专利名称：作为钾通道调节剂的二氮杂萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节钾通道的新化合物。该化合物对治疗和预防受钾离子通道的活性
影响的疾病和病症有用。 一种这样的状况是癫痫病。
背景技术：
已经发现瑞替加滨(Retigabine) (N_[2_氨基_4_(4-氟苄基氨基)苯基]氨基 甲酸乙酯](美国专利号5，384，330)对儿童的癫痫病的治疗是有效的。Bialer， M.等， Epil印sy Research 1999， 34， 1_41 。也发现瑞替加滨对治疗包括神经性疼痛的疼痛是有 用的。Blackb證-M證o禾口 Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003，460， 109-116 ;Wickenden， A. D.等，Expert Opin. Ther. Patents 200414(4)。 被称为"良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions)" 的癫痫形式与KCNQ2/3通道中的突变有关。Biervert， C.等，Science 1998， 27， 403-06 ; Singh， N. A.等，Nat. Genet. 1998， 18， 25-29 ;Charlier， C.等，Nat. Genet. 1998， 18， 53-55， Rogawski， Trends in Neurosciences 2000， 23， 393-398。随后的研究已经确定瑞替加滨 作用的主要位点为KCNQ2/3通道。Wickenden，A. D.等，Mol. Pharmacol. 2000， 58， 591-600 ; Main, M. J.等，Mol. Pharmcol. 2000， 58， 253-62。已经显示瑞替加滨增加处于静息膜电位 的通道的传导性并结合KCNQ 2/3通道的激活闸门(activation gate) 。 Wuttke， T. V.等， Mol. Pharmacol. 2005,67， 1009-1017。随着这个领域中研究的精细程度增加，瑞替加滨也显 示增加神经元M电流和增加KCNQ 2/3通道的通道开放概率(channel open probability)。 Delmas， P.禾口 Brown， D. A. Nat. Revs Neurosci. ， vol. 6，2005，850—62 ;Tatulian， L.禾口 Brown， D. A. ， J. Physiol. ， (2003) 549， 57-63。 对瑞替加滨作为钾通道调节剂的认识促进了在与瑞替加滨一样的具有不同结构 特征的化合物中大量找寻其它钾通道调节剂。
发明简述 在一种实施方式中，本发明提供式I的化合物
其中W和Z独立地为CH或N ;Y为CH2、 0或NH ; 其中&和R2独立地是H、卣素、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C「C6烷基、C( = 0)C「Ce烷 基、CH2" = 0)C「C6烷基、NH-C「C6烷基、NHC( = 0)〇厂<:6烷基(allcyl)、C( = 0)N(CH3)2、 C( = 0)N(Et)2、C( = 0)NH-C「C6烷基、C( = 0)0C「C6烷基、0C( = 0)C「Ce烷基(allcyl)、 0CrC6烷基、SQ-Ce烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3_C6环烯基、(CH2)mC3_C6环烯 基、(:2-(:6链烯基、(:2-(:6炔基、Ari、 (CH》n，Ari、苯基、妣啶基、妣咯基、(CH》m咪唑基、(CH2)m吡唑基(pyrazyl)、呋喃基、噻吩基、(CH》m噁唑基、(CH》m异噁唑基、(CH丄噻唑基、(CH》m异
噻唑基、(CH2)m苯基、(CH丄吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，该环烷基和所述环烯基
任选地包含一个或两个独立选自0、 N和S的杂原子，并且该烷基、环烷基、环烯基、链烯基、 炔基、咪唑基、妣唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基 任选地用独立地选自0H、卤素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基的一个或两个基团取代，其中m 是0、 1或2 ;或&和R2与它们所连接的环碳原子一起形成5-或6-元稠环，该环可以是饱 和的、不饱和的或芳香的，其任选地包含一个或两个独立选自0、 N和S的杂原子，并且其任 选地用卤素、CF3或C「C3烷基取代；R'是H、卤素、CF3或C「C3烷基；R3和R4独立地是H、 NH2、 (C「C3烷基)NH、 CN、卤素、CF3、 0CF3、 OQ-Q烷基或C「C3烷基，所有所述的烷基和 所述C「Ce烷基任选地用独立地选自0H、卤素、Q-Q烷基、0C「Q烷基或三氟甲基的一个或 两个基团取代；q = 1或0 ;R5是C「C6烷基、(CHR6)WC3_C6环烷基、(CHR6) o、CH2C3_C6环烷基、 CH2(CHR6)WC3-C6环烷基、CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6_C3_C6环烷基、(CHR6)WC5_C6环烯 基、CH2 (CHR6)WC5-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、A巧、(CHRA巧、CH2 (C服6)wA巧或(CHR6) ,H2Aiv其中w = 0-3， A巧是苯基、妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、噁唑基、噻唑基或咪唑 基，其中所述Q-Ce烷基任选地用羟基、甲氧基、甲硫基或卣素取代，并且其中所述环烷基和 环烯基任选地用独立地选自OH、卤素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基的一个或两个基团取代； Re是氢、甲基、卤素或甲氧基；和其药学上可接受的盐。这些化合物是钾通道调节剂。
在另一个实施方式中，本发明提供或考虑组合物，其包括药学上可接受载体、赋形 剂或稀释剂和至少下列之一 i)药学上有效量的式I化合物；ii)其药学上可接受的盐； iii)其药学上可接受的酯；iv)和其药学上可接受的溶剂化物。 在另一个实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防受神经元M电流的增强影响 的疾病或病症的方法，其包括给予有需要的患者下列中一种或多种i)药学上有效量的式 I化合物；ii)其药学上可接受的盐；iii)其药学上可接受的酯；iv)和其药学上可接受的 溶剂化物。 在更另一个实施方式中，本发明提供预防或治疗受电压门控钾通道的激活影响的 疾病或病症的方法，其包括给予有需要的患者下列中一种或多种药学上有效量的式I化 合物；ii)其药学上可接受的盐；iii)其药学上可接受的酯；和iv)其药学上可接受的溶剂 化物。 在更另一个实施方式中，本发明提供或考虑治疗或预防人癫痫病的方法，其包括 给予受这种病症折磨或可能受这种病症折磨的患者下列中一种或多种药学上有效量的式 I化合物；ii)其药学上可接受的盐；iii)其药学上可接受的酯；iv)和其药学上可接受的 溶剂化物。 在另一个实施方式中，本发明提供或考虑口服药物制剂，其包括治疗有效量的式I 化合物以及适当的压片剂或小儿使用的适当的糖浆。 在另一个实施方式中，本发明提供或考虑口服片剂，其包括治疗有效量的式I化 合物和适当的压片剂。 在另一个适当的实施方式中，本发明提供或考虑小儿使用的糖浆，其包括式I化 合物的溶液或分散体或悬浮液以及适当的糖浆。 在另一个实施方式中，本发明考虑给予动物——包括伙伴动物(狗和猫)和家畜——的药物制剂，其包括治疗有效量的式I化合物和兽医学可接受的载体。 在另一个实施方式中，本发明考虑预防或治疗受电压门控钾通道的激活影响的疾
病或病症的方法，其包括给予有需要的动物下列中一种或多种i)药学上有效量的式I化
合物；ii)其药学上可接受的盐；iii)其药学上可接受的酯；iv)和其药学上可接受的溶剂化物。 在另一个实施方式中，本发明考虑治疗动物癫痫病的方法，其包括给予受这种病
症折磨或可能受这种病症折磨的动物下列中一种或多种i)药学上有效量的式I化合物；
ii)其药学上可接受的盐；iii)其药学上可接受的酯；iv)和其药学上可接受的溶剂化物。 本发明包括式I化合物的所有互变异构体、盐和立体异构体形式。本发明也包括
其中一个或多个原子被其放射性同位素替换的本发明所有化合物。 在更具体的从属实施方式中，本发明提供式IA化合物。
<formula>formula see original document page 9</formula> 在还更具体的从属实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中W和Z都是N。 在另一个还更具体的从属实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中W是N和Z 是CH。 在另一个还更具体的从属实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中W是CH和Z是N。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中R'是H、卤素、 C&或甲基。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IA化合物，其中W和Z都是N 并且R'是H、F或甲基。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IB化合物，其中W和Z都是N。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IB化合物，其中W是N和Z是 CH。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IB化合物，其中W是CH和Z是
<formula>formula see original document page 9</formula>
在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IB化合物。N。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IB化合物，其中R'是H、卤素、 C&或甲基。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供式IB化合物，其中W和Z都是N 和R'是H、F或甲基。 在更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA化合物，其中R5是C「C6烷
基、(CHR6) ， NC3-C6环烷基、(CHR6)WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6) WC3_C6环烷基。 在更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IB化合物，其中R5是C「Ce烷
基、(CHR6)a， C3-C6环烷基、(CHR6)WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6)WC3_C6环烷基。 在还更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA化合物，其中R5是C「Ce烷
基、(CHR6) C3-C6环烷基、(CHR6)WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6)WC3_C6环烷基；和&是H、 CF3或卤素。 在还更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA化合物，其中R5是被甲氧 基、甲硫基或卤素取代的C「Ce烷基；R'是甲基或H;和I^是H、CF3或卤素。
在另一个从属实施方式中，本发明提供或考虑式I化合物，其中Rs是CRe = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环烷基、(CH6)WC5-C6环烯基、CH2 (CHR6)WC5_C6环烯基、C2_C6 链烯基或C厂Ce炔基；R'是甲基或H;和I^是H、CF3或卤素。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA化合物，其中R' 是甲基或H;Ri是H、 C&或卤素；1 3和1 4是甲基、氨基甲基或氯；和R5是A巧、(CHR6)wArl、 CH2 (CHR6) wA巧或(CHR6) wCH^r!。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA化合物，其中R'是 甲基或H ;I^是H、CF3或卤素；R3和R4是甲基；和Rs是C「C6烷基、(CHR丄C3-Ce环烷基、(CHR6) CH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6) C3_C6环烷基。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA或IB化合物，其中R2 是H或F ;R'是H或卤素；R3和R4是甲基；和R5是C「C6烷基、(CHR6)WC3-C6环烷基、(CHR6) WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6)WC3-C6环烷基。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA或式IB化合物，其中
RS是CHZCHZ环戊基或以下基团之一 <formula>formula see original document page 11</formula> 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA或IB化合物，其中 是卤素或卤甲基；R2是H或卤素；和R5是以上基团之一。 在另一个更具体的从属实施方式中，本发明提供或考虑式IA或IB化合物，其中 是苯基、吡啶基、吡咯基、(CH丄咪唑基、(CH丄吡唑基、(CH丄噁唑基、(CH丄异噁唑基、(CH2) 迈噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m妣咯基、(CH2)m妣啶基或(CH2)n嘧啶基，禾口 Rf 是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。 提供以下实例以显示——但不以任何方式限制——本发明可能实施方式的种类。
发明详述 在设计具有优于瑞替加滨的治疗特性的化合物中，
H 瑞替加滨 本发明人发现式I结构的对^1，2，3，4_四氢异喹啉基酰苯胺和氨基甲酸都
<formula>formula see original document page 13</formula> 对于钾通道具有出乎意料的和优越的活性，如被它们有效的活性所证明的，其在 以下描述的铷流出测定(rubidium efflux assay)中被测量。 如本文使用的，术语"钾通道调节剂"指能够引起钾通道电流增加的化合物。它也 指能够增加KCNQ2/3通道开放概率的化合物。为了初步测试化合物的钾通道调节能力，本 发明人使用如下描述的铷离子流出试验。 如本发明所考虑的，式I化合物被设计用于每天多至大约1200mg的口服或静脉 内剂量。因此，本发明考虑配制用于静脉内给药的式I化合物的溶液和悬浮液。类似地， 也考虑除了式I化合物之外还包含适合于儿童给药的糖浆例如山梨糖醇或丙二醇以及许 多其他例子的溶液和悬浮液。另外，也考虑包括式I化合物以及药学上可接受的压片剂 和其它药学上可接受的载体以及赋形剂的口嚼片和非口嚼片。如本文使用，术语药学上 可接受的载体包括在药物配制领域中一般使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、压片剂和崩解 剂。这些剂的实例包括——但不限于——微晶纤维素、乳糖、淀粉和磷酸二钙以及聚维酮 (Providone)。另外，考虑崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠、润滑剂例如硬脂酸和Si02和溶解性 增强剂例如环糊精，以及每一组的许多其他例子。这些材料和使用它们的方法在药物领域 中是熟知的。另夕卜的实例在Kibbe， Handbook of Pharmaceutical Excipients， London, Pharmaceutical Press, 2000中提供。 本发明也考虑给予动物——包括伙伴动物(狗和猫)和家畜例如牛、猪、羊和 马一一包括疫苗制剂的药物制剂，其包括治疗有效量的式I化合物和兽医学上可接受的载 体。然而，易犯癫病病的任何动物都包括在本发明的范围内。给药的一般方式是大约0. 05ml 和25ml之间的疫苗制剂的肌肉内、口腔或皮下注射。然而，如上所指出，式I化合物被设计 为每天多至大约1200mg的给药。可以通过单次接种或经过数次接种来完成疫苗接种。在 本发明的方法中考虑使用的疫苗组合物可以包括一种或多种兽医学上可接受的载体。"兽 医学上可接受的载体"包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣佐剂、稳定剂；稀释剂、赋形 剂、防腐剂、等渗剂。稀释剂可以包括水、盐水、葡萄糖、乙醇、甘油和类似物。等渗剂例如可 以包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和乳糖。本发明考虑的佐剂包括皂苷、胆固醇、氢 氧化铝凝胶、弗氏完全和不完全佐剂。本发明也考虑这样的疫苗制剂，其包括大约lmg/ml 到大约2000mg的佐剂/疫苗组分剂量。
合成化学
总体方案 部分I.在方案1中概述式V化合物的制备。
方案1 :<formula>formula see original document page 14</formula>
部分II.在方案2中概述式VII化合物的制备' 方案2 :
<formula>formula see original document page 14</formula> 部分III.在方案3中概述式IX化合物的制备。
方案3 :
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula> 具体化合物的制备N-[2，6-二甲基-4-(2-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6] 二氮杂萘-6-基)-苯 基]-3，3-二甲基-丁酰胺(11)的合成
方案I
1-节基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6_四氢吡啶(3)将在甲苯(60mL)中包含N-节基哌啶酮1 (5g， 26. 4mmo1)和妣咯烷2(2. 82g， 39.6mmo1)的溶液加热至回流，共沸去除水。然后冷却反应混合物和在减压下浓縮。将形成 的油溶解在醚中，用硫酸镁干燥并且在减压下浓縮。粗烯胺3用于下一个步骤中。
6-节基-2-三氟甲基-5，6，7，8_四氢_[1，6] 二氮杂萘(5) 将化合物4(0. 3mL，2. lmmol)加入到粗烯胺3 (500mg， 2. lmmol)的二氧杂环己烷 (5mL)溶液中，并且将混合物在室温搅拌过夜。随后加入醋酸铵(20mg)，并且将该混合物加 热回流18h。随后冷却反应混合物到室温，用10XHCI酸化，用二氯甲烷萃取并浓縮。通过 制备薄层层析(DCM/MeOH 5% )纯化，得到化合物5。
2-三氟甲基-5，6，7，8_四氢_[1，6] 二氮杂萘(7) 将化合物6， 3-氯丙酰氯(0. 22mL，2. lmmol)，加入到5 (500mg， 1. 7,1)的二氯甲 烷(8mL)的溶液中，并且将该反应混合物在4(TC搅拌18h。该反应物随后冷却到室温并浓 縮。将生成的残留物溶解在甲醇(16mL)中并在4(TC搅拌3小时。该混合物随后冷却到室 温并浓縮。 N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(8) 将3，3-二甲基叔丁酰氯(3. 37g，3. 5mL，25mmo1)和三乙胺(2. 53g，3. 5mL，25mmo1) 加入到4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)苯胺(5.0g，25mmo1)的乙腈(30mL)溶液中。将该反 应混合物在室温搅拌4小时。将水加入到该混合物中，收集形成的沉淀物，得到为粉末的标 题化合物(7. 46g，收率100% )。 N-[2，6-二甲基-4-(2-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6] 二氮杂萘-6-基)-苯 基]-3，3-二甲基-丁酰胺(11) 将双(二亚节基丙酮)钯(15mg，0.026mmo1)和(2 ' -二环己基膦基-联 苯-2-基)-二甲基胺(40mg，0. lmmol)加入到干燥甲苯(5mL，用氩气清洗30分钟)中，并 且将该混合物在氩气下室温搅拌额外的30分钟。随后加入叔丁醇钾(188g，71mmol)、化合 物7(191mg，0. 8mmo1)、辅助化合物(aid compound) 8 (200mg， 0. 67mmol);将该反应混合物 在8(TC搅拌过夜。该反应混合物随后冷却到室温，经硅胶垫过滤，通过制备TLC (DCM/MeOH 5% )纯化，获得化合物11。 N-(2，6-二甲基-4-(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-l，6-二氮杂萘-6(5H)-基)苯 基)-3，3-二甲基丁酰胺 将双(二亚节基丙酮)钯(4mg，0.069mmo1)和(2 ' -二环己基膦基-联 苯-2-基)-二甲基胺(7mg，0.015mmo1)加入到干燥甲苯(lmL，用氩气清洗)中，并在氩气 下搅拌15分钟。随后加入叔丁醇钾(36mg，0. 32mmol)、N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3， 3-二甲基丁酰胺(52mg，0. 17mmo1)和3-(三氟甲基)-5， 6， 7， 8-四氢-1， 6-二氮杂萘 (WO/04069162) (40mg，0. 15mmo1)，并且该反应混合物在80。C搅拌过夜。反应混合物随后 冷却到室温、浓縮并通过biotage(75X乙酸乙酯己烷)纯化，得到期望化合物，为固体。 工H NMR(DMS0-d6，400MHz) S 1. 05 (s， 9H) ， 2. 11(s，6H)，2. 17 (s， 2H) ， 3. 08 (t， J = 5. 6Hz，2H)， 3. 64(t， J = 5. 9Hz，2H) ，4. 48(s，2H) ，6. 76(s，2H) ，8. 08(s， 1H) ，8. 75(s， 1H) ，8. 90(s， 1H)。
其它取代的四氢_1，6- 二氮杂萘的合成 通过将1-苄基-4-哌啶酮与相应的3-氨基-烯酮縮合、接着脱苄基，可以实现在 四氢-l，6-二氮杂萘的位置2和3的取代。(方案II)
方案II
<formula>formula see original document page 18</formula> 通过化学改性吡啶衍生物，可以实现在四氢-1，6- 二氮杂萘的5-或8-位置的烷 基化。(参见方案III)
方案III
生物学结果 通过在以下的测定中测量铷离子释放，本发明式的化合物作为钾通道调节剂被评 估。 方法在37"和5% (A下，PC-12细胞在补充有10%马血清、5%胎牛血清、2慮谷 氨酰胺、100U/ml青霉素、100U/mi链霉素的DMEM/F12培养基中生长。它们以40， 000细胞 /孔的密度被铺在聚-D-赖氨酸包被的96孔细胞培养微量培养板中，并且用100ng/ml的 NGF-7分化2-5天。为了测定，将培养基吸出，并且用0. 2ml洗涤缓冲液(25mM HEPES、 pH 7.4、150mM NaCl、lmM MgCl2、0. 8mMNaH2P04、2mM CaCl2)洗涤细胞一次。随后用0. 2ml Rb+荷 载缓冲液(洗涤缓冲液加上5. 4mM RbCl2、5mM葡萄糖)荷载(装入，load)细胞并在37°C 培育2h。用缓冲液(与Rb+荷载缓冲液相同，但是包含5.4mMKCl而不是RbCl)快速洗涤贴 壁细胞三次，以去除细胞外Rb+。紧接着洗涤之后，含有或不含化合物的0. 2ml去极化缓冲 液(洗涤缓冲液加上15rnM KC1)被加入到细胞中，以活化钾离子通道的流出物。在室温培 育10分钟后，小心地去除和收集上清液。通过加入0. 2ml的裂解缓冲液(去极化缓冲液加 上O. 1% Triton X-100)裂解细胞，并且也收集细胞裂解物。如果收集的样品不立即通过原 子吸收光谱(参见以下)分析Rb+含量，则将它们在4t:储存，对随后Rb+的分析没有任何 不利的影响。 在制造商限定的条件下，使用ICR8000火焰原子吸收分光计(Aurora Biomed Inc. ， Vancouver, B. C.)定量上清液中Rb+(Rb+sup)和细胞裂解物中Rb+(Rb+Lys)的浓度。通 过用等体积的Rb+样品分析缓冲液稀释和注射入空气_乙炔火焰，自动处理一份来自微量 滴定板的0. 05ml样品。使用空心阴极灯作为光源和PMT检测器，通过在780nm处的吸收， 测量样品中Rb+的量。对于每组板，产生涵盖样品分析缓冲液中0-5mg/L Rb范围的校准曲 线。Rb+流出物的百分比(F)被定义为
F = [Rb+sup/ (Rb+sup+Rb+Lys) ] X 100 % 化合物的效应(E)定义为E = [ (Fc_Fb) / (Fs_Fb) ] X 100 % ，其中Fc是在去极化缓 冲液中存在化合物时的流出物，Fb是基本缓冲液(basal buffer)中的流出物，和^是去极 化缓冲液中的流出物，和F是在去极化缓冲液中存在化合物时的流出物。图示效应(E)和 化合物浓度的关系以计算EC5。值，50%的最大Rb+流出物的化合物浓度。结果在以下显示。 图例:A :EC5。 = lnM-50nM ;B :EC50 = 50nM_100nM ;C :EC50 = 100_500nM
表l 示例化合物的活性
化合物活性
f3c n^"^A
[f^Y^ K ^^^^^ n fA一 H 瑞替加滨C
19
权利要求
式I化合物其中W和Z独立地为CH或N；Y为CH2、O或NH；其中R1和R2独立地是H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、CH2C(＝O)C1-C6烷基、NH-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CH2)mAr1、苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、呋喃基、噻吩基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，所述环烷基和所述环烯基任选地包含独立选自O、N和S的一个或两个杂原子，并且所述烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基任选地用独立地选自OH、卤素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基中的一个或两个基团取代，其中m是0、1或2；或R1和R2与它们所连接的环碳原子一起形成5-或6-元稠环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香的，其任选地包含独立选自O、N和S的一个或两个杂原子，并且其任选地用卤素、CF3或C1-C3烷基取代；R′是H、卤素、CF3或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、NH2、(C1-C3烷基)NH、CN、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C3烷基，所有所述C1-C3烷基和所述C1-C6烷基任选地用独立地选自OH、卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或三氟甲基的一个或两个基团取代；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1或(CHR6)wCH2Ar1，其中w＝0-3，Ar1是苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基或咪唑基，其中所述C1-C6烷基任选地用羟基、甲氧基、甲硫基或卤素取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选地用独立地选自OH、卤素、氰基、甲氧基、甲基、乙基或三氟甲基的一个或两个基团取代；R6是氢、甲基、卤素或甲氧基；和其药学上可接受的盐。FPA00001011384400011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其是式IA化合物。<formula>formula see original document page 3</formula>IA
3.根据权利要求1所述的化合物，其是式IB化合物。<formula>formula see original document page 3</formula>IB
4. 根据权利要求2所述的化合物，其中W和Z是CH以及R'是卤素、C「C3烷基或H。
5. 根据权利要求3所述的化合物，其中W和Z是CH以及R'是卤素、C「C3烷基或H。
6. 根据权利要求2所述的化合物，其中W和Z都是N以及R'是卤素、C「C3烷基或H。
7. 根据权利要求3所述的化合物，其中W和Z都是N以及R'是卤素、C「C3烷基或H。
8. 根据权利要求2所述的化合物，其中w是N、Z是CH以及R'是卤素、C「C3烷基或H。
9. 根据权利要求3所述的化合物，其中W是N、Z是CH以及R'是卤素、C「C3烷基或H。
10. 根据权利要求4所述的化合物，其中R3和R4独立地是甲基、氨基、氨基甲基、甲氧基、三氟甲基或氯。
11. 根据权利要求5所述的化合物，其中R3和R4独立地是甲基、氨基、氨基甲基、甲氧基、三氟甲基或氯。
12. 根据权利要求10所述的化合物，其中R3和R4独立地是氯、三氟甲基、甲氧基或甲基，R5是C5-C6烷基、(CHR6)WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6)WC3_C6环烷基，所述C5_C6烷基任选地用甲氧基或卤素取代，和所述环烷基任选地用独立选自0H、卤素、氰基、甲氧基、甲基、乙基或三氟甲基的一个或两个基团取代。
13. 根据权利要求11所述的化合物，其中1 3和尺4独立地是氯、三氟甲基、甲氧基或甲基，和R5是C5-C6烷基、(CHR6) WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6) WC3_C6环烷基，所述C5_C6烷基任选地用甲氧基或卣素取代，和所述环烷基任选地用独立地选自0H、卣素、氰基、甲氧基、甲基、乙基或三氟甲基的一个或两个基团取代。
14. 根据权利要求12所述的化合物，其中R3和R4独立地是氯、三氟甲基或甲基，和R5是C5-C6烷基、(CHR6) WCH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6) WC3_C6环烷基，所述C5_C6烷基任选地用甲氧基或卤素取代，和所述环烷基任选地用独立选自0H、卤素、氰基、甲氧基、甲基、乙基或三氟甲基的一个或两个基团取代。
15. 根据权利要求13所述的化合物，其中&是H、卤素、CH2F、CH&、CF3、C&CF3、C「Ce烷基、C( = 0)C「C6烷基。
16. 根据权利要求14所述的化合物，其中&是H、卤素、CH2F、CH&、CF3、C&CF3、C「Ce烷基、C( = 0)C「C6烷基。
17. 根据权利要求15所述的化合物，其中R5是C5-C6烷基或CH2 (CHR6) WC3_C6环烷基，其中w = 1并且R6是H、甲基或甲氧基。
18. 根据权利要求16所述的化合物，其中R5是C5-C6烷基或CH2 (CHR6) WC3_C6环烷基，其中w = 1并且R6是H、甲基或甲氧基。
19. 根据权利要求17所述的化合物，其中R3和R4都是甲基，和R5是新戊基或2-环己某乙某o
20. 根据权利要求18所述的化合物，其中R3和R4都是甲基，和R5是新戊基或2-环己
21. 根据权利要求19所述的化合物，其中&是F或CF3，和R2是H或F。
22. 根据权利要求20所述的化合物，其中&是F或CF3，和R2是H或F。
23. 选自以下的化合物
24.组合物，其包括药学上可接受的载体和至少下列之一 i)药学上有效量的式I化合物；ii)式I化合物的药学上可接受的盐；iii)式I化合物的药学上可接受的酯；iv)式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
25. 根据权利要求24所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是微晶纤维素。
26. 预防或治疗受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症的方法，包括给予有需要 的患者治疗有效量的根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物 或酯。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或病症是癫痫病。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述式I化合物是式IA化合物。
29. 根据权利要求26所述的方法，其中所述式I化合物选自<formula>formula see original document page 5</formula>
30. 根据权利要求27-29任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是每天大约300mg到 大约2000mg。
31. 提高哺乳动物中KCNQ2/3通道的通道开放概率的方法，包括使哺乳动物中的 KCNQ2/3通道暴露于活性增强量的式I化合物或其盐、溶剂化物或酯。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述式I化合物是式IA化合物。
33. 增加哺乳动物神经元M电流的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的式IA化合物 或其盐、溶剂化物或酯。
34. 口服给药的片剂，其包括药学上可接受的载体和大约100到大约700mg的式IA化 合物或其盐、溶剂化物或酯。
35. 根据权利要求34所述的片剂，其还包括润滑剂。
36. 根据权利要求34所述的片剂，其还包括崩解剂。
37. 根据权利要求34所述的片剂，其中所述片剂是可口嚼的。
38. 儿童使用的药物糖浆，其包括每剂量大约100到大约700mg的式IA化合物或其盐、 溶剂化物或酯。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，其中W和Z独立地是CH或N，并且其中其它取代基在本文中定义。这些化合物是钾通道调节剂。本发明也提供组合物，其包括药学上可接受的载体或赋形剂和至少下列之一药学上有效量的式(I)化合物；式(I)化合物的药学上可接受的盐；式(I)化合物的药学上可接受的酯。本发明也提供预防或治疗受钾通道的活性影响的疾病或病症的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物或其盐、酯或溶剂化物。
文档编号A61K31/4375GK101778848SQ200880101421
公开日2010年7月14日 申请日期2008年7月31日 优先权日2007年8月1日
发明者J-M·沃尼尔 申请人:威朗国际制药公司