，这里描述的化合物，即本发明治疗、预防或者緩解中风或者与中风有关的症状的方法中使用的化合物是一种激酶信号级联的变构象抑制剂，可以在中风发生之前、期间或者之后起作用。优选的，这里描述的4匕合物，即本发明治疗、预防或者ii解中风或者与中风有关的症状的方法中使用的化合物是一种激酶信号级联的非腺苷三磷酸竟争性抑制剂，可以在中风发生之前、期间或者之后起作用。Src活性的抑制作用能够在中风期间对大脑起到保护作用(参见文献Pauletal.,NatureMedicine,vol.7(2):222-227(2001)该文献通过引i正再起全部并入本文)。击夹血性伤害会产生一种血管内皮生长因子(VEGF)，这种血管内皮生长因子(VEGF)能够促进血管通透性。研究表明，中风之后，Src激酶能够调节血管内皮生长因子-调节的脑部的VP,且在中风之前或之后给药一种Src抑制剂能够减少水胂、改善大脑灌注并减少伤害发生之后的梗塞体积(Pauletal.,2001)。因此，Src抑制作用可以有效的用于预防、治疗或者改善中风之后的连环石皮坏作用。本发明化合物能够预防、治疗或者緩解中风或者与中风有关的症状。中风的症状包括突然麻木或者虚弱，特别是身体单侧的突然麻木或者虚弱；突然意识纟莫糊或者发音困难或者无法理角孕i炎:活内容；^又眼或者单眼突然无法^见物；突然7,以走i各、头昏眼花或者失去平衡能力或协调能力；或者突然的没有原因的剧烈头痛。通常中风分为三个治疗阶段预防、中风之后立即治疗和中风后康复治疗。预防首次中风或者反复中风的治疗剂是根据下列中风风险系数的，例如，高血压、高胆固醇、心房颤动和并唐尿病。急'l"生中风的治疗方法i式图在发生时通过快速溶角罕岳夹血性中风造成的血块或者通过停止出血性中风的出血来治疗中风。中风后复原治疗能够帮助患者克服由于中风伤害造成的无法自理的问题。药物处理或者药物疗法是中风常见的治疗方法。用于预防或者治疗中风的最流-f亍的药物是抗血^全形成剂(例如，抗血小板剂和抗凝剂)和溶解血栓剂。对有危险患上中风、正在患有中风或者已经患有中风的病人，在中风之前、期间或者之后，或者中风过程的任意时间内给药本发明化合物。本发明化合物可以单独给药、可以在药物组合物中给药，或者与4壬<可一种已知的治疗剂一起给药，所述已知的治疗剂例如，抗血小板药物(例如，乙酰水杨酸、氯吡格雷、双嘧派胺醇)、一种阻凝剂(例如丙酮千羟香豆素)、或者一种i^解血一全剂药物(例如，组织纤溶酶原激活物(t-PA)、瑞替普酶(reteplase)、尿激酶、链激酶、肝素(tenectaplase)、兰替普酶(lanoteplase)或者阿尼普酶(anistrep1ase)。在本发明的另一个方面，本发明包4舌预防或者治疗患者中风的方法，所述眼部疾病例:^黄扭王变'1"生、一见网力莫病和黄J妊水肿，等等，该方法包括-纟会药一种组合物，所述组合物包4舌一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明化合物在中风发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在中风发生之后^会药。动脉硬化症本发明化合物可以用于治疗、预防、緩解患者动脉粥样石更化症或者其症状的方法中，所述患者是指有风险患有或者已经患有动脉粥样石更化症的患者。动"永粥才羊石更化症是一种影响动^永血管的疾病，且通常祐j人为是动月永"变石更"。这是由于动月永内部多发,l"生动月永粥才羊孩王的形成造成的。动脉粥样硬化患者的动脉粥样斑尽管能够弥补动脉的扩大，〗旦最终会导致动脉粥样斑-皮裂和动脉狭窄症(即，动脉变窄)，并因此导致对需要的器官的血液供主合不足。估文为选择，如果动脉扩大过程被过度补偿的话，会导致一种网状动脉瘤。这是一种慢性的并发症，是慢慢的发展并积累的结果。通常，软动脉粥样斑的突然破裂会导致血块形成(即，血栓)，血块能够快速的减緩或者阻止血流通，并因此，导致由动脉供给的组织死亡。这种灾变性事件一皮称作一更塞死。例如，冠状动力永的冠状动脉血才全形成会导致心肌梗死，即通常人们所i兑的心脏病发作。当动脉粥样石更化患者的动月永粥样斑渐渐堵塞冠状动月永的内壁并随后突然破裂，完全阻塞动脉并且阻止血流下流，就会发生心肌梗死。4吏用任-f可一种临床i式'弓全和/或实—验室试—睑，例如，物理学4企查、方丈射性试—验或者超声试—睑和血液分析就可以i貪断病人是否患有动脉粥样》更化症和急性心M4更塞。例如，医生或者临床上可以通过听取患者动脉的声音来检测异常的流动声音，也叫啦文杂音。〗吏用听i會器^:置在收到影响的动脉上可以听到杂音。啦文为选择，或者另外，临床医师或者内科医师也可以检查脉冲，例如，冲全查腿上或者脚上的脉冲，来确i貪一些异常情况，例如，虚弱或者失神。内科医师或者临床上可以进4亍血液研究来检查胆固醇含量或者4全查心脏酵素水平，乂人而4企测异常情况，所述心脏酵素例如月几酸激酶、月几4丐蛋白和乳酸凡《氢酶。例如，月几4丐蛋白亚单位I或者T对心肌具有非常特殊的作用，能够在造成永久性损伤之前浓度大量上升。在胸痛时表现月几4丐蛋白阳性的现象可以准确:t也预告在不久的将来发生心肌梗死的高可能性。其他诊断动爿永粥样石更化症和/或心月几梗死到#:验法包4舌，例如，用于测定患者心i兆速率和^iU聿性的EKG(心电图)；用于测定脚关节/臂指数的胸部X射线，并将脚关节处的血压与臂处的血压相比较；动脉的超声分析；重要部分的CT扫描；血管造影术；运动应力试验，核心脏振成像(MRI)和电子发射断层扫描(PET)扫描。本发明化合物可以用于治疗、预防或者缓解动脉粥样石更化症或者其症状的方法中，所述化合物是一种能够调节有风险患有或者已经患有动脉粥样硬化症的病人体内激酶信号级联的化合物。在某些实施方案中，所述^:合物是一种激酶抑制剂。例如，所述化合物是一种酪氨酸激酶抑制剂。在一种实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是一种Src抑制剂。优选的，在这里描述的，在治疗、预防或者緩解动脉粥样硬化症或者其症状的方法中使用的化合物是涉及动脉粥样硬化症的激酶信号级联的变构象抑制剂。优选的，在这里描述的，在治疗、预防或者1￡解动力永粥样石更的激酶信号级联的非腺苷三磷酸竟争性抑制剂。Src完成的细胞信号转导被认为在增加血管的通透性，也叫做血管通透性(VP)方面起到了至关重要的作用。作为缺血性伤害的应答坤几制，会产生血管内皮生长因子(VEGF),血管内皮生长因子能够促进血管通透性，其中所述在夹血性伤害包j舌，例如，心月几梗死。研究已经i正明，Src激酶的抑制作用能够降低血管内皮生长因子-调节的血管通透性(参见ParangandSun，ExpertOpin.Ther.Patents,vol.15(9):1183-1206(2005),所述文献通过引i正在此全部并入本文)。用Src抑制剂处理后的老鼠与没有被处理过的老鼠相比，在心肌梗死之后显示减少的与血管外伤或者伤害有关的组织损伤(参见例如，Cheresh等人所著的美国专禾'P^开第20040214836号禾口第20030130209号，戶斤述专矛J的内容通过引i正在此全部并入本文)。因此，Src抑制作用可以有效的用于预防、治疗或者改善由动脉粥样硬化症，例如心肌梗死伤害所造成的连带损坏。动"永粥样硬化症通常不显示任<可症状，除非他已经严重的<吏动力永变窄或者限制血液流通，或者除非造成了突然的才全塞。动脉粥样斑和狭窄血管发生的症状可以出现在任何位置例如，心、脑、其他的最重要的器官和腿部或者几乎在身体内的任何地方。动"永粥才羊石更化症最初的症状可能是疼痛或者在运动期间由于身体需要更多的氧气时引起的痛性痉挛，当缺少氧气传递到心脏时，人会感觉胸痛(绞痛)，当缺少氧气传递到腿部时，人会感觉腿部痛性痉挛。动"永供纟会脑部血液量的减少会导致眩晕或者短暂性缺血性发作(TIA's)，这时，中风的症状会持续少于24小时。一般:地，这些症状会逐渐产生。心月几梗死症状的特点在于不同禾呈度的胸痛、不适、出汗、虚弱、恶心、呕口土和心4聿不齐，有时还能造成失去《口觉。胸痛是急性心肌梗塞最普遍的症状，且通常被描述为一种紧密的、压迫性的或者4齐压的感觉。这种疼痛会辐射到下巴、颈部、臂部、背部和上腹部，最通常是辐射到左^#或者颈部。胸痛最有可能是由于心肌梗塞引起的，当心肌梗塞持续30分钟以上时，就会造成胸痛。患有心肌梗塞的病人会表现出呼吸急促(呼吸困难)，特别是，如果由于梗塞造成的心肌收缩性下降已经足够造成左心室衰竭并造成肺充血或者肺水肺的时候。本发明化合物可以单独被给药，也可以处于药物组合物中给药，或者与任何一种已知的动脉粥样硬化症治疗方法结合纟合药，例i口，月s固醇下降药物(例如，^也汀类)、抗血小;f反药物、或者纟元凝血剂。在本发明的另一个方面，本发明包括:子贞防或者治疗患者动力永石更化症的方法，该方法包括《合药一种组合物，所述组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、7jc合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明化合物在动脉石更化症发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在动月永硬化症发生之后^合药。神经性疼痛本发明化合物可以用于治疗、预防、《爰解患者神经性疼痛，例如'隄性神经性疼痛，或者其症状的方法中，所述患者是指有风险患有、正在患有或者已经患有神经性疼痛的患者。神经性疼痛也叫估爻神经痛，在疼痛程度上不同于普通受到伤寒之后的疼痛。神经性疼痛通常表现为一种纟争续的烧灼痛和/或"如针扎"或者"遭电击"之类的感觉。受伤寒的疼痛和神经性疼痛之间的区别是由于"普通"程度不同而产生的。受伤寒的疼痛只不过刺激到疼痛神经，而神经性疼痛通常对同一面积内的疼痛感觉神经和非疼痛感觉神经都有刺激作用(例如，响应^妄触、温暧、冰冷的神经)，从而生产一种正常状态下脊髓和大脑不会收到的信号。神经性疼痛是一种复杂的'l"曼性疼痛状态，并且通常伴随有组织损害。在神经性疼痛过程中，神经纤维本身可能被损害、患有功能障碍或者被伤害。这些受到损害的神经纤维向其他的疼痛中心发出非完备信号。神经纤维伤害的影响包括神经功能在伤害i也点和伤害面积方面的变4fc。使用本领域已知的一种或一种以上实验室方法和/或临床方法可以-〖t断患者或者病人所患有的神经性疼痛，所述方法例如，物理学斥佥查。本发明化合物可以有效用于治疗、预防或者緩解神经性疼痛，例力口'l"曼'l"生一申经性疼痛或者与一申经性疼痛有关的症^!犬的方法中，所述化合物是一种能够调控涉及神经性疼痛的激酶信号级联的化合物。c-Src已经表现出具有调节N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性的能力(参见Yuetal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.96:7697—7704(1999),戶斤述文献通过引i正在jt匕全吾卩并入本文)。已经有研究证明，PP2作为一种低分子量的Src激酶抑制剂能够降低N-曱基-D-天冬氨酸受体NM2亚基的磷酸化作用(参见Guoetal,J.Ne腦.，vol.22:6208-6217(2002),所述文献通过引i正在jt匕全部并入本文)。因此，Src抑制作用能够4中制N-曱基-D-天冬氨酸受体活性，从而能够有效地预防、治疗或者改善神经性疼痛，例如慢性神经性疼痛。本发明化合物能够预防、治疗或者緩解神经性疼痛，例如'隄性神经性或者与神经性疼痛有关的症状。神经性疼痛的症4大包4舌射伤疼痛和:晓灼疼痛，刺痛和失去知觉。本发明4匕合物可以单独,皮给药，也可以处于药物纟且合物中乡合药，或者与任4可一种已知的治疗方法结合症会药，例如，止痛药、鸦片样物质、三环抗忧郁药、抗惊厥药和5-幾色胺降肾上腺素再吸收抑制剂。在一个实施方案中，本发明化合物在慢性神经性疼痛发生之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在慢性神经寸生疼痛发生之后乡会药。乙型肝炎本发明化合物可以用于治疗、预防、緩解患者乙型肝炎或者其症状的方法中，所述患者是指有患上乙型肝炎风险的患者。所述乙型肝炎病毒是嗜肝DNA病毒族的一员，乙型肝炎病毒由蛋白质核心颗粒和一种包覆所述蛋白质的外部脂质包膜组成，其中所述蛋白质核心颗粒包含双链DNA形式的病毒基因组，该^又链DNA形式包含一部分单链区域。蛋白质包膜被包括:在病毒结合中，并被释放入易感细胞中。内衣壳将DNA基因组重新安置在细月包核中，在此细月包核中，转录成病毒mRNA。三个编码包膜蛋白质的亚基因转录产物^皮转录，此转录与编码X蛋白的转录一起进4亍。转录第四预基因组RNA,该预基因组RNA被包裹在集合的核心颗粒中，并在此通过聚合酶蛋白质进行预基因组RNA向基因组DNA的反转录作用。然后成熟核心颗粒通过正常的分泌途径排出细胞，并在此过程中获得包膜。乙型肝炎是几种已知的非逆转录病毒之一，这些病毒使用反转录作为复制作用的一部分。其他的使用反转录作用的病毒包4舌，例如，HTLV或者HIV。在HBV传染期间，宿主的免疫应答导致肝细胞损害和病毒清除。当先天的免疫反应在这些过程中不再起到重要作用时，自调的免疫反应，特别是病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)是造成与HBV传染有关的肝脏伤害的主要原因。通过杀死受感染细月包和通过产生抗病毒细力包因子能够将HBV乂人存活的肝细胞中清楚，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)同时会除去所述病毒。虽然细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)会导致并调节肝损害，抗原-非特异性炎性细胞能够恶化细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)导致的免疫病理学，且血小板能够促进细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)对肝脏的累积过程。使用任何一种临床试—睑和/或实-验室内试-睑都可以诊断病人所患有的乙型肝炎，所述临床试-验和/或实-验室内试-睑例^口，4勿3g学才佥查禾口血液或者血清分牙斤。例^口，测定血液或者血清中是否存在病毒才元原和/或由宿主生产的抗体。在常见的乙型肝炎检验中，通常使用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的检测来筛选是否存在传染。这是一皮乙型肝炎病毒传染之后出现的第一个可4佥测的病毒4元原；然而，在感染初期，这种抗原并不存在且在之后也不能^皮检测到，这是由于宿主已经将其清除。在"观察窗"期间，即宿主已经感染〗旦是正在成功的清除病毒时，免疫5求蛋白M(IgM)对乙型肝炎核心抗原(抗HBc免疫J求蛋白M)抗体是该疾病<又有的血清学i正才居。在出现乙型肝炎表面抗原(HBsAg)之后不久，另一个名为乙型肝炎e抗原(HBeAg)的抗原也会出现。通常，乙型肝炎e抗原(HBeAg)在宿主血清中的存在与病毒复制的极高速率有关；然而，乙型肝炎病毒的某些变体并不会产生所述"e"抗原。在传染的正常过程中，乙型肝炎抗原(HBeAg)可能被清除，然后立即出现"e"抗原(抗HBe)的抗体。这一转化通常与病毒复制的明显下降有关。如果宿主能够清除传染，随后，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)将会不可才全测，并且会出现针对乙型肝炎表面抗原(抗HBs)的抗体。如果患者对乙型肝炎表面抗原显示阴性但是对乙型肝炎表面抗原显示阳性的话，就说明该患者已经清除了感染但是曾经被感染过。许多乙型肝炎表面抗原表现阳性的人也可能会有很轻微的病毒复制，因此，可能会出现长期的并发症或者传染纟会别人。本发明化合物可以用于治疗、预防或者緩解乙型肝炎或者其症状的方法中，所述化合物是一种能够调控有风险患有或正在患有乙型肝炎的患者体内激酶信号级联的化合物。在某些实施方案中，所述化合物是一种激酶抑制剂，例如，所述化合物是一种酪氨酸激酶4中制剂。在一种实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是一种Src抑制剂。优选的，在这里描述的，在治疗、预乙型肝炎的激酶信号级联的变构象抑制剂。优选的，在这里描述的，在治疗、预防或者乡差解乙型肝炎或者其症状的方法中使用的化合物是涉及乙型肝炎的激酶信号级联的非腺苷三磷酸竟争性承卩咮'J齐寸。Src在乙型肝炎病毒复制过程中起着非常重要的作用。在一个增殖HBV病毒所需要的步骤中，所述病毒编码的转录因子HBx活4匕Src(参见，例^口，Kleinetal.,EMBOJ.,vol.18:5019-5027(1999);Kleinetal.,Mol.Cell.Biol.,vol.17:6427-6436(1997)，这些文献的内容通过引i正在jt匕全部并入本文)。因此，Src抑制作用能够抑制Src-调节的HBV病毒增殖，并因此可以有承文的用于予贞防、治疗或者文善乙型肝炎或者其症状。本发明化合物能够预防、治疗或者緩解乙型肝炎或者与乙型肝炎有关的症状。一^:在接触到病毒之后30-180天内，就会发展出现乙型肝炎的症状。然而，大约有一半感染乙型肝炎症状的病人没有出现任何症状。所述乙型肝炎的症状通常好比是流感、并且包4舌，例如，食名夂下降；疲劳；恶心和呕吐、全身痕痒；肝月主疼痛(例如，右腹部、下部肋骨架之下)、黄痘症和4非泄功能方面的变4匕。本发明化合物可以单独一皮l会药，也可以处于药物细L合物中乡会药，或者与《壬何一种已知的乙型肝炎治疗方法结合纟会药，例嗦口，a干4尤素、^立米夫定(lamivudine)(Epivir-HBV)禾口博^各定(baraclude)(恩子#卡韦(entecavir))。在本发明的另一个方面，本发明包括-预防或者治疗患者乙型肝炎的方法，该方法包括给药一种组合物，所述组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。在一个实施方案中，本发明4匕合物在感染乙型肝炎之前给药。在另一个实施方案中，本发明化合物在感染乙型肝炎之后给药。调节免疫系统活性如这里所述的，本发明化合物可能用来调节患者体内的免疫系统活性，,人而子贞防或者防止自身免疫性疾病，例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、脓毒病和狼瘠以及移植排异反应和过壽丈性疾病。啦文为选4奪，所述化合物可能用来治疗患者的自家免疫性疾病。例如，所述〗L合物可以减少症4犬的严重禾呈度或者阻挡自身免疫性疾病的逐渐恶化。本发明化合物可能涉及一种激酶信号级耳关的调控，例如一种激酶抑制剂、一种非腺苷三磷酸竟争性抑制剂、一种酪氨酸激酶抑制剂，例如，一种Src抑制剂、一种p59fyn(Fyn)承卩帝寸齐'J或者一种p561ck(Lck)承卩命J剂。自身免疫疾病是由于自体耐受性衰变4吏自调免疫系统响应自体抗原并且调节细胞和组织损伤造成的。自身免疫疾病可以是器官特异性的(例如，甲状腺炎或者糖尿病)也可以是全身性的(例如，全身性红斑狼疮)。在自调免疫系统中，由T细/胞调纟空细胞介导的免疫反应。在正常情况下，T细力包能够表达识別与主要组织相容性复合体分子结合的异种蛋白肽片^殳的抗原受体(T细胞受体)。在T细胞受体(TCR)刺激作用之后最初可识別的事件是Lck和Fyn的活化作用，这会导致免疫受体酪氨酸基活化作用基团内部的T细胞受体(TCR)在酪氨酸残基上进行磷酸化作用(Zamoyska,etal.\2003,Immunol.Rev.，191，107-118)。酪氨酸激酶，例如Lck(是蛋白质酪氨酸激酶Src族的成员)在调节细月包信号和通过磷酸化肽和蛋白质的酪氨酸残基调节细I包增殖方面起了至关重要的作用(Levitzki;2001,Top.Curr.Chem.，2,1-15;Longati，etal;2001，Curr.DrugTargets,2，41-55;Qian,和Weiss;1997,C亂Opin.CellBiol.，9,205-211)。因此，虽然不希望被任何理i仑所限制，本领域技术人员可以预4+出，给药本发明能够调控酪氨酸激酶(例如Src)活性的化合物能够有步丈的用于治疗自身免疫性疾病。酪氨酸激酶lck和fyn都能在T细胞受体途径中一皮活化，因此，lck和/或fyn的抑制剂能够被用作自身免疫剂(PalaciosandWeiss;2004,Oncogene,23,7990-8000)。Lck和Fyn在其大部分存活期内主^"由T细月包表达。Lck和Fyn在T纟田月包发育、体内平衡和活化作用中的作用已经通过动物和细胞林研究进行了验证(ParangandSun;2005,ExpertOpin.The.Patents,15，1183-1207)。Lck活化作用4皮包括在自身免疫疾病和移植排异反应中(Kamens,etal;2001，Curr.Opin.Investig.Drugs,2，1213-1219)。结果显示，lck(-)Jurkat细胞系(lck缺陷型细胞系)不能增殖产生细胞因子并且作为T细胞受体刺激的应答，使胞内4丐、月几醇石粦酸盐和酪氨酸珥寿酸^f匕作用增力。(StrausandWeiss;1992，Cell.,70,585-593;Yamasaki,etal;1996,Mol.Cell.Biol，16,7151-7160)。所以，抑制lck的试剂能够有效的阻断T细胞功能，起到免疫抑制剂的作用，并在自身免疫疾病的治疗方面具有潜在的应用前景，所述自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化和狼掩以及在移才直区i或内的排异反应和过敏性疾病(HankeandPollok;1995，InflammationRes.，44,357-371)。因此，虽然不希望限制与任何理论，给药本发明能够调控一种或一种以上蛋白质酪氨酸激酶Src族成员(例如，lck和/或fyn)的化合物能够有效的用于治疗自身免疫性疾病。在本发明的另一个方面，本发明包4舌调节免疫系统活性的方法，该方法包括给药一种组合物，所述组合物包括一种治疗有效剂量的基本上纯的KX2-391、或者其盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，例如，基本上纯的KX2-391、KX2-391二盐酸盐或者KX2-391MSA。定义为了方《更，这里"史集了本发明i兌明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。蛋白质激酶是指一大类酶，这类酶能够催化Y-磷酸盐从腺苷i;粦酸^f专递到蛋白质和肽的丝氨酸/苏氨酸侧链或者酪氨酸侧链的羟基上，而且，这类酶密切涉及到多种重要的细月包功能，或许其中最显著的是信号转导、辨别和扩增。据估计人体中存在大约2000种不同的蛋白质激酶，尽管每一种激酶只能够使具体的蛋白质、肽底物磷酸化，但是都以高度保守的袋装结构结合相同的第二底物，这种第二底物就是腺苦三磷酸。大约50%的已知致癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶(PTKs),并且其激酶活性已经表现出能够导致细胞变化。所述蛋白质酪氨酸激酶可以^皮分为两类，膜受体蛋白质酪氨酸激酶(例如生长因子受体蛋白质酪氨酸激酶)和非受体蛋白质酪氨酸激酶(例如Src族原致癌基因产物和黏着斑激酶(FAK))。据才长道，在大量人类癌症中都发现了Src的过度活化作用，所述癌症包括结肠癌、乳癌、肺癌、月旁月光癌和皮l夫癌，以及胃癌、毛细月包白血病禾口成4中经细月包瘤。"抑制蛋白激酶信号级联一种或一种以上组分"是指激酶〗言号级耳关中一种或一种以上的组分受到影响，乂人而改变细胞功能。蛋白激酶信号级联的组分包括任何直接或间接涉及在激酶信号途径中的蛋白质，包括第二信使和上游靶分子和下游靶分子。"治疗"，包括「任何能够改善所述病况、疾病、紊乱等等的作用，例如，减轻、减少、调节或者消除。疾病状态的"治疗"或者"治疗方法"包括抑制疾病状态，即，抑制疾病状态或其临床症状的发展；减轻所述疾病状态，即，造成疾病^)犬态或其临床症状暂时性的或永久的退^f亍。"预防"疾病状态包括使疾病状态的临床症状不再在主体内发展，所述主体是指可能暴露于疾病状态中或者易感染所述疾病3犬态，4旦是还没有经历或显示所述疾病^1犬态的症4犬。"疾病状态"是指任意疾病、紊乱、病况、症状或者适应症。如这里所使用的术语"细胞增殖性紊乱"是指一种病况，在这种病况中，细力包未经调节的生长和/或异常生长会导致不希望的病况或者疾病的发展，所述病况或者疾病可以是癌症或者非癌症，例如，牛皮癣病。如这里所4吏用的术语"牛皮癣病"或者"银屑病"是指包括角化细胞过度增殖、炎性细胞浸润和细胞因子变种的疾病。-在一个实施方案中，所述增殖性紊乱是癌症。如这里所-使用的术语"癌症"包才舌实体胂瘤，例如肺癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、^J泉癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、非黑素瘤皮月夫癌以及血液肺瘤详W或恶'I"生月中瘤，例i口儿童期白血病和恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、何杰金病(恶性淋巴肉芽肿)、淋巴细胞的恶性淋巴瘤和皮肤的恶性淋巴瘤、急性和慢性白血病，例如急性成-淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、t曼性粒细胞性白血病、)泉细月包,，生物、、淋巴系统赘生物^f口与艾滋病有关的癌。除了牛皮癣病之外，可以-使用本发明组合物治疗的增殖性疾病的种类是表皮嚢肿、皮才羊嚢肺、脂肪瘤、A泉瘤、毛细管瘤、皮爿夫血管瘤、、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾肿瘤、纤维肌瘤、成骨肿瘤，及其他发育异常聚集等等。所述增殖性疾病可以包括发育异常和类似的紊乱。"治疗有效剂量"是指在治疗某种疾病时7于哺乳动物给药的化合物的量足够发挥治疗这种疾病的作用。在一个实施方案中，对哺乳动物症合药治疗有效剂量，/人而减少疾病的程度，例如，减少听力损失的程度。在一个实施方案中，^合药治疗有敢剂量的化合物。在另一个实施方案中，给药治疗有效剂量的本发明化合物。所述"治疗有效剂量"根据使用的化合物、被治疗的疾病及其严重程度，以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等等发生变化。为了对人或动物主合药，治疗有效剂量的一种或一种以上化合物可以与药学上可4妄受的载体一起配制成制剂。因此，化合物或制剂可以通过例如口力良，肠胃外或局部给药，来提供治疗有效剂量的化合物。在可选择的实施方案中，根据本发明制备的化合物可以被涂层或注入一种医疗仪器，例如，一种移植片固定模(stent)。术语"预防性有效剂量"是指本发明的化合物或混合物，当被给药时，能够起到预防疾病作用的有效剂量。在一个实施方案中，预防性有效剂量的本发明化合物-故给药。在另一个实施方案中，预防性有效剂量的本发明组合物被给药。在这里使用的"药理学的作用"是指在患者中产生的作用，这种作用取得了治疗的预期效果。在一种具体实施方案中，药理学的作用是指被治疗病人的主要病理迹象得到阻止，减轻或减少。例3口，药理学作用可以带来治疗中的病人主要病理迹象的预防，减轻或减少。在另外具体实施方案中，药理学的作用是指被治疗病人的主要病理迹象的紊乱或症状得到阻止，减轻或减少。例4口，病J里学4乍用可以导致在4皮治疗的病人中，主要病理迹象的阻止，；咸轻或减少。包含氮的本发明化合物可以通过氧化剂(例如，3-氯过苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)的处理转变成N-氧化物。这种处理可以得到本发明的其他化合物。因此，当在化合价和结构允i午的情况下，全部显示的和要求保护的含氮化合物被i人为包含所示的4b合物和它的N-氧化物布f生物(所述4汙生物可3皮指定为N—O或!^+-0-)。此外，在其他的情况下，在本发明化合物里的氮可以转变成氮羟基或氮烷氧基化合物。例如，氮羟基化合物可以通过一种氧化剂，如3-氯过苯曱酸(m-CPBA),氧化母体胺《寻到。当在化合1"介和结构允许的情况下，全部显示的和4又利要求的含氮化合物也一皮认为包含所示的化合物和它的N-羟基布f生物(即，N-OH)和N画烷氧基(即，N画OR，其中，R是净皮取代的或未取代的d.6烷基，d—6链烯基，C!—6炔基，C3.14碳环或3-14-元杂环)衫f生物。在这里4吏用的"阴离子基团"是指在生理pH值的环境下，带负电的基团。阴离子基团包括羧酸盐，^琉酸盐，磺酸盐，亚磺g臾盐，氨基》黄酸盐，四唑基，磷酸盐，膦酸酯，亚膦酸盐，或硫逐石痒酸酯或它们的功能等效物。阴离子基团的"功能等效物"预计包4舌生物电子等4非体，例如，一种狻酸盐基团的生物电子等经典的生物电子等排体的同等物。经典的和非经典的生物电子等排体在现有^支术中已有介绍(参见，例如，Silverman,R.B.TheOrganicChemistryofDragDesignandDragAction,AcademicPress,Inc.:SanDiego,Calif.，1992,pp.19-23)。在一种实施方案中，阴离子基团是一种羧酸盐。在这里描述的化合物可能含有不对称中心。包含一种不对称一#原子的本发明4匕合物可以以旋光活性或外消S走形式被分离。在领域中，众所周知在该技术中如何制备旋光体，比如通过外消;旋性的溶解度或通过光学上的活性起始材并牛合成。许多烯烃的几4可学异构体，C=N双4连和相似物也可以存在于在此描述的化合物中，所有这类稳定的异构体也包含在本发明中。本发明的化合物的顺式和反式几<可学异构体也^皮描述，化合物的顺式和反式几〗可学的异构体可能作为异构体的混合物或者作为单独的同分异构体形式一皮分离。除非特定的立体化学或同分异构体一皮明确地指出，否则一种结构的全部手性的、非对映的、外消;旋的和几何学的同分异构体都包^:在本发明的范围内。显示或描述化合物的全部互变异构体也,皮认为属于本发明的一部分。在本发明"i兌明书中，有时为了方1"更，4匕合物的结构式只代表一种确定的异构体，但本发明包括所有的异构体，比如几何异构体，基于不对称碳的旋光异构体，立体异构体，互变异构体和其他结构异构体和一种异构体混合物，这并不受^b学式的限制，可以是一种任意异构体或异构体的混合物。因此，一种不对称^^原子可以存在于分子中，且具有光学活性的化合物和外消旋化合物也存在于本发明化合物中，<旦是本发明包括其中任意一物。此外，可以存在结晶的多形性，^旦并不作为限制，任一晶形可能是单一的或是一种晶形混合物或一种酐或水合物。此外，本化合物在体内降解所产生的所谓的代;射产物也包括在本发明的范围内。"异构"意指化合物具有相同的分子式，但在性质或连接序列或者原子的空间结构上不同。原子空间结构不同的异构体定义为"立体异构体"。彼此之间非镜象独的立体异构体为"非对映异构体"，具有不能重叠的镜像的立体异构体为"对映异构体"或者有时为"旋光异构体"。与四个不同的耳又代基相连的碳原子为一种"手性中心"。"手性异构体"是指含有至少一个手性中心的化合物。手性异构体包含具有相反手性的两个对映异构体，它可以作为单一的对映异构体或者作为对映异构体的混合物存在。含有相反手性的等量的单一对映异构体的混合物定义为"外消旋混合物"。含有超过一个手性中心的化合物具有2n"个对映体对，其中n是手性中心的凄丈目。含有超过一个手性中心的化合物可以作为单一非对映体或作为非对映体的混合物存在，此定义为"非对映的混合物"。当一个手性中心存在时，一种立体异构体可能是以那些手性中心的绝对构型(R或者S)为特征的。绝对构型是指连接到手性中心的:f又代基的空间结构。在研究中，连4妾于手性中心的耳又^基才艮据Cahn，Ingold和Prelog的顺序法则4非列。(Cahnetal，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385;正误表511;Cahnetal.,Angew.Chem.1966,78,413;CahnandIngold,JChem.Soc.1951(London),612;Cahnetal，Experientia1956，12,81;Cahn,J.,Chem.Educ.1964，41,116)。"几4可异构体"意思指其存在能够〗立阻双4定旋转的非对映异构体。这些构型通过在它们名称词头前标有的顺式和反式，或者Z和E，力口以区另'J。才艮才居Cahn-Ingold-Prelog法则，顺式和反式分别是指基团位于分子中双4定的相同面或者相反面。此夕卜，在本申i貪中讨i仑的结构和其4也化合物，也包括它的全部.的阿托异构体。"阿托异构体"是一种立体异构体，其中二种异构体的原子在空间中的排列是不同的。阿托异构体把它们的存在归功于一种限制性^走转，它们通过阻碍大基团围绕中心4t的转动而起作用的。这样的阿4乇异构体^表性地以一种混合物存在，然而作为色i普法技术新发展的成果，在一种选择的情况下，将两种阿4乇异构体的混合物分离开来成为可能。术语"结晶多形体"或"多形体"或"晶形"是指晶体结构，其中，化合物(或盐或它的溶剂^1物)可以以不同的结晶存i若排列方式结晶，所有结晶体都具有相同的元素组成。不同的晶形通常有不同的X射线衍射图，红外线光谱的，熔点，密度硬度，晶形，光学的和电性质，稳定性和可溶性。其中一种晶形可能在重结晶溶剂，结晶速率，贮存温度及其他因素上占优势。化合物的结晶多形体可以通过在不同条件下结晶而获4寻。本发明的化合物能够进一步地形成盐。所有这些形式也都包括在权利要求的发明范围之内。—种化合物的"药学上可接受的盐"意思是指药学上可4妄受的而且具有母体化合物理想的药理学活性的盐。作为在这里使用的"药学上可接受的盐"是指这里所么-开的4匕会、物的书r生4为，其中母体1'匕4、物通过产生它的酸的或碱的盐而被改变。药学上可接受的盐的例子包括，但是不被局限在碱性的残基的矿物盐或者有机酸盐，所述碱性残基例如胺；或者酸性的残基的4企—险或者有4几盐，所述酸性残基例如羧酸类，和它的类似物。药学上可4妻受的盐包4舌本发明化合物形成的传统的无毒的盐或季铵盐，例如，从无毒的无机或有机酸中形成的母体化合物的传统的无毒的盐或季铵盐。例如，这种传统无毒的盐包括，但是不局限于，从无机酸或者有机酸中衍生的盐，所述无机酸或有机酸例如2-乙酰氧基笨甲酸，2-羟基亚乙基石黄酸基酸，醋酸，维生素C酸，苯^夷g吏基酸，安息香酸，重,灰酸盐，》灰酸，柠檬酸，乙二胺四乙酸，乙烷二磺酸，乙烷磺g交基，反丁烯二酸，葡庚4唐酸，葡萄4唐S吏，谷氨酸，乙二醇酸，乙二醇基氨苯胂，己基间苯二酚，hydrabamic,氢溴酸，盐酸，乙酸，羟基马来酸，羟基萘酸，羟乙基石黄酸，乳酸，乳并唐酸，月桂基磺酸，马#木酸，苹果酸，扁冲兆酸，甲烷磺酸基，napsylic，硝酸，草酸，亚曱基双羟萘酸(pamoic),泛酸，苯基乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，石更月旨酸，subacetic,琥珀酸，胺石黄酰基酸，磺氨酸，硫磺酸，丹宁酸，酒石酸，甲苯磺酸和普遍存在的氨基酸，例如，甘氨酸，丙氨酸，苯基丙氨酸，精氨酸，等等。本领域普通4支术人员可以理解的是，所有涉及到药学上可4妻受的盐都包4舌在这里定义的该盐的'溶剂添加形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。本发明药学上可接受的盐可以通过传统的化学法，从包含碱性或酸性基团的母体化合物中合成。通常，这样的盐可以通过这些化合物的游离酸或石咸同在水中或有才几溶剂中或这两者的混合物中化学计量的适当的石咸或酸反应制备得到。通常，可以使用非水介质，例如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或氰化曱烷。合适的盐的目录可参见第十7\片反本的《Remington'sPharmaceuticalSciences》(Mack出版社，1990)。例如，盐包^括，4旦是不局限于含脂肪胺的氢氯化物和醋酸盐，本发明的含羟基胺的和含亚胺的化合物。本发明的化合物还可以被作为前体药物制备，例如药学上可4妻受的前体药物。在这里〗吏用的术i吾"前药(pro-drug)"和"前体药物(prodrug)，，在这里是可以互换4吏用的，是指能在体内释》丈一种活性母体药物的^f壬一化合物。因为为人所知的前体药物可以4是高许多药物所需的性质(例如，可溶性，生物有效度，工业制造等等.)，本发明的化合物可以以前体药物的形式给药。因此，本发明包括目前要求保护的化合物的前体药物，给药要求保护的化合物及包含要求保护化合物的组合物的方法。"前体药物"包括任一共价结合的载体。当对患者给药这样的前体药物时，此载体能够在体内释放本发明的一种活性的母体药物。本发明的前体药物通过改变存在于化合物中的官能团而被制备。在这种方式中，官能团的改变是指在常规j喿作中或在体内切割成母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中连到任一基团的羟基，氨基的，巯基，羧基或羰基，可能在体内被切割而分别形成游离羟基，游离氨基，游离巯基，游离羧基或游离羰基。前体药物的例子包4舌，《旦是不局限于酯(例如，醋酸酯，二烷基氨基乙酸，曱酸盐，磷酸盐，硫酸盐和安息香酸盐衍生物)和羟基官能团的氨基甲酸盐(例如，N，N-二曱氨基甲酰基)，羧基官能团的酯基(例如乙酯，吗啉乙醇酯)，N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼期碱，席夫碱和氨基官能团的烯胺酮，將，乙缩醛，缩酮和酮的烯醇酯和醛官能团在分子式为I的4匕合物中的醛官能团和类似物，参见Bundegaard，H."DesignofProdrugs"(前体药物设计)pi-92，Elesevier,NewYork-Oxford(1985)。"保护基团"是指一组原子，当它们在分子中结合于反应基团时，能够4务蔽，减少或防止那些反应性。保护基团的例子，在Green和Wuts的《在有机化学中的保护基团团》中有描述(Wiley,第二片反本，1991);Harrison和Harrison等，(《合成的有才几体方法的才既要》，Vols1-8。JohnWiley禾口Sons,1971-1996);和kocienski《保护基团》(verlag,第三版本，2003)中有描述。"稳定化合物"和"稳定的结构"是指当化合物从反应混合物中分离出有用的纯度及配成有效的治疗剂时，仍然具有充分稳-固的结构。除非上下文清楚;也^L定有不同，否则，在i兌明书中，单一形式也包括复^:形式。除非另有定义，否则，所有在这里使用的才支术和科学术语都具有与本发明所述领域普通4支术人员的普遍理角孕相同的含义。如果发生矛盾的^舌，以本i兌明书为准。在这里4吏用的全部的百分比和比率，除非另有i兌明，都是质量百分比和比率。"结合治疗"(或"共同治疗")包括给药本发明的一种化合物和至少一种第二试剂。这种第二试剂作为特效疗法的一部分，目的是从这些药物的相互作用中，4是供有益的效用。结合的有益作用包括，但是不局限于，由治疗剂结合引起的药物动力学或药^:的相互作用。以结合的形式症会药这些治疗剂，一般在限定时期内进行(才艮据选择的结合，限定时期通常为分，小时，天或周)。"结合治疗"可能，但是通常不包括，作为独立的单一治疗方案的一部分，纟会药两种或两种以上这些治疗剂，这种治疗方案能偶然或不定:％产生本发明所述的结合效果。"结合治疗"包以一种连续的方式*会药这些治疗剂。即指，每种药物在不同时间给药，以及同时主合药这些治疗剂或给药至少两种治疗剂。大体上同时《会药可以通过，例如，对患者给药含有固定比率的各治疗剂的单一胶嚢剂或以多倍的形式给药含有每种治疗剂的单一胶囊剂完成。各种治疗剂连续的或大体上同时的给药可受任一适当给药途径的影响，这些途径包括但L不限于口月良，静月永注射，月几内注射或通过粘膜组织直4妄的吸收。治疗剂可通过相同的或不同的途径给药。例如，选择结合的第一种治疗剂可通过,争脉注射给药，而另一个结合的治疗剂可通过口服给药。换句话il，例如，全部治疗剂可能通过口服给药或者全部治疗剂可能通过静脉注射给药。治疗剂给药的顺序不是严格决定性的。"结合治疗"也包括如上所述的治疗剂乡会药与其他的生物学上活性成分和非药物治疗(例如外-牛手术或辐射处理)进一步相结合的疗法。其中，结合治疗进一步地包括非药物治疗。只要从药物和非药物治疗结合的相互作用中得到有益的效杲，非药物治疗可以在任何适当的时候进行。例如，在适当的情况下，当非药物治疗从治疗剂给药中暂时除去几天或者甚至几周时，仍能获得有益的效果。在整个i兌明书中，其中，组合物-故描述为含有，包括或包含特定的组分，此外组合物实质上含有或由已描述的组分组成。同4fi也，其中处理过禾呈#:称作含有，包4舌或包含特定的加工步骤在内，此外加工程序实质上包含或者由已描述的加工步骤组成。此外，本领域普通4支术人员应当清楚的是，只要本发明保持可操作性，步骤的顺序或执行某些作用的命令是不重要的。此外，两个或更多步4裝或者作用可能是同时实施的。化合物或者它的药学上可接受的盐可通过口服，通过鼻给药，透过皮肤给药，肺部纟会药，吸入给药，向颊给药，舌下给药，腹月莫内(intraperintoneally)*会药，皮下给药，月几内注射给药，4争月永注射给药，直肠给药，胸膜内给药，鞘内给药和肠道外给药。在一种实施方案中，化合物是通过口服给药的。本领域普通才支术人员可以识别某些给药途径的优势。需根据多种因素选择本发明化合物的给药方案，这些因素包括病人的类型，种类，年龄，重量、性别和体检情况，治疗病人的严重程度；给药途径；病人的肾和肝功能；和被使用的特珠的化合物或它的盐。通常有经验的内科医师或兽医能容易地决定和失见定所需药物的有承文量，这种有效量能防止，逆反或阻止病情发展。配制和给药本发明公开化合物的技术，可以参见Remington:《药剂学的科学和实践》，第19版本，Mack出版公司，Easton,PA(1995)。在一种具体实施方案中，在这里描述的化合物和它的药学上可接受的盐，与药学上可4妄受的载体或稀释剂相结合用于药物制备上。适当的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释药和无菌水或有4几溶液。存在于这样的药物配方中的化合物，总计应^是供足够的在所描述范围之内的所需剂量。在一种具体实施方案中，化合物为口月艮纟合药而制备，其中，这里7>开的化合物或它的盐与适当的固体载体或液体载体或稀释剂结合形成月交嚢剂，药片，药丸，粉剂，糖浆剂，溶液，混悬液和类似、物。药片，药丸，月交嚢剂和类似、物包含大约1%到大约99%重量百分比的活性成分以及一种粘合剂，例如黄蓍树胶，阿拉伯树月交，玉米淀4分或白明月交；一种赋形剂比如磷酸二钓；一种分裂剂比如玉米淀粉，马铃薯淀粉或藻酸；一种润滑剂比如硬脂酸镁；和/或一种甜味剂比如蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇和类似物。当一种剂量单位形式是力交嚢剂时，除上述材并牛之外，它往往包含一种液体载体比如脂肪油。在一些具体实施方案中，许多其他材冲+作为包覆材料或为了改变剂量单位的外观而存在。例如，在一些具体实施方案中，药片表面包覆有片胶，并唐或片月交和-瞎。在一些具体实施方案中，除活性成分之外，并唐浆或炼金药还包含作为一种甜p未剂的蔗糖，作为防腐剂的甲基苯曱酸丙酯和对羟基苯曱酸丙酯，以及染料和调，朱剂例如樱桃或橙调^未剂和类似物。只于于一些有关肠胃夕卜(parental)方式给药的具体实施方案，乂>开的化合物或盐，溶剂化物，互变异构体或它的多晶型物，可与无菌水或有才几介质结合而形成可注射的药水或混悬液。在一个实施方案中，可注射的组合物优选水的等渗溶液或混悬液。该组合物是无菌的和/或包含辅助药，例如起防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，助溶剂，为调节该渗透压力的盐和/或缓冲剂。此夕卜，它们也包含其他的治疗上有价值的物质。该配方分別按照传统的混合，粒化或涂#欠法制备。该配方包含大约0.1到75%，^尤选的为大约1到50%的活性成分。4列^(口，可5主射的溶液可矛J用溶剂生成，这些溶齐'J包括，例如，芝麻或花生油或液状丙二醇，以及化合物的水溶性的药学上可4姿受的盐的水卩容液。在一些具体实施方案中，分散相是甘油，液体聚乙二醇和它们在油中的混合物。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含一种防腐剂以防止樣i生物的生长。作为在这里使用的术语"肠胃外投药"和"肠道外给药"意思是非肠的和局部的^会药方式。这种主会药方式通常通过注射方式给药。多会药方式包4舌而不受限于^争月永注射，月/L内5主射，动月永内注射，革肖内注射，嚢内注射，眶内注射，心内注射，皮内注射，月复月莫内注射，经气管注射，皮下注射，表皮下注射，关节内注射，包嚢下注射，蛛网月菱下注射，脊4主内注射和胸骨内注射和^r液。对于直肠给药，适宜的药物组合物是，例如，局部制剂，栓剂或灌肠剂。栓剂可方便的从多脂的乳剂或混悬液中制备。该组合物是灭菌的和/或包含辅助药，例如起防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，助溶剂，为调节该渗透压力的盐和/或l爰沖剂。此夕卜，它们也包含其他的治疗上有《介^直的物质。该组合物分别按照传统的混合，造粒或包衣方法制备。该组合物包含大约0.1到75%的活性成分，在另一个实施方案中，该组合物包含大约1到50%的活性成分。在一些具体实施方案中，化合物为了通过肺部给药以提供活性剂而^皮配制，例如，通过一种手动泵喷雾，喷雾器或密封定量吸入器纟会药一种包含活化剂的烟雾剂成分。在一些具体实施方案中，这种类型的合适的制剂也包4舌其4也的试剂，比如抗静电剂。抗静电剂可维持公开化合物作为有效的烟雾剂。给药烟雾剂的药物传送装置包含一种适宜的带有计量阀的烟雾剂筒，其中烟雾剂筒包含药物烟雾剂成分和一种致动器室，可以握住烟雾剂筒进行给药。在药物传送装置中的烟雾剂筒具有顶部空间，jt匕顶部空间占约大于筒的总体积的15%。往往，为肺部给药设计的聚合体在溶剂，表面活性剂和推进剂的混合物中是溶解的，悬浮的或乳化的。该混合物在筒内要维持在一定压力下，该筒需要用一种计量阀密^h对于鼻内《合药，可以4吏用固体或液体载体。固体载体包含一种颗粒尺寸在例如大约20到500孩i米范围之内的粗4分，这种剂型可以通过鼻部通道的迅速吸入给药。在一些具体实施方案中，^吏用液体载体。该剂型以鼻喷入法或滴的方式主会药。其中，该剂型包4舌含有活性成分的油或水溶液。活性试剂可以与载体一起制备，所述载体能够防止试剂从体内快速消除。例如，可以使用一种控制释放制剂，包括移才直物和樣i嚢传递系统。还可以使用生物可降解聚合物和生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸盐、聚酐、聚乙二酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这些制剂的方法对/拿4页域:技术人员来讲是显而易见的。这些材料还可以从Aiza/^司和诺华制药股份有限7>司商业上购得。脂质体悬浮液(包括乾向受感染细胞的脂质体和4十对病毒抗原的单克隆抗体)也可以用作药学上可4妾受的载体。才艮据本领域4支术人员已知的方法可以制备这些制剂，例如美国专利第4，522,811号的描述。本发明组合物和制剂还可以包括一种或一种以上干燥剂。可以用于本发明的适当的干燥剂是药学上安全的，并且包括，例如，药用级珪胶、结晶性铝硅酸钠、铝硅酸钾或者铝硅酸钓、胶态氧化石圭、无水碳酸钙等等。所述干燥剂的含量在大约1.0%到20.0%,或者大约2%到15%重量/重量(获此范围内的任意值)。此夕卜，快速分散剂型也包含在本发明的制剂中。这种快速分散剂型也叫做"瞬时给药"方式。特别地，本发明的一些具体实施方案是以组合物能在短期内释放它们的活性成分而设计的，例如，典型地小于约五分钟，在其4也的实施方案中，小于.约九十秒，在其他的实施方案中在小于三十秒和在其他的实施方案中在小于约十或十五秒内释放。这种剂型适合于通过各种途径对患者给药，例如通过插入体腔或外fi:到湿润的体表或开》丈性创伤处。典型地，"瞬时给药型"是一种固体剂型，它通过口服给药。药物在口中能够迅速消散，因此它不需要费力的吞咽而且药物能够通过口粘膜薄膜^皮快速地摄取或吸收。在一些具体实施方案中，适宜的快速地分散剂型也被用于其他的应用，包括对伤口的治疗及其他身体的损伤和患病的状态的治疗，其中外表水分不能使药剂释放。在本领域中，"瞬时给药"方式是已知的，可以参见侈'J^口，在美国专矛j第5,578,322号牙口第5，607,697号中的起泡剂型和不溶4鼓粒的快速释方文包衣；在美国专利第4,642,903号和第5,631,023号中的冻干泡沫体和液体；在美国专利第4，855，326号，第5，380,473号和第5，518，730号中的熔融纺丝剂型；在美国专利第6，471，992号中的固态形状不规则产品；在美国专利第5，587,172号，第5,616,344号，第6，277，406号和第5,622,719号中的含糖类的载体介质和液体粘合剂，以及本领域的其他已知形式。本发明的化合物也包含"月永冲释方丈"制剂，其中，该化合物以一连串的释放方式(即，脉冲)从药物组合物中释放。该化合物也作为"持续释放"剂型被配制，其中，化合物在持续期内连续地从药物组合物中释放。其他制剂，例如液体制剂也包含在考虑范围之内。液体制剂包括环状的或脂肪族的装入胶嚢的或溶剂化物的药剂，例如，环糊精，聚醚，多糖(例如，曱基纤维素)或者更优选的为带有钠磺酸盐基团的聚阴离子J3-环糊精衍生物，钠磺酸盐基团通过烷基醚隔离物基团或多糖从亲脂性的腔内分离出来。在一种实施方案中，药剂是甲基纤维素。在另外的具体实施方案中，药剂是带有钠磺酸盐基团的聚阴离子P-环糊精衍生物，其中，钠石黄酸盐通过丁基醚空间群，,人亲脂性的区i成中分离出来，例^t口，CAPTISOL(CyDex，Overland,KS)。在才支术上津青通的人可以通过制备药剂的水溶液，例如，重量百分比为40%的溶液；命j备连续稀释液，Y列:i口，弗寸备20%,10,5%，2.5%,0%(空白)的溶液和类似物；添力o过量的(相对于药剂能溶解的量)本发明公开的化合物；在适当的条件下混合，例如，加热，搅动，超声处理和类似方法；离心或过滤目的混合物以获4寻上清液，并分才斤溶液中含有的本发明>开化合物的浓度。在这里引用的所有出版物和专利文件在参考文r献通过引i正全部并入本文，就象每个这才羊的出版4勿或文4牛明确地4。分别地通过参考文献指出一样。引用刊物和专利文件并不表明承i人其是^见有才支术文献，也不表明对其内容或日期的i人可。本发明现在通过书面描写已被描述，本发明所属领域普通技术人员应该理角f"，本发明可以在多种具体实施方案中^皮实施，前面的描述和下面的实施例只起到解释i兑明的作用，并不作为对所附斥又利要求书的限制。实施例实施例1:KX2-391的小-见才莫合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>US20060160800A14苗述了^口下戶斤述的斗刀步合成。这一过程对小规模反应是十分有效的，所述小规模反应例如产生的产物质量高达50克的反应。对于下列合成方法，除非另作i兌明，逸剂和溶剂都按照商业供应者的说明4吏用。质子和碳核/磁共振波谱源于BrukerAC300或BmkerAV300分光光度计，在300MHz下才全测质子，在75MHz下4企测碳。光谱给出ppm值(5)和耦合常数，J，以赫兹为单位。四甲基硅烷被用作质子光谱的内标，对于碳光语，溶剂峰作为参考峰。质if和高效液相色i普质i普耳关用(LC-MS)数才居来源于PerkinElmerSciex100气压;荒电离(APCI)质i普4义。高效液相色i普质i普耳关用(LCMS)分才斤是通过利用连有254nm紫外4全测器的LimaC8(2)片主(100x4.6mm)而获4寻，其中，《吏用一种标准溶剂梯度洗At(方法B)。薄层色i普法(TLC)的运行是利用Analtech珪胶板，并通过紫外灯(UV)，碘或20wt%石岸钼酸乙醇溶液^见测。高效液相层一斤法分片斤是利用带有254nm紫外检测的流行的C18柱(53x7mm，Alltech)获得的，其中，使用一种标准溶剂梯度程序(方法A或方法B)。方法A:A二含0.1v/v三氟乙酸的水〉容液B-含O.lv/v三氟乙S吏的乙腈;容液<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>N-苯曱基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成NH4寻5-(5-溴p比"定画2(1H)-基亚基)-2,2-二曱基-1,3-二氧六J不-4,6-二西同(1.039克，3.46毫摩尔)、苯甲基胺(0.50毫升，4.58毫摩尔)和甲苯(20毫升)装入烧瓶中。在氮气存在的条件下，回流反应18小时，冷却后，力文入冰箱冷冻。通过过滤收集产物，用己烷清洗得到大量的明亮的白色晶体(1.018克，96%)。4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基[l，3，2]二杂氧戊硼烷-2基)-苯氧基)乙基)吗啉的合成在0。C中，在不断4觉4半的条件下，向4-(4，4，5,5-四曱基[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)-石炭酸(2.55克，11.58毫摩尔)，2-吗啉基-4-基乙醇(1.60毫升，1.73克，13.2亳摩尔)和三苯膦(3.64克，13.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.82g,13.9mmo1)。将反应加热到室温，搅拌过夜。反应18小时后，再加入三苯基膦(1.51克，5.8毫摩尔)、2-吗啉基-4-基乙醇(0.70毫升，5.8毫摩尔和偶氮二曱酸二异丙酯(DIAD)(1.17克，5.8毫摩尔)。在室温下，继续搅拌反应2小时，浓缩反应产物，剩余物通过瞬时色i普法(在CHC13中的含量为5%到25%的乙酸乙酯)而得到白色固体产物(2.855克，74%)。2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺KX2-391的合成将N-苯甲基-2-(5-溴代吡啶-2-基)乙酰胺(123毫克，0.403毫摩尔)、4-(2-(4-(4,4,5，5-四曱基[1,3,2]二杂氧戊硼烷-2-基)-苯氧基)乙基)吗啡(171毫克，0.513毫摩尔)和FibreCat10071(30毫克，0.015毫摩尔)装于带有隔膜密封和搅拌棒的10毫升反应管中。然后加入乙醇(3毫升)，卩遺后再力口入含7jc碳酉吏《甲〉容液(0.60毫升，1.0M,0.60毫摩尔)。密封反应管并微波加热到150°C,反应10分钟。接着冷却反应物，浓缩除去大部分乙醇，随后溶于10mL乙酸乙酯，连续的用水和賴>和氯化钠溶液清洗。有机层用MgS04千燥，过滤，浓缩得到白色固体。该白色固体同乙醚研磨而得到KX2-391的白色4分末3犬固体(137毫克，79%):mp135-137°C;!HNMR(300MHz,CDC13)58.70(d，IH,J=2.0Hz),7.81(dd，IH,J=2.4Hz,J=8.0Hz),7.65(brs,IH)，7.49(d，2H，J=8.8Hz),7.37-7.20(m，6H),7.01(d,2H,J=8.8Hz)，4.49(d，2H,.7=5.8Hz)，4.16(t,2H,J=5.7Hz，3.82(s，2H),3.78-3.72(m，4H)，2.84(t,2H,J=5.7Hz),2.62-2.58(m,4H);HPLC(方法B)98.0%(AUC),tR=1.834min.;APCIMSm/z432[M+H]1聚合物结合的二(醋酸)二环己基笨基膦钯(11)，由JohnsonMatthey，Inc/^司生产，从Aldrich公司购得(编录号#590231)实施例2:中等M4莫的KX2-391二盐酸盐合成本实施例相X括的合成途径可以用于中等》见模的反应中。方案1表示了至少50克KX2-391二盐酸盐的批量生产方法。由六个步骤组成线性合成，第7步是制备一种试剂的步骤，该试剂是6-氟代吡啶-3-基硼酸(该试剂也可以商业购得)。顺序总产率为35%，其中平均产率为83%,最^f氐产率步骤的产率为68%。在这7个步骤中只有一个步骤需要用到色谱:汰术。下面列出的过程在70克的-见才莫下进4亍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>第一步是威廉森醚合成法，该方法使用K2C034分末(3到3.5当量)作为碱基,使用氛化甲烷作为溶剂,在4-溴代苯酚(131克)和N-氯代乙基吗p林(1，作为盐酸盐；141克)之间进行合成。将各种成分混合并搅拌，回流整夜，得到4交高的转化率(96.3-99.1%)。然后用二氯曱烷和正庚烷稀释，过滤反应混合物并蒸发，从而以基本上稳定的产率产生需要的产物2(216克)。5主意，当含有才目合乂的底4勿(即，4"臭^-3-氟J戈苯酚)时，转化率(即-使在具有多次加热的情况下)通常是不高的(例如，59.9-98.3%)。烷基氯和所述K2C03优选乂人Aldrich7>司购买获得。如果持续的加热不能使反应完成，通过将粗品反应混合物溶解在4部分的甲烷中，并用4部分的15%的氢氧化钠水溶液冲洗除去苯酚，来方《更的除去未反应的溴代苯酚。第二步骤(Suzuki偶耳关反应)中需要的一种试剂是6-氟代p比口定-3-基硼酸(4)。这种试剂既可以通过商业途径购得，也可以通过在低温条件下(<-60°C)在曱基叔丁基醚(TBME)中用n-丁基锂(1.2eq)进行5-溴代-2-氟代吡啶(3，102克)的锂-溴化物交换，随后加入三异丙基硼酸盐(1.65eq)而方便的制得。这个反应的两个阶—敬都是短暂的，总共的反应时间(包括添力口时间)在大约3小时左右。使用24%的氬氧化钠水溶液对反应淬火，同时在有机层将产物与杂质相分离。一旦去掉水相层，就用盐I臾中和并用乙酸乙酯^是耳又。干燥有才几层之后，用一些正庚烷稀释，浓缩使产物沉淀/结晶。过滤，从而以较高的纯度(96.4%AUC)和4艮好的产率(69克，79-90%;参见试-验部分关于产率测定的i己录)产生硼酸盐4，该产物不需要进一步纯化就可以3皮使用。在线性顺序(Suzuki偶联反应)中的第二个反应步骤是一种筒单的反应，将所有的试剂[化合物2(111克)、碳酸4内7jc;容'液、二曱醚(DME)禾口Pd(PPh3)4(0.04eq)]装入反应烧瓶中，将反应物加热回流；^j争反应混合物月充气除去氧气。一旦反应完成(在7小时内)，下一步的工作包4舌在烧并瓦的一侧(此处无明显的水相层)将反应溶液从有才几盐中轻轻倒出(或者虹吸出)，冲洗烧瓶并干燥，从结合的有机物中除去溶剂。粗品化合物5从异丙醇/正庚烷中结晶出来，从而使该材料与粗品相比具有改善的纯度，但是仍然需要进行色谱分析法(硅胶与粗品的比例大约是8.5:1)来获得足够纯净(>98%)的材料；产率是68%(79.5克)。使用干净的化合物5事下面的步骤中不在需要进行色谱分析法，下一步骤是氟原子的氰化曱烷耳又代。用氰^f匕曱》克耳又代氟化物也是一种简单的反应，简单的室温条件下的结晶作用就可以以较高的产量和纯度提供干净的化合物6的粗产品。该反应包括，^f吏用六甲基乙硅烷钾KHMDS(8eq)/四氢^^喃在-10。C下使氰化曱烷(6.5eq)形成"烯醇化物，，，随后立即加入化合物5的氟化物(79克)。该反应是快速的，在用饱和盐水进行一'卜时淬火之后完成。干燥并蒸发有机溶剂，之后，所得^L品混合物只由两种组分组成，即需要的产品和一种更少的极性产物，这种极性产物是由氰化曱烷的表面自缩合作用形成的。将粗品混合物在异丙醇/正庚烷中搅拌，并静置过夜，从而导致产物完全结晶，将结晶过滤出来并洗涤，以纟艮好的产率(64克，76%)产生高纯度(99.3%AUC)的4匕合物6。该反应也包4舌酰胺化步骤，用各种组分(化合物7(61克)、苄胺(3eq)、和高沸点的苯曱醚)装入反应容器中，然后加热回流直到反应完全。冷却反应混合物以高纯度(98.9%)高产率(81%)得到目标化合物的完整的结晶。最后一步是目标化合物二盐酸盐的形成。为了保证两个石咸基位点的完全质子化，在完全的乙醇中进行反应，乙醇可以自如的溶解二盐酸盐。然后蒸发直至全干，用乙醇"驱逐"反应混合物两次从而去掉过量的氯化氢。将所得粘性油溶解于乙醇(2份)中，然后加入大体积(20份)的乙酸乙酯，同时快速搅拌。过滤，用乙酸乙酯(不含正庚烷)洗涤，并真空干燥，从而提供奶油色-白色粉末状的KX2-391二盐酸盐。最后总共获得68克(产率97%)的高纯度(99.6%AUC)盐，该盐包4舌痕量的乙酸乙酯(4.8%重量/重量)、乙醇(0.3%重量/重量)、和正庚烷(0.6%重量/重量；在真空千燥之前用正庚烷进行最后的洗涤)。-这些盐可以乂人热的乙醇/乙酸乙酯中结晶(与上面描述的沉淀法不同)，从而产生结晶珠，该结晶珠具有很低的俘获溶剂水平(只有0.26%重量/重量的乙酸乙酯和0.45%重量/重量的乙醇)并且可以自由流动。4-(2-(4-溴代笨氧基)乙基)吗啉(化合物2)的制备将化合物1(140.7克，0.756摩尔)、4画溴代苯酚(130.6克，0.755摩尔)、无水K2C03粉末(367.6克，2.66摩尔，3.5eq)、和氰化甲烷(1.3升)装入5升的三颈圓底烧瓶中，该三颈圓底烧弁瓦装有机械搅拌器、带有转换接头的温度计、冷凝器和氮气入口管(在冷凝器的顶部)。在80。C下剧烈-搅拌所述混合物(桨叶触到烧瓶的低端)过夜，随后用二氯甲烷(DCM)(500毫升)和正庚烷(200毫升)稀释并用硅藻土过滤。蒸发(旋转蒸发，然后真空蒸发)至干燥，产生淡黄色油状的化合物2(216.00克，产率100%,96.3%AUC,包4舌3.7%未反应的溴苯酚)。这些材津+不经过进一步纯化就可以使用。^NMR(CDC13)S2.57(t，4H),2.79(t，2H)，3.73(t，4H),4.08(t，2H)，6.78(d，2H),7.37(d,2H).MS(来自LC/MS):m/z287.1[M+I].通过2克的样品进4亍的试—睑i正明溴苯酚可以被方便的被去除，方法是首先将样品溶解于甲苯(8克)中并用8克的15%氢氧化钠水溶液洗涤；液相色谱显示回收所得的产品(1.97克；98.5%回收率)中没有未反应的溴代苯酚的痕迹。6-氟代吡啶-3-基硼酸(化合物4)的制备搅拌并冷却(千冰-丙酮浴)无水甲基一又丁基醚(TBME)(620毫升；在装备有积4成纟觉拌器、带有转换接头的温度计、冷凝器和氮气入口管的3升三颈圆底烧瓶中)，将其加入(通过5主4寸器力口入)到2M的BuLi(352毫升，0.704摩尔，1.2eq)中。在13分钟内，向这种快速搅拌的、冷却的(<-75°C)混合物中加入化合物3(102.2克，0.581摩尔)在无水曱基味又丁基醚(TBME)(100毫升)中的溶液，在ot匕期间，内部温度上升到-62。C。继续搅拌反应物45分钟(将温度维持在-62。C到-80。C之间)，随后快速、连续的添加4份三异丙基硼酸盐(总量180克，0.957摩尔，1.65eq)。在添加将近完成的时候，内部温度达到-33。C。随后在冷水浴中再进行45分钟的搅拌(内部温度下降至-33'C到-65°C),去掉冷水浴使搅拌混合物在50分钟内自己升温到-22。C。之后在15分钟内加热(通过水浴加热)到6°C，将所述搅拌的反应混合物;汶置到;水水浴中，在氮气条件下用冷却的氢氧化钠(160克)在水中(500毫升)的溶液淬火。一旦添加完成，内部温度是20。C。在室温条件下搅拌混合物1.5小时。倒掉水层，用350毫fH农缩的盐酉吏中和到pH《直大约为7,然后用乙酸乙酯(3xl升)提耳又。这是pH值大约为8-9，因此，使用大约15毫升浓缩的HCH夸水层的PH值调节到大约为7，并进一步用乙酸乙酯(2xl升)提取。干燥(Na2S04)结合了乙酸乙酯的萃取物，过滤并浓缩到体积大约为150毫升。搅^半浓缩物，分部分加入正庚烷(总体积大约为300毫升)，-使产物沉淀/结晶。过滤，用正庚烷(100毫升、300毫升，之后在用300毫升)洗涤固体并风千，从而产生灰白色固体状的标题产物(68.6克，产率是79-90%;液相色i普纯度为96.4%,核；兹共振展示大约5.5%w/w的正庚烷)，该产物不经过进一步纯化就可以成功的#皮<吏用。质i普联用(LC/MS)显示这是如下两种物质的混合物，4交高分子量物质的密度起主要作用(注意如果假定成分中只有硼S复盐时，反应产率是79%,如果假定成分中之后环硼酸盐的话，反应产率为90%):精确质量369.09HNMR(CDC13)S7.14(dd,1H)，8.27(ddd,1H)，8.39(brs，2H,2OH),8.54(fined,1H)。MS(来自LC/MS):m/z143.0[M+1;对于硼酸盐]且370.0[M+1;对于上述环硼酸盐].4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(化合物5)的制备将化合物2(110.7克，0.387摩尔)、化合物4(71.05克，0.477摩尔，1.23eq)和二曱醚(DME)(700亳升)装入2升的三颈圓底烧弁瓦中，该三颈圆底烧并瓦装有才几械4觉拌器、带有转换接头的温度计、冷凝器和氮气入口管(在冷凝器的顶部)。通过向搅4半后的溶液中快速通入氮气5分钟对所得的搅拌〉容液脱气，随后，加入月充气后的碳酸钠(121.06克，1.142摩尔，3eq)在水(250毫升)中的溶液和固体pd(pph3)4(19.8克，0.044eq)。在末次添加完成之后，用氮气纯化容器中位于反应混合物上部的空间，然后在80。C-85。C(内部温度)条件下搅拌混合物7小时，随后冷却到室温由于缺少水相层，轻轻倒出上清液，留下无机盐(还有吸附的水)。用50%的二氯曱烷/乙酸乙酉旨(2x250毫升)洗涤含有无才几盐的反应烧瓶，相倒出的上清液中加入洗涤物。干燥结合的有才几物(Na2S04),过滤并蒸发直至干燥，产生暗褐色的油状物(148克)。向这种油状物中加入150克50%的正庚烷/异丙醇(ipa),随后搅拌、冷却(通过;水水浴冷却)，再次结晶。力口入额外的正庚》克(50克)过滤所;彈固体、洗涤并风干，产生48克的淡褐色固体。之后，蒸发滤液直至干燥，在100亳升50%的正庚烷/异丙醇(IPA)中搅拌反应混合物，随后加入更多的正庚烷(大约100毫升)，停止反应并》文入冰箱中结晶。过滤所得固体、用正庚烷洗涤并风干，得到61克的胶状固体。蒸发所得滤液产生一种油状物(34克)，这种油状物中含有非常少的极性杂质，所述极性杂质包括Ph3P^0,因此，将其分别放入2N的盐酸(240毫升)和乙酸乙酯(220毫升)中。去掉底部水相层，然后与乙酸乙酯一起4觉4半，用碳J交钠4夺pH值中和到大约为7-8。干燥乙酸乙酯层，过滤并蒸发至干燥(22克)。将48克、61克和22克部分在DCM包裹的石圭月交(1.1千克)中进行色谱分离。用二氯曱烷(DCM)(400毫升)、50%二氯曱烷(DCM)/乙酸乙酯(5升)洗提，然后用包含增加量的曱醇/Et3N(最开始含有1.5%曱西孚/1%Et3N,最后含有5%甲醇/3%Et3N)的50%的二氯曱烷(DCM)/乙酸乙酯(8升)洗提，产生77.68克的粘性油状物(纯度98.0%),随后立刻在搅拌的正庚烷(300毫升)中结晶。过滤、用正庚》克洗涤并风干，产生75.55克的固体化合物5(98.7%AUC)。按照对上述24克样品所进行的一样，通过/人包4舌Ph3P=O的專支早的色i普馏分中除去杂质Ph3P=O,获得其他纯的化合物5(总量为3.9克，98.6-99.3%AUC),随后蒸发晶。化合物5的总产率为79.5克(68%)。.2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷(6)的制备在3升三颈圓底烧并瓦上装有机械4觉4半器、带有转换才妄头的温度计、另外的漏斗和氮气入口管(在漏斗的顶部，通过鼓泡器^是供正压)。通过快速的氮气流通过鼓泡器，除去阻聚剂并用KHMDS(415.8克，2.08摩尔)和无7jc四氛p夫喃(l升)装入所述烧弁瓦中。4觉拌并冷却(水/甲醇浴冷却，溶液的内部温度为-8°C)KHMDS/四氢咬喃;容液，然后在22分钟内^l夸其逐滴加入到乙腈(MeCN)(70克)在四氬p夫喃(110毫升)中的溶液中，随后立即以冲目只于'决的速度(4分4中)力口入4匕合4勿5(79.06克，0.262摩尔)在四氩吹喃(400毫升)中的〉容液，此时，反应混合物的内部温度达到1CTC。持续冷却(1小时)使温度下降到-6。C,然后通过薄层色谱法显示反应完全。随后，用饱和盐水(l升)淬火反应混合物30分钟(内部温度为-3。C),并用乙酸乙酯(500毫升)稀释。之后，除去水相层，干夂喿有才几溶液(无水碌tJ交钠)并过滤，蒸发至干燥(成一种油)，随后完全溶解于异丙醇(IPA)(150毫升)中，用正庚烷(300毫升)稀释，加入晶种(通过将大约100毫克的^L品油状物溶解于异丙醇(IPA,大约150亳克)中，并用正庚烷(大约2.5毫升)稀释获得)，然后静置整夜。在搅拌打碎结晶固体之后，过滤固体，用250毫升2:1正庚烷/异丙醇(IPA)洗涤，然后用正庚烷洗涤多次，风干，产生6《38克结晶的黄^尋色固体^)犬标、题产物6(产率为76%)。乂人滤液中获得另外的5.88克4交少的纯物质。NMR(CDC13)S2.59(t,4H),2.84(t，2H),3.74",4H)，3.97(s,2H),4.17(t,2H)，7.02(d,2H),7.46(d，1H)，7.51(d,2H)，7.87(dd,1H),8.77(fined,1H).MS(来自LC/MS):m/z324.4[M+I].曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐(7)的制备向2升的单颈圓底烧瓶中装入化合物6(64.00克，0.198摩尔)和甲醇(360克)，随后i爰t曼、小心的逐滴加入硫酸(240克)，回流4觉4半(115。C油浴)所得均匀溶液直到反应完全(25小时，还有0.8%的未反应的起始材泮牛)和3.5%的ArCH2C02H。冷却一l殳时间之后，力。入碌^酸镁(75克)，搅拌混合物并静置45分钟(组合物中含有96.3%的产物、0.8%未反应的起始材料和2.5%ArCH2C02H)。然后緩慢的将该反应混合物加入到快速搅拌的冷却的混合物中，该混合物是二氯甲烷(DCM)(2升)和碳酸钾(450克)7jc(600毫升)溶液的混合物。将所得乳状剂静置整夜。虹吸抽出有机溶液中清澈的部分，用水和二氯曱烷(DCM)反复处理剩余的部分，将清澈的有机物与虹吸出来的原始部分相结合。结合的有才几物一皮干燥(无7JC石危酸钠)、过滤并浓缩到体积为大约1.2升，随后，力。入300毫升的5%的乙酸乙酯(在正庚烷中)和正庚烷，再次浓缩混合物(加热旋转蒸发)，乂人而除去二氯甲烷(DCM)。此时，加入15毫升乙酸乙酯，搅拌加热的材料直到开始出现结晶，搅拌直到结晶过程几乎完全，然后^争置并冷却到室温完成结晶作用。随后过滤固体，用300毫升5%的乙酸乙酯(在正庚烷中)和正庚烷(100毫升)洗涤，然后彻底风干，产生57.74克(产率为82%)淡黄色固体状的化合物7(98.9%AUC)。从滤液中获得另外的3.94克4交少的纯净的产物(97.9%AUC)(总产率为87%)。'HNMR(CDC13)52.60(t,4H),2.84",2H),3.74(重叠并且s,6H),3.89(s,2H)，4.17(t,2H)，7.01(d,2H)，7.34(d，1H)，7.49(d,2H),7.80(dd,1H)，8.74(fined,1H).MS(来自LC/MS):m/z357.4[M+I].2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺向1升的单颈圆底烧弁瓦中装入化合物7(61.4克，0.172摩尔)、节胺(55.6克，0.519摩尔，3eq)和无水甲氧基苯(300克)，然后回流搅拌直到反应基本完全(23小时，165。C油浴温度；内部温度147。C),然后冷却直至4妻近室温。用曱苯(1毫升)3希释一部分的反应混合物(1毫升)/人而得到这部分的完全结晶。然后将这些晶种加入到反应混合物中，静置，直到全部的反应混合物生成结晶成为单一单元。向其中加入曱苯(150毫升)，搅拌混合物从而打碎固体。向其中加入正庚烷/甲苯(l:l,100毫升)，进一步粉碎固体混合物。最后，加入正庚烷(50毫升，然后25毫升)再次进一步的粉碎混合物，在过滤固体之前静置反应混合物30分钟。过滤固体，先后用2:1的甲苯/正庚烷(300毫升)，1:2的曱苯/正庚烷(300毫升)，和正庚烷(2x300毫升)洗涤过滤所得固体，然后干燥(先是空气干燥，然后高真空干燥)产生60.16克(产率是81%)白色固体状的标题产物(>98.9%AUC)。,人原始液体中获4寻另外的2.5克4交少的纯净的产物(97.4%AUC)。NMR(CDC13)52.60",4H),2.83(t,2H)，3.74(t,4H),3.82(s,2H),4.18(t,2H)，4.49(d，2H),7.01(d,2H)，7.2-7.35(m,6H)，7.49(d,2H),7.64(brt,1H),7.81(dd,1H),8.69(fined,1H).MS(来自LC/MS):m/z432.5CM+I].<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>4-(2-(4-(6-(2-(笨曱基胺)-2-氧基乙基)吡啶-3-基)苯氧基)乙基)-吗啉—4-氯化苯镁(KX2-391，二盐酸盐)。向搅拌的KX2-391(自由基，60.00克)在完全乙醇(600毫升)的悬浮液中加入170毫升2.5M的盐酸(在乙醇中)，力口入25毫升的乙醇乂人而冲洗》免弁瓦的几个侧壁。在室温条件下4觉拌所得的均匀溶液(20分钟)，然后蒸发至接近干夂喿(A人而起泡)。在加入乙醇(2x150毫升)洗涤之后，将残余物溶解在乙醇(150毫升)中，然后緩'〖曼的加入正庚烷直到所得混合物呈现饱和状态(从出现浑浊到出现剩佘物共需要33毫升)。然后静置整夜，形成两层。之后加入额外的正庚烷(250毫升)，这时仍不能i秀导产生结晶，因此将反应混合物浓缩直到体积大约为200毫升，此时，反应混合物仍然是均质的。将这种浓稠的均质溶液逐滴加入到快速(机械)搅拌的乙S交乙酯(2升)中，在加入完成之后，用25毫升的乙醇洗涤原始烧并瓦，然后向快速才觉拌的混合物中加入一个漏斗。继续持续快速搅拌反应混合物大约一'J、时，然后过滤混合物并且将所4孚固体(部分成月交的)用乙酸乙酯(300亳升)洗涤，之后，用正庚烷洗涤。一旦开始使用正庚烷洗涤，所得固体会产生更多的月吏体。将3皮璃状陶瓷质的布氏漏斗和他的内含物一起包裹(用毛巾纸包裹/橡胶带包裹)，然后立刻放入真空干燥炉中。在-45。C下真空干燥整夜，在氮气条件下打开真空，包含产物(起泡沫的固体)的布氏漏斗立刻^史方文入拉链封闭的背袋中，然后，在氮气条件下(手套带)转移到瓶中，并将起泡沫的固体粉石,成粉末。第二天晚上在高度真空(-45。C)条件下干燥，只产生1.3克的额外重量损失。经过第三天晚上的高真空(-45。C)干燥可以获得基本上稳定的重量，此时的重量损失只有0.2克。最后得到的材冲十重量为68.05克(产率97%),包4舌0.29eq((4.80/0重量/重量)的乙酉臾乙酉旨、0.035eq(0.3%重量/重量)的乙醇和0.03叫(0.6%重量/重量)的正庚烷。纯度是99.6%。iHNMR(二甲基亚石风-(16)53.1-3.3(m，2H),3.45-3.65(m，4H)，3.8-4.0(m,4H)，4.11(s，2H)，4.32(d，2H),4.57(t，2H)，7.19(d,2H),7.2-7.4(m,5H),7.88(d，2H)，7.93(d,1H),8.68(dd，1H),8.99(brt,1H),9.10(fined,1H),11.8(brs,1H).MS(来自LC/MS):m/z432.5[M+1自由基]。元素分析(对于C26H29N3032HC10.035乙醇0.29乙商臾乙酉旨"0.03正庚-克"0.8H20):a.计算百分比(％):C，60.03;H，6.54;N,7.65;CI,12.91b.观测百分比(％):C，59.85/59.97;H,6.54/6.47;N，7.67〃.67;Cl,13.10/13.24i十算的FW:534.63(由于1HNMR只十H20不壽文感，因此这里并没有考虑0.8H20的值，这个值在处理这种极易吸湿的粉末过程中可能是上升的)。测定这些材对牛中乙基氯《匕物水平，测定结果是98ppm。同时分坤斤才羊品，测定结果发现包含5，800ppm的正庚烷。分析这些样品的另一部分，得到下列结果99.6%AUC、1640ppm乙闺享、41,480ppm乙酉史乙酉旨，5600ppm正庚;^、未检测到甲氧基苯和l20ppm的乙基氯化物。〗吏用上述干夂喿的盐也可以发展盐的重结晶过程。这种过程只有在处理高度纯净的粗品盐(包含剩余的乙醇)时才能4艮好的发挥作用，所述高度纯净的粗品盐是通过浓缩盐酸盐形成反应混合物而产生的。将盐(575毫克)溶解于两4咅重量的纯乙醇(1.157克)中，然后在氮气条件下加热。向这种加热后的溶液(搅拌的)中加入1.6克25%的乙醇(在乙酸乙酯中)，随后加入乙酸乙酯《寻到一牙中';昆浊的;容、液。一夸这种混浊的力o热后的;容-液;令4卩到室温，在冷却过程中发生结晶作用。在结晶作用完成之后(2小时)，过滤收集结晶的固体，用无水乙酸乙酯(大约40毫升)洗涤，并真空千燥，乂人而产生424毫克可随意流动的固体状的KX2-391的二盐西臾盐(细小的5朱粒，99.8%AUC),其中只包含0.05eq(0.45%重量/重量)的乙醇和0.015eq(0.26%重量/重量)的乙酸乙酯。使用异丙醇/乙酸乙酯能够获得稍微好一些的回收率(从586毫克中获得460毫克)，但同时，溶剂捕获水平也更好通过向大量的快速"t觉拌的乙酸乙酯中反向加入KX2-391二盐酸盐在乙醇中的浓缩溶液，可以实现沉淀作用。对示范批次进4亍沉淀过程，产生两种不同的固体类型。^吏用物理方法分离这两种不同的固体类型并分别过滤。首先过滤出一种低密度的黄褐色固体(编号02BP11IE,74克，通过高效液相色谱法测定AUC为99.1%)，随后过滤出一种深黑色的固体(编号02BP11IF，43克，通过高效'液相色i普法观'J定AUC为99.1%99.1%)。在真空烘箱中进行再次干燥，干燥之后，在混合之前，将两种固体中的每一种都取出一些样品用于分析。所关心的翁:据是差示扫描量热法(DSC,图l和图2)和X射线粉末4汙射法(XRPD,图3和图4)。当差示扫描量热法(DSC)和X射线4分末彩f射法(XRPD)的凄t据不同时，比4交这两种才羊品的高效液体色i普凄t据。<吏用高岁文液体色^普制备纯度大于99.0%(面积％)的产品。编号02BP11IE样品在大约198。C下显示单一的吸热反应，而编号02BP11IF才羊品在117。C和189。C条件下显示两个吸热反应。两个样品的X射线粉末衍射法(XRPD)凄t据也是不同的，编号02BP11IE样品观察到结晶，而编号02BP11IF样品好像是无固定形态的。从高效液体色谱数据、X射线粉末衍射法(XRPD)凄t据和差示扫描量热法(DSC)婆t据都可以i正明这两种4羊品是相同材^j"的不同形式。干燥两个编号的KX2-391二盐酸盐(编号02BP11IE和编号02BP11IF),并混合，/人而得到一种新的KX2-391二盐酸盐编号(编号02BP11IG)。KX2-391二盐酸盐编号(编号02BP11IG)包括170ppm的乙基氯。实施例4:2-(5-(4-(2-吗啉代乙氣基)苯基)吡啶-2-基)-N-笨曱基乙酰胺曱磧酰基盐(KX2-391MSA)2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷(6)的制备在52分钟内向圆底反应器1中加入六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)(l.OM在四氢吹喃中的溶液，23.2升)并将温度冷却到-l(TC以下。在氮气条件下，向箱护玻璃并瓦中加入4匕合4勿5(1400克，1个重量)禾口四氢p夫p南(7.0升，无7&，5体积)。在氮气条件下，用气动搅拌棒搅拌该批次的反应。该批次不是完全可溶的，形成一种浑浊溶液。在41分钟内，通过一种5升添加漏斗向反应器1中加入化合物5的溶液。制备氰化甲烷(965毫升，无7jC的，0.69体积)在四氢p夫喃(2.0升，无7jc的，1.43体积)中的5容液，并且在10。C以下在48分钟内4吏用同一个添加漏斗将此;容液添加到反应器1中(在反应器壁还有少量的黄色固体)。在-10。C以下老化混合物45分钟，将该批次作为样品进行分析，化合物5转化了0.03%(转化规格小于1.5%)。在制成样品1小时24分钟之后，在52分钟的时间内向反应器1中加入盐水C17.6升，12.6vol),乂人而产生一种乡爰'隻4觉拌的糸匕次(类似一种乳状液)。在一种24-英寸的聚丙烯漏斗上制备硅藻土滤垫(1026克硅藻土545在3.3升水中制浆，丟弃滤液)。使用抽水泵4吏用滤垫对该杏匕次混合物过滤，用四氢p夫喃(1.75升，1.25vol)洗涤反应器并，将洗涤液加入到滤々并中。将滤々并用另外一4分四氢呋喃Cl.75升，1.25vol)洗涤，总过滤时间为1小时17分钟。将滤液转移到反应器2中，并分离各个相，静置整夜(在氮气条件下，将批次反应物存储在反应器中)。排干有机相(大约34.5升)并用曱苯(8.1升，5.8vol)提取水相，搅拌16分钟并沉淀12分钟。也可以省略曱苯提耳又步骤，只是简单的在分离之后直接将曱苯加入到有机相中。去掉所得水相(大约19升)，然后结合有机相并用硫酸镁(1400克，1个重量，无水的)在反应器2中干燥有机相55分钟。使用24英寸的聚丙烯漏斗过滤批次混合物，将混合物过滤到箱护玻璃并瓦中，所述24英寸的聚丙烯漏斗装备有一种串联过滤器，将批次混合物中冲入氩气并将其保存在^f氐温空间(2-8。C)中，浓度;f寺定。在随后的几天中，浓缩反应批次，得到一种残余物，并用曱苯(11.8升，8.4vol),随后继续浓缩(水浴50士5。C)。在接近添加曱苯的时4美，批次混合物是一种橙黄色浆状物，并在之后的浓缩过程中一直保持这种状态。总浓缩时间是5小时3分钟。向反应器3中装入曱基^又丁基醚C13.9升，9.9体积，ACS)，然后加热到45±5°C。排干所述曱基叔丁基醚并使用大约2升的甲基叔丁基醚制浆，将批次反应物从烧瓶中导入反应器3中。向反应器3中加入剩余的曱基叔丁基醚，并将批次温度维持在45士5。C范围内，然后在此温度范围内静置反应批次混合物33分钟。然后在39分钟内向反应器3中加入正庚烷(10升，7.1体积，99%)，并维持批次温度在45士5。C范围内。切断热源，并且在4小时5分钟内将批次反应物冷却到25土5。C，并在此温度范围内静置批次混合物27小时4分钟。然后，使用抽水泵通过24-英寸聚丙埽漏斗(聚四氟乙烯(PTFE)包衣)过滤批次反应物，在氮气条件下掩护并吸干。总过滤时间是20分钟。在真空烘箱中，设定45土5。C，干燥橙黄色批次(净湿重1322克)48小时3分4中至恒重。将糸b次混合物转移到2个80盎司的褐色玻璃振击器(聚四氟乙烯线密封)并通入氩气(1217克的化合物6,J里i仑^直81%)。甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐(7)的制备向22升的反应器中装入化合物6(900克，2.78摩尔)和曱醇(9.0升，IO体积，无水的)。在2小时11分钟内向悬浮液中加入^f危酸(1115毫升，发烟的)，,人而产生一种黑色的溶液。最高温度是65.5。C(目标是大约65°C)。在1小时49分钟内力口入石克酸(1565毫升，1.74体积，浓缩的)，然后加热批次混合物直到出现明显的回流(74°C)，加热持续18分钟，将反应批次维持在这种温度在16小时57分钟。记录明显的适度回流直到回流停止，然后再次加热批次混合物在79-80。C条件下回流2小时15分钟。将批次混合物维持在该温度(80±5°C)条件下10小时57分钟然后纟冬端热源；在26小时4分钟之后再次进4亍曱醇的加入(0.75升，0.8体积，无水的)，乂人而补充损失的溶剂体积。据估计，在蒸发过程中大约损失了2.5升-3.3升的溶剂。在42小时31分4中回流反应之后，进4亍高效液相色i普分4斤，分冲斤结果表明化合物6的转化水平是0.6%(规格小于1.0%)。向反应器1和反应器2中分别加入亚甲基氯(4.8升，5.3vol)和碳酸氬钠溶液(48升，53.3vol，饱和的)。在2-8。C条件下储存碳酸氢钠溶液整4艾，然后在第二天早上去掉碳酸氢钠溶液。在47分钟内分部分向反应器1中加入22升反应器中批次混合物中的一半(批次温度分别是12-13°C)，在44分钟内分部分向反应器2中加入22升反应器中批次混合物中的另一半(批次温度分别是14-15°C)。在伴随有二氧化-炭(旋涡式强力通入)的情况下进行淬火。从每个反应器中将批次混合物转移到200升的反应器中，搅拌批次混合物16分钟，然后沉降25分钟，分离有机相。连续使用两部分甲基氯化物(5升，5.6体积和2.7升，3体积)提取水相，每个冲是取过程在15分钟内发生，同时4觉拌，分別沉降6分钟和9分钟。将结合的有机相转移到反应器3中，用碌u酸镁(900克，lwt,无水的)干燥35分钟。使用抽水泵通过装备有雪克斯金细呢并装备有串耳关过滤器(l(M效米，Pallp/N12077)的24英寸聚丙烯漏斗过滤所述批次反应物。在旋转蒸发器上，2小时18分钟的时间内，在40土5。C(水浴温度)条件下浓缩滤液。在54分钟之后，固化批次混合物并形成小^求。将这些溶解并继续浓缩。所述糸b次反应物(细孩i固体物和脆块^l犬物的混合物)进4亍进一步的研磨，将其力丈回烧弁瓦中继续浓缩。将4比次混合物转移到一种80盎司的褐色玻璃振击器中并通入氩气从而产生一种化合物7(871克，理论值88%),所述80盎司的褐色玻璃振击器带有聚四氟乙烯线密封。2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺(KX2-391)的制备向22升反应器中加入化合物7(650克，1.82摩尔)、曱氧基苯(3.25升，5体积，无水的)和苯曱胺(600毫升，0.92体积，3equiv)。在1小时44分4中的时间内，^!夺该糸匕:;欠(大约18。C)力a热到142士5。C，在30。C时出现溶解现象。将该水匕次维持在142土5。C条件下69小时30分^|%此时，进4亍高岁文液相色i普分析显示化合物7转化了0.9%(转化规格<1.7%)。在5小时12分钟的时间内将该批次冷却到45-50°C(为了实现冷却的目的，一旦批次温度达到大约72°C,就向该批次中通入氮气流)。在此温度范围内，緩慢的搅拌批次混合物进行混合，在混合同时緩慢的增加批次反应物温度至52°C。在小于15分4中的时间内就可以使温度升高到5CTC以上。将批次反应物老化2小时2分钟，一旦温度低于50°C,就在1小时56分钟的时间内向批次反应物中加入正庚》克(9.75升，15体禾口"99%),纟,持4比;欠;显度在45-50。C范围内。然后4f止加热，在10小时32分钟的时间内将浙匕次反应物冷却到25°C，在大约20分钟的时间内将温度冷却到大约20°C。该批次反应温度维持在25°C以下的总时间大约是4小时50分(其中右2小时47分钟该批次反应的温度维大约20°C)。使用抽水泵通过24英寸聚丙烯过滤漏斗(装有聚四氟乙烯(PTFE)包衣)过滤批次混合物，用甲氧基苯/正庚烷(1.3升，4:1)洗涤反应器然后将洗涤液倒入滤饼中。然后，连续用两部分正庚烷(分别是1.3升，0.65升)洗涤滤饼。总过滤时间是39分钟。将批次反应物(净湿重为1004克的KX2-391)4t入三个^皮璃4乇盘中，然后放置于真空烘箱内，设置温度50。C进行干燥，直至在96小时26分钟之后干燥至恒重。2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺曱石黄酰基盐(KX2-391-MSA)的制备一寻KX2-391(520克，1.21摩尔)專争详多到反应器1中，4吏用丙酮(41.6vol，80vol，ACS)力口速净争移。在33分4中内将该批次加热到50±5°C，在温度达到30。C时出现溶解。使用安装有串耳关过滤器(PallP/N12077，l(M效米)的转移泵将该批次反应物转移到另一个反应器中，然后重新加热，^使温度乂人46。C升高到50士5。C。在12分钟内，将曱基石危酸(121.4克，1.05当量，99%，超纯)加入到淡黄色的批次反应物中，并停止加热。在经过十四分钟之后，可以观测到白色的固体，白色固体的凄t量逐渐增加，在59分钟之后会产生一种白色的悬浮物。经过7小时51分之之后，该批次反应物的温度在25±5。C范围内，将其进一步老化19小时21分钟(其中有10小时30分钟的时间内温度小于27°C)。使用抽水泵通过24英寸聚丙烯过滤漏斗(装有聚四氟乙烯(PTFE)包衣)过滤批次混合物，用丙酮(2.0升，澄清的，ACS)洗涤反应器然后将洗涤液倒入滤々并中。用不《秀钢盖将滤々并盖住并通过氮气流将滤饼吸干。总过滤时间为21分钟。将批次反应物(净湿重为7644克)转入三个玻璃干燥托盘中，然后放置于真空烘箱内，设置温度25士5。C进行干燥，干燥时间为21小时54分钟。然后将批次混合物转移到两个80oz的棕色玻璃弁瓦中(用聚四氟乙烯连接的聚丙烯密封)，通入氩气并在-10。C到-20'C条件下储藏。其他实施方案尽管已经结合其具体的说明对本发明进行了详细的描述，但是之前的描述只起到说明作用，并不作为对本发明范围的限制，本发明的范围由所附^又利要求书定义。其他的方面、有点和修饰也应包括在所附权利要求书定义的范围内。本发明所属领域普通4支术人员应该理解，在不脱离所附一又利要求书定义的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进4亍各种各样的变化。权利要求1.一种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤(1)将4-(2-氯代乙基)吗啉和4-溴代苯酚相反应从而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸相耦合，从而生成4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉；(3)将4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化甲烷发生反应从而产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷；(4)将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；以及(5)将甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯甲胺发生反应，从而产生2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。2.—种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基盐的过程，该过程包括以下步骤(1)将4-(2-氯代乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，从而产生4—(2—(4一溴代笨氧基)乙基)吗啉；(2)将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸相耦合从而产生4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉；(3)使4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)笨氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷；(4)将2-(5_(4-(2-吗^t木代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为曱基2-(5—(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐；(5)使曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯甲胺发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺；并且(6)使2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺与曱烷石黄酸相接触，/人而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)p比咬-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基盐。3.—种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺酰基盐的过程，该过程包括以下步骤将2_(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺与甲烷石黄酸相接触从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺曱磺酰基盐。4.一种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤使甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐与苯甲胺相接触从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡，定-2-基)-N-苯甲基乙酰胺。5.根据权利要求4所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化甲烷转化为甲基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)p比咬-2画基)醋酸盐。6.根据权利要求5所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤使4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉与氰化曱烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)氰化曱烷。7.根据权利要求6所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)-N-笨甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡口定隱3-基-3-石朋西殳才目诔禺合，乂人而生成4-(2-(4画(6-氣f^比口定-3-基)苯氧基)乙基)吗啉。8.—种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺的过程，该过程包4舌以下步-银<吏4-(2-氯代乙基)吗啉与4-溴代苯酚发生反应，从而生成4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉。9.一种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将4-(2-(4-溴代苯氧基)乙基)吗啉与6-氟代吡啶-3-基-3-硼酸发生耦合反应，从而生成4-(2-(4-(6-氟代吡。定-3-基)苯氧基)乙基)吗啉。10.—种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)笨基)吡啶-2-基)國N-苯曱基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤使4-(2-(4-(6-氟代吡啶-3-基)笨氧基)乙基)吗啉与氰化甲烷发生反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷。11.一种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)一N画苯甲基乙酰胺的过程，该过程包括以下步骤将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)氰化曱烷转化为曱基2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)醋酸盐。12.根据权利要求4-11中任意一项所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲磺酰基盐的过禾呈，该过详呈包4舌以下步骤4吏2-(5-(4-(2-吗啉4戈乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基乙酰胺与甲烷磺酸相接触从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯曱基乙酰胺甲石黄酰基盐。13.—种《且合物，该组合物包4舌KX2-391曱石黄酰基盐。14.根据权利要求13所述的组合物，其中通过高效液体色谱法测定所述KX2-391曱磺酰基盐的纯度大于98.0%。15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述KX2-391曱磺酰基盐的纯度为99.0%。16.根据4又利要求13所述的组合物，其中所述KX2-391甲磺酰基盐的纯度为99.5%。17.根据4又利要求13所述的组合物，其中所述KX2-391曱磺酰基盐的纯度为99.6%。18.根据4又利要求13所述的组合物，其中所述KX2-391甲磺酰基盐的纯度为99.7%。19.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包含小于2%的杂质，所述杂质选自乙基氯4b物、乙醇、乙西交乙酯、正庚》克、曱氧基笨、4巴及其结合。20.才艮据4又利要求13-19中任意一项所述的组合物，进一步包括一种药学上可4妻受的载体或者]U武形剂。21.根据权利要求13-20中任意一项所述的组合物在制备用于调节蛋白激酶信号级联中一种或者一种以上组分的药物中的应用。22.根据权利要求21所述的应用，其中，所述药物抑制一种激酶，该激酶选自一种Src力矣蛋白激酶、黏着斑激酶(FAK)和一种酪氨酸激酶。23.根据权利要求22所述的应用，其中所述酪氨酸激酶是一种Src族蛋白激酶。24.才艮才居4又利要求21-23中^f壬意一项所述的应用，其中所述药物被口服给药。25.根据权利要求21-23中任意一项所述的应用，其中所述药物被局部给哟。26.根据权利要求21所述的应用，其中所述激酶级联的组分会导致一种疾病或者紊乱的3见象，所述疾病或者紊乱选自过度增殖寸生紊舌L、癌症、前期癌症、骨质疏+>症、心血管疾病、免疫系统功能失调、n型^唐尿病、月巴胖症、听力损失和移才直排异。全文摘要本发明涉及包括2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-V-苯甲基乙酰胺及其甲磺酸盐和二盐酸化物的组合物。更具体的说，本发明提供了一种有效的合成2-(5-＜4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-苯甲基乙酰胺及其甲磺酸盐和二盐酸化物的过程以及使用本发明所述的组合物调节激酶级联中一种或一种以上组分的方法。文档编号A61K31/44GK101687798SQ200880024401公开日2010年3月31日申请日期2008年5月19日优先权日2007年5月17日发明者D·帕特拉,D·考格林,G·J·帕尔玛,J·A·科迪,J·塞尔斯伯瑞,J·盖勒,P·K·伊思贝斯特,小戴维·G·汉格尔申请人:金克斯医药品有限公司