医用羧甲基纤维素聚乙二醇组合物的制作方法

专利名称：：医用羧甲基纤维素聚乙二醇组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有衍生的羧基多糖(CPS)，特别是羧甲基纤维素(CMC)的组合物。特别地，本发明涉及与聚乙二醇(PEG)衍生的CMC从而形成(1)PEG修饰(decorated)的CMC，(2)在酸催化下酯连接至CMC的PEG，(3)在碱催化下酯连接至CMC的PEG，和(4)醚连接至CMC或CPS的PEG，和(5)其作为空隙填充组合物、承重组合物、润滑剂用于抗粘连组合物和用于皮肤填充剂的用途。
背景技术：
：羧甲基纤维素(CMC)是水溶的、生物相容的和生物可吸收的半合成的多糖。具有高纯度的商业上可获得的CMC的安全性已经被食品和药物管理局(FDA)鉴定和认可，用于许多产品。CMC能够通过静电相互作用、离子交联、氢键合、范德华相互作用和物理相互渗透的方式与各种聚合物反应。由于其安全性、便利性和多样的物理化学性质，CMC具有在制药、食品和化妆品工业中被证明的应用。CMC是一类羧基多糖(CPS)。CPS也被用于制造可植入性聚合物。CPS是由其中一些羟基(-0H)基团被羧基(-C00H或-C00-)取代的糖单体制成的聚合物。因此，CPS如CMC存在一些羟基和一些羧基。羧化作用可以允许聚合物链内的离子相互作用或可以允许聚合物链间的相互作用，因而形成凝胶。这样的凝胶已经被用于各种应用，包括可植入性医用聚合物。
发明内容本发明的方面基于以前未知的了解在先的可植入性聚合物材料显示出不良的性质，取决于这些材料放置的组织。例如，在具有高内在弹性的组织中，放置相对无弹性的聚合物可以造成对组织的压迫并可以导致组织损伤和退化。因此，我们认识到匹配组织的弹性和放置在那些组织周围或内部的可植入性聚合物的弹性可以改善聚合物材料的生物相容性。本发明的其它方面基于新的理解含有CMC或其它羧基多糖(CPS)的在先组合物不允许制备具有可充分控制的或广泛的弹性的可植入性聚合物并且不具有改善的生物相容性。因此，我们开发了含有以双功能或多功能聚(乙烯)乙二醇(PEG)修饰的或者交联的CPS的新型组合物。通常，用于本发明的组合物的PEG将具有缩水甘油醚部分(moiety)。缩水甘油醚部分是环氧化物(印oxide)，其可以通过加成反应与另一个反应基团形成共价键，不形成有毒副产物。这样的PEG在本文称为“PEG-环氧化物”。PEG-环氧化物可以具有一个环氧化物部分，两个环氧化物部分(PEG二缩水甘油醚；“PEGDDE”)或者具有三个或多个环氧化物部分(“多分枝(multi-branch)PEG”或“多臂(multi-arm)PEG”)。多分枝PEG是其中链内碳原子具有环氧化物部分的PEG。多臂PEG是其中几个PEG聚合物链通过“核心(hub)，，部分连接在一起的PEG，PEG链具有一个或多个环氧化物部分。可以理解的是具有一个或多个缩水甘油醚部分的PEG可以用于制备其中PEG可以具有增加数量的交联部分的组合物。在一系列的具体实施方案中，双功能PEG、PEG双缩水甘油醚(PE⑶DE)可以在碱或酸催化下与CPS反应而形成具有CPS聚合物链间的共价交联的组合物。可以理解的是多功能PEG(例如双功能PEG或PE⑶DE；多链PEG或多分枝PEG)可以用于形成具有通过共价键在链内或链间与PEG交联的CPS的组合物。在一些具体实施方案中，PEG-环氧化物可以与CPS的羟基形成共价键因而形成醚键。在其它的具体实施方案中，PEG-环氧化物可以与CPS的羧基形成共价键因而形成酯键。在一些具体实施方案中，在氢氧化钠(NaOH)存在下，相对于现有技术的CMC组合物，PEG-环氧化物和CPS的碱催化可以产生降低弹性的组合物。这些新材料的特征在于具有相对高的醚含量和相对低的酯含量。由于PEG-环氧化物的相对量增加，衍生的CPS的弹性可以以可控制的方式降低，允许首次制备具有所需的和可控制的弹性的可植入性含CPS的聚合物。在其它的具体实施方案中，相对于现有技术的含CPS组合物，在氢氧化铵(NH40H)存在下，PEG-环氧化物和CPS的碱催化可以产生具有增加弹性的材料。在一些这类具体实施方案中，材料的特征是具有显著的酯键。在另外的具体实施方案中，相对于现有技术的CPS的组合物，PEG-环氧化物和CPS的酸催化可以产生具有增加弹性的材料。在其它的具体实施方案中，相对于CPS上的功能基团(羟基和羧基)的数量，如果可以使用相对低的PEG-环氧化物的量，PEG-环氧化物可以只结合一个功能基团，因而无需不同CPS分子间的大量交联而“修饰”CPS单体。在其它的具体实施方案中，使用较高量的PEG-环氧化物可以造成链内或链间的交联。增加链间的交联可以增加材料的弹性。因此，通过调整PEG-环氧化物和CPS的相对比例，和通过调整催化的条件(例如NaOH、NH40H或酸催化)，得到的聚合物材料的弹性可以被细微地调整以匹配其中聚合物需要植入的组织的弹性。另外的方面包括多臂或多分枝PEG的用途，所述PEG上可以有多反应的环氧化物部分。这样的多臂和/或多分枝PEG的用途可以提供每个CPS单元具有较多交联的凝胶，因此比用PE⑶DE(“双功能”PEG)制成的材料更高弹性。另外，在其它方面，CMC/PEG凝胶可以在原位制成和聚合，无需进一步的沉淀和/或纯化步骤。这些方面的具体实施方案可以在需要制备的简易性时使用。这些新组合物用于各种医疗和其它应用。含有这样的PEG-CPS连接的材料的组合物可以形成用于抗粘连用途的膜或凝胶，用于初次手术中或为了减少矫正手术中的再粘连，用于长效水凝胶埋植剂，和用于盘的更换。这样的膜、珠子、微粒、涂料和凝胶的制备和一些其用途已经在美国专利号5，096，997,6,017，301,6,034，140,6,133，325,6,566，345，6，869，938和7，192，984中有描述，每个专利通过参考明确地并入本文，如同每个被单独并4入一样。本发明的组合物可以用于向组织递送药物。使用本发明的组合物的药物的递送位点包括，不限于皮肤、伤口、粘膜、内部器官、内皮、间皮、上皮。在某些具体实施方案中，可以使用应用本发明组合物的□腔的、眼睛的、鼻的、肠的、肛门的、阴道的应用。采用特定具体实施方案对本发明进行描述。本发明的其它目的、特征和优点参考说明书和附图将变得清楚，其中图1是描述以PE⑶DE修饰CMC聚合物并形成醚键或酯键的图。图2是描述通过本发明的两个醚键以PE⑶DE在链间进行CMC聚合物交联的图。图3是描述在本发明的NaOH催化存在下交联的CMC/PE⑶DE复合物的G”/G’(tan6)相对于频率的比例的图。图4是描述本发明的具有不同CMAG/EP比例的CMC/PE⑶DE复合物的环氧化物当量对tanS的影响。图5描述了NaOH存在下的碱性条件下形成的本发明的CMC/PE⑶DE复合物的傅立叶变换红外光谱(FTIR)光谱图。曲线A，B，C和D代表具有不同比例的CMAG/EP的复合物的光谱。图6描述了NH40H存在下的碱性催化下交联的本发明的CMC\PEGDDE复合物的tan6相对于频率的图。图7描述了CMC单独(图A)或CMC/PEGDDE(图B)的FTIR光谱图。复合物在NH40H存在下的碱性催化下交联，显示图B中酯键的特征肩(箭头)。图8描述了在酸性催化下交联的和具有不同比例的CMAGEP的本发明的CMCA和CMC/PE⑶DE复合物的tan6相对于频率的图。图9描述了CMCA与PE⑶DE的酸性催化反应产物的FTIR光谱。图A是未反应的CMCA，图B是以3.6的CMAG/EP比例在醋酸中反应的CMCA/PEGDDE。图C是以14.3的CMAG/EP比例在0.01%的柠檬酸中反应的CMCA/PEGDDE。图10描述了本发明的未反应的CMCB(图A)和CMCB/PEGDDE复合物(图B)的tanS相对于频率的图，所述复合物在酸性催化下交联并具有5.11的CMAG/EP比例。图11描述了本发明的CMC和CMC/PE⑶DE复合物的FTIR光谱，所述复合物在在酸性催化下交联并具有5.11的CMAG/EP比例。图12描述了用于制备本发明的组合物的多分枝的PEG-环氧化物。图13描述了用于制备本发明的组合物的多臂PEG-环氧化物。图14描述了两个凝胶的tan6相对于频率的图，一个凝胶(图A)由CMCC和聚环氧乙烷(PE0)制成并加热灭菌，另一个凝胶(图B)由CMCC和PEGDDE制成并随后加热灭菌。图15a和15b描述了本发明的两个具体实施方案，其中PEG/CPS组合物包在袋(bag)中。图15a描述了本发明的一个具体实施方案，其中圆筒状袋中有PEG/CPS组合物。图15b描述了本发明的一个具体实施方案，其中球状袋中有PEG/CPS组合物。图16a和16b描述了具有在袋中作为被环包围的髓核替代物的PEG/CPS组合物的椎骨视图。图16a描述了椎骨的俯视图，显示了椎体、环和其中作为髓核替代物的PEG/CPS填充的袋。图16b描述了两个相邻椎骨的侧视图，显示了具有作为被环包围的髓核替代物的PEG/CPS填充的袋的椎间空隙。图17a和17b描述了环内具有大量PEG/CPS填充的袋的椎骨的视图，其中大量的袋是髓核的替代物。图17a描述了环内具有大量PEG/CPS填充的袋的椎骨的俯视图。图17b描述了两个相邻椎骨的侧视图，显示了环内具有大量PEG/CPS填充的袋的椎间空隙。图18描述了本发明的一个具体实施方案的俯视图，其中椎间空隙具有有缺陷的环，并显示其中大量的PEG/CPS填充的袋，且一个袋闭塞了该缺陷。具体实施例方式定义下面的定义通常应用于下面的说明书。但是在某些情况下，术语可以被不同地限定。在那些情况下，将提供适当的定义。术语“交联(cross-linking)，，或“交联(crosslinking)，，的意思是使用化学试剂将两个多糖链共价键合在一起。术语“修饰(decoration)”的意思是将化学试剂共价键合至单个多糖链。术语“CMC”的意思是羧甲基纤维素钠。“CMCΑ”包括HerculesCMC等级7HPH,批号82666。"CMCB”包括Hercules等级9M3IFPH，批号90252。“CMCC”包括Hercules等级7HPH，批号92013。术语“交联剂(cross-linker)”或“交联剂(cross-linker)，，的意思是用于将两个多糖链彼此共价键合的化学试剂。术语“ΡΕ0”的意思是聚环氧乙烷，所述聚环氧乙烷是由含有-(O-CH2-CH2)-的化合物的重复单元制成的聚合物。PEO具有约5000kDa以上的分子量。术语“道尔顿”或“D”的意思是分子质量的单位，其中D等同于质子的质量。术语“PEG”或“聚乙二醇”的意思是有含有-(O-CH2-CH2)-但是具有约200道尔顿至约5000kDa范围分子量的化合物的重复单元制成的聚合物。术语“环氧化物”的意思是氧原子键合至两个相邻碳原子的有机官能团，其具有化学式-CH(O)CH2。环氧化物在本文还称作“缩水甘油醚”。环氧化物是非常活性的官能团，可以用于交联或修饰反应。术语“缩水甘油醚”的意思是含有-CH(O)CH2部分的有机官能团。一个例子是聚(乙烯)乙二醇二缩水甘油醚(PEGDDE)，其是本发明的具体实施方案中使用的交联剂。应该理解的是多分枝PEG和多臂PEG包括在“缩水甘油醚”的意思中。术语“水凝胶”的意思是在水中膨胀但不溶于水的聚合物基质。术语“醚键”的意思是由碳_至-氧-至-碳的键组成的有机官能团。一个例子含有C-O-C键。本文用于聚合的术语“酯键”的意思是由0=C-R基团组成的有机官能团，其中R是聚合物。术语“透壁压力”的意思是囊(sac)中的静水压减去囊外的静水压。术语“拉普拉斯法则”是指透壁压力，限制性设备(例如“袋”或“囊”)的半径和壁压力之间的两个关系。对于球体，壁张力“T”=压力“P”乘以半径“R”或T=PR。对于圆柱体，T=PR/2。术语“粘性”是指材料的液体样性质，在对应用的外力反应时具有相对高的流体阻力。粘性是对材料的粘稠的或液体样的性质的测定。术语“储存粘性”(G’/)=是弹性模量G’除以频率(《)。术语“动态粘性”(G”/)是损耗模量(G”)除以频率(《)。术语“粘弹性”的意思是具有弹性(固体样)和粘性(液体样)性质的聚合物材料的性质。术语“弹性”的意思是流变学性质，定义为弹性模量G’对材料的整体刚度的贡献。弹性包括作为特殊例子的百分比弹性。术语“百分比弹性”定义为等于100*G，/(G，+G”)。术语“假塑性”的意思是一些聚合物溶液的流变学性质，特征为增加剪切率下溶液粘性的降低。术语“摇变性”的意思是一些聚合物溶液的流变学性质，特征为在持续剪切下溶液粘性随时间的降低。术语“傅立叶变换红外光谱”，"FTIR光谱”或“FTIR”的意思是用于检测各种有机官能团如酯、醚等的分析技术。FTIR基于分子(如官能团)的红外电磁辐射的吸收。术语“羧甲基脱水葡萄糖单元”或“CMAG单元”或“CMAG”是多糖聚合物链的单个重复单元。术语“CMAG/EP比例”或“CMAG/EP”的意思是交联反应中CMAG当量对环氧化物(EP)当量的比例。术语“多臂PEG”是指在核心分子周围形成的PEG，核心分子允许多个PEG分子与核心共价键合。多臂PEG包括4臂PEG，6臂PEG或具有多个与核心分子连接的PEG的任何PEG。术语“多分枝PEG”是指具有与其连接的链内环氧化物部分的单一PEG聚合物。多分枝PEG的特征可以是具有特定比例的环氧化物环氧乙烷部分。完全衍生的多分枝PEG具有为2的环氧化物环氧乙烷比例。但是，应该理解的是多分枝PEG可以具有2以下的环氧化物环氧乙烷比例，并且该比例，平均而言，在大量PEG分子中不需要是整数。术语“磷酸盐缓冲的盐水”或“PBS”的意思是含有磷酸盐缓冲液的水溶液。术语“碱催化”的意思是在碱存在下加速的或增加的化学反应。术语“酸催化”的意思是在酸存在下加速的或增加的化学反应。术语“离子交联(ioniccross-linking)”或“离子交联(ioniccrosslinking)”是通过离子键结合组分的方法。特殊具体实施方案的描述对特殊具体实施方案的描述是为了说明本发明的方面，而不是为了限制本发明的范围。可以理解的是本文描述的组合物的其它应用可以由本领域技术人员无需过度的实验而开发出来。所有这些具体实施方案被认为是本发明的部分。PEG/CMC组合物本发明包括各种具有以醚键或酯键连接的CMC和PEG的组合物。CMC是由连接在一起的糖残基组成的聚合物，其每一个可以具有连接至糖部分的羧基残基。在CMC的每个糖残基上有三个(3)潜在的羧化位点。因为羧基残基可以是化学反应性的，那些CMC上的位置是衍生作用的潜在位点。通过控制CMC取代的程度(“DS”或“ds”)，可以控制衍生的CMC的活性基团的数量。图1描述了本发明的CMC和PEG组分。显示的CMC部分包括两个纤维二糖单元(每个CMAG单元具有242道尔顿的分子量)。显示PE⑶DE分子具有显示的两个环氧化物单元(一个被画圈)。PEG可以通过醚键(底部左)或酯键(底部右)连接至CMAG单元。图2描述了PEG通过醚键交联的CMC。显示PEG分子每个末端结合至相邻CMC分子的羟基上。PEG/CMC组合物的用途本发明的PEG/CMC组合物可以用于下列中的一个或多个(1)作为空隙填充材料，包括那些适于植入的作为承重组合物的材料，该承重组合物放置于压缩性负荷可以发生的位置如脊髓中，用于增大或替代髓核；(2)作为可控制性释放生物活性物质如药物、生长因子、活性肽、基因、细胞、凝固因子(如凝血酶)、和抗生素、激素(包括肾上腺素、类固醇、抗炎性试剂等)、和血管收缩剂(如去甲肾上腺素等)的递送载体；(3)作为用于局部释放生物活性物质如药物、生长因子、活性肽、基因、细胞、凝固因子(如凝血酶)、和抗生素、激素(包括肾上腺素、类固醇、抗炎性试剂等)和血管收缩剂(如去甲肾上腺素等)的递送载体；(4)作为组织工程和食品工业中蛋白耦合和脂肪吸收的粘合剂；(5)关节和医疗仪器的润滑剂；(6)组织涂料和防止纤维变性、神经毒素、炎性介质、自由基和其它有害材料的组织防护；(7)抗粘连组合物；和(8)作为皮肤填充剂；0094]有用的性质包括，但不限于生物粘附、生物可吸收性、抗粘连、粘性和物理性相互渗透。制备PEG/CMC组合物本发明的PEG/CMC组合物可以制成一个或多个形式，包括凝胶、膜、珠子、海绵状物和涂料。以PEG-环氧化物连接CMC和其它CPS的技术具有广泛用于医疗仪器的潜力并包括两类组合物。一类包括不将CMC分子交联在一起而以PEG修饰CMC的方法。另一类包括使用PEG-环氧化物将CMC分子交联在一起的方法。CMC与PEG-环氧化物的反应是加成反应，因此不产生已知的有毒副产物。未反应的PEG-环氧化物可以水解成PEG二醇，已知PEG二醇是生物相容的。相反，一些现有技术交联试剂可以产生不想要的副产物。例如碳二亚胺(carbiodiimide)可以交联聚合物，但是由于其反应不是简单的加成反应，通常产生反应性副产物，可以与组织反应而产生不想要的副作用。这样的副作用可以造成严重的副作用，特别是在聚合物组合物预期长时间留在原位的用途中。相似地，其它现有技术交联试剂可以显示不想要的副作用。例如，丙烯酸酯如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、二丙烯酰胺和二甲基丙烯酰胺都产生反应性副产物，在某些情况下，产生高毒性的副产物。相似地，酰胼、甲苯磺酸盐、含有硫醇的CPS(如硫基化的HA)和光敏化交联剂通常产生有毒的副产物，因而限制了其生物相容性。本发明中可以包括的CPS种类不限于CMC，而还有羧乙基纤维素(CEC)，羟甲基纤维素、纤维素和其它纤维素衍生物。与现有技术CPS相比，CMC可以特别用于下列情况CPS在组织中的保留时间需要增加。例如，透明质酸(HA)是常见的存在于许多组织中的CPS。HA已经被用于可植入性组合物，但是HA可以比CMC更容易地被组织酶降解。CMC是高生物可溶性的，如果有的话，具有少量的已知副作用，并且即使在长时间暴露于组织后是非常耐受的。空隙填充材料本发明的PEG/CMC组合物可以特别用于填充组织中由疾病或损伤造成的空隙。例如，在手术过程中去除肿瘤可以造成组织体积的损失。在器官或组织的功能依赖于器官或组织的形状的情况中，本发明的PEG/CMC组合物可以用于填充该空隙。相似地，在损伤中，如挖取损伤，其中组织体积损失，本发明的PEG/CMC组合物可以用于填充那些空隙。承重材料另外，在组织体积通过退化或其它原因损失的情况中，本发明的PEG/CMC(PEG/CPS)可以用于减少这样的组织损失的副作用。在某些方面，本发明的PEG/CMC组合物可以用于承重能力。例如，(例如手术去除肿瘤或锥盘核(vertebraldisknucleus)的退化造成的)椎体的骨中空隙(“骨空隙”)可以造成疼痛、知觉丧失和/或运动或功能的丧失，在某些情况下，压迫脊神经。PEG/CMC组合物可以变化交联程度制成，在高度交联的情况下，该组合物可以支持增加的负荷。为了制备这样的组合物，可以使用具有较低分子重量的CMC，以便可以使用较高浓度的CMC，形成较多的可用于交联的醚和羧基。另外，使用具有较低分子重量的PEG-环氧化物，多臂PEG和/或多分枝PEG可以增加基质中共价交联的数目(“共价交联密度”)。由于交联密度增加，基质支持负荷的能力可以增加。因此，在某些方面，高交联的PEG/CPS组合物可以用作核替代物或用于填充其它的骨空隙。在某些这些具体实施方案中，PEG/CMC(或PEG/CPS)组合物可以放置于椎间空隙中的生物相容性囊或袋中，盘和/或盘核存在的其它的骨空隙中，或需要含有本发明的组合物的其它位置中。袋可以由基于硅胶的聚合物，如SilasticTM或另一种较不易变形的材料，如Mylar或其它适合的材料制成。需要的是在预期置于袋上的负荷下使用具有足够抵抗破裂的袋。另外，PEG/CPS组合物和壁压力(在拉普拉斯法则下)都可以抵抗负荷，这些具体实施方案可以用于需要承担相对大的负荷的情况下。因此，在某些具体实施方案中，适合于椎间空隙或其它位置的合适大小的生物相容性袋(其可以具有“单向”的阀而允许将材料引入袋中但不允许不想要的材料损失)可以在泄气的条件下插入。这样的插入可以将对椎体和环的创伤减少至最小。一旦插入到位，9可以使用针将PEG/CPS交联的组合物插入至袋。一旦在袋中，PEG/CPS组合物可以聚合而形成承重结构，因而替代损失或损坏的核。在具体实施方案中，其中有骨的明显损失(例如由于肿瘤的去除)，PEG/CPS组合物可以形成所需的形状(如通过x-射线，CAT扫描或其它成像方法确定)。替代物PEG/CPS承重组合物通常可以手术性植入。或者，生物相容性袋或囊可以在如上面描述的用于核替代的泄气的条件下插入，然后填充PEG/CPS组合物，然后允许其聚合成承重材料。在某些具体实施方案中，可以使用多个袋或囊。特别是在预期有高负荷的情况下(例如膝、踝关节或其它下肢，或下背)，可以使用多个、小的囊而利用以下的事实熟知的封闭囊的透壁压力、半径和壁压力之间的拉普拉斯关系。本文所使用的术语“透壁压力”的意思是囊内的静水压减去囊外的静水压。因此，对于给定的透壁压力，具有较小半径的囊具有置于囊上的较低的壁压力。相反，较大的囊在相同的透壁压力下，因为较大的半径将具有较大的壁压力。基于拉普拉斯关系(一个对于球体；T=PR，且另一个对于圆柱体；T=PR/2)，在本发明的某些具体实施方案中，人们可以使用一系列小的、圆柱状的囊，将每个插入至骨空隙中，并以本发明的PEG/CPS组合物填充。需要的是以预期的负荷将小囊的纵轴平行排列。因此，在聚合过程中，小囊可以比具有较大半径的单个囊更好地支持负荷。另外，在环被损坏的情况下，人们可以将一个或多个囊引入椎间空隙，一个在环中的孔的附近。因此，当填充时，环中孔附近的囊可以有效地封堵孔并将椎间材料的进一步损失降到最小。在其它的具体实施方案中，可以插入和填充较小的囊(以支持负荷)并可以将较大的“塞子”囊引入至椎间空隙。然后如果这个塞子囊以本发明的PEG/CPS组合物膨胀，该囊可以有效地塞住环中的孔并因此防止较小的囊被挤出。生物活性物质的可控制性递送的载体本发明的PEG/CMC组合物可以用于向动物递送药物、生物制品、营养素或其它生物活性试剂(生物活性物质)。在其中引入生物活性物质可以制备PEG/CMC组合物从而提供可控制性释放的组合物。通常，具有较多交联的PEG/CMC组合物倾向于比具有较少交联的组合物保留较多的生物活性物质。对于通过从PEG/CMC基质的简单扩散而从PEG/CMC组合物释放的生物活性物质的情况是这样的。在某些生物活性物质较大(例如蛋白)的情况中，可以通过从PEG/CMC基质的简单扩散和通过随着PEG/CMC基质在体内降解的结合而释放生物活性物质。无论哪类释放发生，应该理解的是可以通过变化本发明的PEG/CMC的组合物的组成而控制生物活性物质的释放。其不用于限制生物活性物质的种类。相反，任何需要控制性释放的生物活性物质可以使用本发明的PEG/CMC组合物而被有效地递送。用于生物活性物质局部释放的载体在需要局部释放生物活性物质的情况下，本发明的PEG/CMC组合物可以是有用的。这样的情况可以在手术后的组织愈合过程中(其中组织的局部创伤产生局部的炎症)应用。因此，本发明的PEG/CMC组合物可以含有作用于血管的物质以控制流血(例如血管收缩剂，如去甲肾上腺素)或促进止血(例如凝固因子)。本发明的PEG/CMC组合物还可以用于在化学疗法中局部递送有毒试剂。例如，在肿瘤切除手术后，需要的是局部地向位点给予具有引入其中的化学疗法试剂的PEG/CMC组合物。这样的局部应用可以允许在所需位点应用较高浓度的抗肿瘤药物，而减少传统静脉内注射的系统性副作用。蛋白耦合的粘合剂其它用途包括更一般性地使用蛋白、脂肪和其它生物物质，无论是生物活性的或不是生物活性的。因此，可以将蛋白引入至本发明的空隙填充PEG/CMC组合物中。这样的蛋白可以包括本领域已知的胶原、明胶或其它蛋白。润滑剂本发明的PEG/CMC组合物可以是有效的医疗仪器的润滑剂。在医疗仪器插入体内的情况下，有可能造成至少一些组织创伤。创伤即使很小也会造成组织损伤，并且可以导致不想要的作用。这样的作用包括出血、炎症、粘连形成或瘢痕形成。通过在插入体内前以本发明的PEG/CMC组合物涂布医疗仪器，可以减少这样的创伤。润滑剂可以用于急性或慢性用途。因此，对于急性过程，如导尿术，本发明的PEG/CMC组合物可以用于减少疼痛和其它不适以及用于容易的插入。通过减少尿道创伤，使用本发明的PEG/CMC组合物可以减少导尿后的副作用，包括减少排尿疼痛、尿道粘连和降低感染的可能性。本发明的PEG/CMC组合物还可以是有效的组织润滑剂。在组织使相邻组织受到创伤的情况下(例如在关节中)，本发明的组合物可以用于减少摩擦因而减少局部的创伤。因此，通过将PEG/CMC组合物注射至受累的关节中，可以减少疼痛。通过减少摩擦和疼痛，可以抑制通常的炎症级联。通过抑制炎症，可以减少炎症的次级副作用。这样的副作用可以由其中的巨噬细胞、粒性白细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞介导，这些细胞中的每种可以产生使情况恶化的生物活性物质。例如肥大细胞含有强大的可以降解正常组织蛋白的蛋白酶(例如肥大细胞类胰蛋白酶(tryptase)和肥大细胞糜蛋白酶(chymotryptase))。另外，一系列白介素可以从嗜中性粒细胞、巨噬细胞或其它炎症性细胞中释放。白介素可以是强的化学诱导分子并可以局部地募集其它的炎症性细胞至区域，因而可以持续组织创伤的有害副作用。最后，组织创伤可以激活已知含有物质P的含有神经肽的神经(例如C-纤维)，物质P是疼痛途径的强刺激物。除了造成疼痛，物质P是强的化学诱导剂和肥大细胞的刺激剂。在某些具体实施方案中，本发明的PEG/CPS组合物可以用于润滑关节，如那些在脊柱中的关节。特别地，PEG/CPS组合物可以用于润滑相邻横向棘突(lateralspinousprocesses)之间的小关节。相似地，本发明的组合物可以用作其它关节包括膝、肩、肘、腕、踝关节和髋的润滑剂。组织涂料抗粘连组合物本发明的PEG/CMC组合物具有作为组织涂料试剂的广泛应用。PEG/CMC组合物可以用作抗粘连的制剂。粘连是组织与相邻组织的不想要的连接。粘连通常发生在手术后，其中组织由于手术的原因而被损伤。因此，本发明的PEG/CMC组合物可以有效地用于提供组织之间的物理性障碍，不然组织将倾向于彼此粘连。PEG/CMC组合物可以是膜、凝胶或海绵状物。许多抗粘连的用途在美国专利号5，096，997,6,017，301,6,034，140,6,133，325、6，566，345,6,869，938和7，192，984中有描述，每个专利通过参考明确地并入本文，如同单独地被这样并入一样。皮肤填充剂皮肤的增大(augmentation)可以是从损伤中恢复的或用于美容目的的重要因素。例如，随着正常的老化，皮肤可以变得松弛或形成皱纹，如鼻-唇(鼻唇)纹。事实上，皱纹或线可以不利地影响一个人的自尊或甚至事业。因此，需要可以减少皱纹或线出现的组合物和方法。另外，有损失组织可以留下皮肤凹陷的情况。例如，手术去除皮肤囊肿、皮下脂肪萎缩或去除固体肿瘤可以造成组织体积的损失。在其它的情况下，损伤，如枪弹伤、刀伤或其它挖取伤可以在皮肤上留下凹陷。无论什么原因，需要的是提供可以增加组织体积而提供更光滑或更平整的外观的皮肤填充剂。几个组合物可用于这样的目的。胶原通常用作可注射性材料，用于软组织增大。另外，许多其它的材料包括蛋白、脂肪、透明质酸(HA)、多元醇和其它聚合物已经用于可注射性皮肤填充剂。但是，非交联的亲水的聚合物如胶原、明胶和HA的表现不佳并且必须共价地交联从而留在原位以产生效果。一个例子是ZYDERM，其是非交联的牛胶原，不是有效的皮肤填充剂，除非将其首先与戊二醛交联而将其转化成ZYPLAST。相似地，当HA注射或植入体内时不能作为空隙填充材料而足够有效，除非将其首先交联。CMC组合物和修饰的CMC具有独特的性质，允许这样的组合物被注射进入皮肤而填充空隙并在需要支持的地方提供支持。需要支持的一个例子是脸上皮肤的增大，其中皮肤和皮下的体积由于衰老而损失。CMC具有独特的作为弹性凝胶的性质，其独特的物理性质为例如动态的、可塑的和零剪切的粘性、组织粘附性、内聚性和流动特性。另外，不需要共价交联其可以获得这些性质。CMC是特别独特的，因为CMC的化学修饰扩大了物理性质的数量而使其成为理想的用于人类治疗的可注射的聚合物。例如，取代程度的改变对摇变性和凝胶的粘性有显著的影响。其生物相容性和粘弹性性质使其独特地用于注射进入人类皮肤中，在皮肤中其变成空隙填充剂、生物相容的聚合物。作为空隙填充凝胶的能力被测试的其它聚合物是已经用于软组织填充的多糖，其不如CMC。例如，透明质酸必须被交联而使其作为弹性的凝胶起作用。交联限制了其通过狭窄的计量针被注射的能力，因为交联将HA转化成了颗粒。例如RESTYLANE是在相容的溶液中由交联的HA组成的产品。用于皮肤增大的蛋白，如胶原，还必须被交联而作为皮肤填充剂很好地起作用。例如ZYPLAST是交联的牛胶原皮肤填充剂。CMC可以是用于皮肤的额外材料的载体，包括水凝胶聚合物如PE0和乳剂。CMC可以用于将药物如抗氧化剂、视黄醇、维生素和生长因子递送至皮肤。聚合物的共价交联将其转化成减弱其递送额外聚合物、脂质体、乳剂或其它微粒的能力的颗粒。为了增大脸上真皮内软组织而通过在皮肤中填充凹陷改善美容术，多年来已经测试了许多物质(Klein和Elson，TheHistoryofSubstancesforSoftTissueAugmentation,DermatologicalSurgery26:1096_1105,2000)。这是一个需要继续研究的领域因为还没有明确的优良材料或产品(Hotta，DermalFillers:TheNextGeneration,PlasticSurgicalNursing24(1):14-19，2004)。这些填充剂由几个聚合物包括牛胶原、猪胶原、鸡或细菌发酵的HA、明胶制备，所有这些被共价交联以减少其溶解时间或免疫反应。填充剂还包括自体人类胶原(来自患者的交联的胶原)、人类尸体真皮(交联的人类胶原)。另外的填充剂是那些在真皮中不溶的填充剂，包括PMMA珠子、dPTFE(膨胀的聚四氟乙烯)、聚乳酸、重组弹力蛋白和当注射进入人类时形成凝胶的热塑塑料(Klein禾口Elson,TheHistoryofSubstancesforSoftTissueAugmentation,DermatologicalSurgery26:1096_1105，2000)。最近，陶瓷颗粒(U.S.PatentNo:5,922,025)还有PMMA微球(Lemperle等人，MigrationStudiesandHistologyofInjectableMicrospheresofDifferentSizesinMice,Plast.Reconstr.Surg113(5)1380-1390(2004))已经用于软组织增大。皮肤填充剂用于填充伤疤、凹陷和皱纹。皮肤填充剂物质在真皮中具有各种炎症性反应包括依赖于材料的吞噬异物反应(Lemperle等人，HumanHistologyandPersistenceofVariousInjectableFillerSubstancesforSoftTissueAugmentation,AestheticPlast.Surg.27(5)354-366；discussion367(2003))。皮肤填充剂的一个目的是暂时增大真皮以修正皮肤表面轮廓而不产生不能接受的导致一段时间内的疼痛、发红或过度伤疤形成的炎症性反应、超敏反应或异物反应。用于皮肤增大的第一批材料中的一个是源自牛胶原的ZYPLAST。用于这个应用的更新的材料是源自细菌产生的HA的RESTYLANE。因为挑战包括生物相容性和在皮肤中的持久性，所以将新型皮肤填充剂与现有的产品中的一个如ZYPLAST或RESTYLANE相比(Narins等人,ARandomized,Double-Blind,MulticenterComparisonoftheEfficacyandTolerabilytofRestylaneVersusZyplastfortheCorrectionofNasolabialFolds,Dermatol.Surg.29:588_595(2003)。最近，CMC已经与聚环氧乙烷(PEO)和多价离子一起使用而产离子连接的材料(美国专利号7，192，984，完全通过参考并入本文)。I一般性方法在下面部分中，展示了CMC/PEG组合物的制备。但是，应该理解的是CMC不必只是使用的CPS。相反，任何CPS可以无需背离本发明的范围而以相似的方式用于PEG/CPS组合物的制备。A.CPS/PEG组合物的制备为了制备本发明的CPS/PEG(或CMC/PEG)组合物，通常将CPS溶于水介质，如水、盐水、磷酸盐缓冲的盐水或其它合适的介质。例如，在水介质中溶解CMC通常通过向含有介质的容器中搅拌(如使用震荡混合器)加入预先称重的量的粉末的干的CMC直到CMC完全溶解而完成。在某些具体实施方案中，CMC可以以约1重量％-约30重量％的浓度而存在。在其它的具体实施方案中，CMC可以以约3%-约15重量％的浓度存在。CMC的分子重量可以为约50，OOOD-约1,000,000D的范围内，可选地为约90kD_约700kD。为了将PEG与CMC反应，在搅拌下将具有环氧化物部分的预先称重的量的PEG加入CMC溶液中，直到PEG溶解。然后将催化剂加入以使反应开始。通常，允许反应进行完全，CMC/PEG组合物从溶液中沉淀、干燥，然后在溶液中复原用于分析和/或使用。在某些具体实施方案中，溶液可以是生理相容性溶液，具有生物相容性PH、离子强度和胶体渗透压。可以理解的是可以使用具有环氧化物部分的单链、多分枝或多臂PEG。可以以约0.01%-约20%的浓度使用PE⑶DE。PEG的分子重量可以为200D-约50，000D的范围，在可选的具体实施方案中为约500D-约8000D。在某些具体实施方案中，可以以约0.001%-约10%的浓度范围使用NaCl，可选地为约0.01-约5.0%。在某些具体实施方案中，可以使用等渗盐水(例如约0.9%)。如果需要，可以将多价离子加入溶液以产生离子连接的材料。可以以约0.001%-约50%的浓度使用CaCl2*H20，可选地为约0.01%-约10%。在其它具体实施方案中，可以在磷酸盐缓冲的盐水中制备CMC/PEG组合物。可以使用催化剂以起动交联。例如，可以使用醋酸和柠檬酸。可以以约0.001约50%的浓度使用柠檬酸，或可选地为约0.01约10%。可以以约0.001%-约100%的浓度使用醋酸，或可选地为约-约20%。可以以约0.001%-约80%的浓度，可选地为约5%-约20%使用NaOH而进行碱催化。可以以约0.001%-约40%的浓度使用NH40H，可选地为约1%-约20%。另外，可以变化pH而产生具有一些氢键合的成分的组合物。有用的pH范围是约6.0-约7.5的范围。可以通过在适当的pH下将CMC/PEG组合物浸入缓冲溶液中而进行pH的调节。在其它的具体实施方案中，可以直接在将CMC和PEG-环氧化物混合在一起之后，无需随后的沉淀和复原而使用CMC/PEG组合物。因此可以制备CMC/PE⑶DE溶液并将其拉入注射器，然后可以将注射器灭菌(例如使用蒸汽)，并且可以进行交联反应。当反应发生时，可以通过小的计量(例如29或30口径)针将获得的材料滴注进入所需位置。在其它的具体实施方案中，可以在混合前将CMC和PEG的溶液灭菌。可以理解的是除了PE⑶DE，可以以PE⑶DE使用的相似方式使用其它的PEG-环氧化物。因此，可以不背离本发明的范围而使用具有不同分子重量的多臂PEG，多分枝PEG或PEG-环氧化物。B.流变学方法一旦制备了CMC/PE组合物，可以容易地使用仪器和本领域已知的方法测定其粘弹性性质。用ThermoHaakeRS300Rheometer，Newington，NH以圆锥和平面几何图形进行小的变性震荡测定。以35mm/r的钛锥传感器在25°C进行所有的测定。在0.628-198rad/秒的频率范围上获得弹性模量G’和损耗模量G”。Tan6被计算为G”/G’。羧甲基纤维素钠(CMC)从Hercules获得，聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PE⑶DE)从Sigma-Aldrich公司获得。根据制造商，CMCA具有700，OOODa的平均Mn，CMCB具有200，OOODa的平均Mn。在从PierceChemical(目录号28374)购得的BupH修饰的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中以30mg/ml固体浓度制备的凝胶上进行流变学测定。通过在室温将CMC搅拌进入PBS至少两个小时而制备溶液。获得的溶液为清澈和无色的，无明显的固体，因此无需过滤可以使用。可以使用任何常规的方法将CMC/PEG组合物灭菌，如蒸汽灭菌、辐射或过滤。0153]C.PEG/CPS组合物的压缩强度的测定为了测定PEG/CPS组合物的压缩强度，可以制备适当形状的材料片(例如1英寸xl英寸x.25英寸)并置于表面如桌子上。一旦聚合作用发生，可以将负荷(例如已知的重量)置于组合物上。可以逐渐增加重量直到组合物破裂。或者，可以将组合物置于老虎钳中，插入压力计，将负荷逐渐增加直到组合物破裂。IIPEG-衍生的CPS的制备可以以PEG衍生CPS而形成非交联的材料(“修饰的CPS”)或作为本发明的交联的材料。本文使用的用于PEG的术语“修饰(decoration)”，“修饰(decorating)”等术语是指通过PEG的一个末端将PEG共价连接至CPS分子的一个位点上。因为只有PEG的一个末端被连接至CPS，PEG的其它末端是非键合的。因此被修饰的CPS不通过CPS间的键与附近的其它CPS分子或自我交联。因此，CPS具有“修饰”CPS分子的PEG的侧链。在其它的具体实施方案中，可以制备CPS/PEG组合物以便链内和/或链间的共价键合可以发生。为了保证只有接头的一个末端与CPS链耦合，人们可以使用摩尔过量的(基于CPS取代的程度)CPS。例如，人们可以使用约20-约50范围的活性羧酸基团对接头的摩尔比以提供高程度的非交联的CPS或CMC。或者，通过使用较低的摩尔比，可以得到CPS分子间相对多的交联。在需要高交联CPS的具体实施方案中，人们可以使用相对低(例如在约0.5-约20以下)的羧基残基对接头的摩尔比。可以理解的是使用含有非限制性CPS分子(例如相对稀释的CPS溶液)的溶液中摩尔过量的接头可以促进具有极少交联的CPS的衍生。但是，在CPS分子受限制(例如高CPS浓度)或紧密堆积在一起的情况下，有增加的在不同CPS链间形成交联的倾向。可以容易地理解的是本领域技术人员可以选择羧基残基对接头分子的摩尔比而产生所需程度的交联的CPS。以PEG修饰的CPS通常比非修饰的CPS具有较低的弹性和较高的粘性。因此，以PEG修饰的CMC可以更粘附于组织，另外可以在下列情况下更有用非修饰的CMC可以相对于PEG-修饰的CMC具有减少的生物相容性。APEG修饰的CPS在一系列具体实施方案中，PEG的缩水甘油醚部分可以与CPX上的两类反应性部分，即羟基或羧基反应。如果PEG与羟基反应，获得的分子含有醚键。在PEG结合CPS上的羧基的情况下，获得的分子含有酯键。在相对于CPS上的反应性部分的数目有PEG摩尔过量的情况下，倾向的反应在一个PEG和一个CPS之间，没有大量的CPS链内交联。这样的“PEG修饰的CPS”对于与交联的PEG/CPS组合物相比弹性相对低的组合物特别有用。以PEG修饰CMC可以增加组合物的生物相容性。以PEG修饰CPS还可以减少组合物的弹性，因为衍生的材料将具有较少的可用游离羟基(在具有高取代程度的CPS中，d.S.)。可用的活性基团很少，材料的摇变性也将降低。B.PEG交联的CPS在需要弹性更大的组合物的情况下，人们可以使用PEGDDE将CPS交联在一起，其中CPS和PEGDDE的相对量更相等。在某些具体实施方案中，人们可以使用相对于PEGDDE增加量的CPS，因而有利于一个PEGDDE分子与两个CPS分子形成共价键的反应。可以理解的是由于CPS上的两类反应部分(例如羧基和醚基团)，PEG交联的CPS可以具有酯键或醚键，或PEG的一个末端上的酯键或PEG另一末端上的醚键。1.酸或碱性催化的影响我们还发现反应条件可以影响发生反应的种类。例如，酸催化的PE⑶DE至CPS的加成可以产生一类交联组合物，而碱催化的PEGDDE至CPS的加成可以产生另一类交联的组合物。这两类反应的每种产生具有所需的、不同性质的PEG交联的CPS。2.多功能PEG除了PE⑶DE(“双功能的”PEG)，可以使用多功能的PEG。可以使用多分枝PEG和多臂PEG以制备具有增加交联的CMC/PEG组合物。例如，使用这些类型的PEG可以允许更快速的聚合。因此，可以在植入前不久制备这样的材料，并且在植入后，可以发生原位交联而产生更持久的、弹性更大的材料。可以在下列情况下特别需要这样的组合物空隙需要填充，或盘核受到损伤和脊神经被椎体或棘突撞伤。可以理解的是人们可以通过使用活性更好的种类而增加CMC/PEG组合物的弹性和/或刚性。已知增加CMC(或CPS)的分子重量产生具有较高粘性的溶液，因此可以更难以操作。相反，减小CMC的分子重量可以产生具有较低粘性的水质溶液。人们可以通过使用具有较低分子重量的CMC(或CPS)增加交联的量。通过使用较低分子重量的CMC，人们可以增加可以有效溶解的同时维持溶液粘性足够低以便容易操作的CMC的总质量。因此，通过加入足以提供需要产生具有所需弹性的交联组合物的CMAG/EP比例的适当量的PEG环氧化物，可以增加反应的速率，允许更容易地制备材料。3.原位交联这样快速的交联反应对与用于原位(需要快速给药的位置)可以是特别需要的。在某些具体实施方案中，成分可以在使用前灭菌，可以从灭菌的溶液中制备最后的制备物。在这些情况下，可以制备快速交联的化合物，然后将其引入位点。从上面的讨论中，可以有多种增加交联反应速率的方法。增加PE⑶DE或多功能PEG的量，降低CMC(或CPS)的丽，增加起始剂或催化剂的量可以单独地或组合地用于产生足够快速地聚合而用于包括在承重关节、挖取损伤、手术过程等情况中使用的组合物。人们还可以使用原位聚合的组合物以提供长效的更常规性质的皮肤填充剂，如填充鼻唇纹、鱼尾纹和其它皮肤线的皮肤充填剂。1.酸催化在某些具体实施方案中，为了产生酸催化的CMC和PEG产物，我们使用下列表1中显示的材料和条件。表ICMC与PE⑶DE的酸催化反应的反应条件CMC[CMC]mg/mL催化剂CMAGmMolEPmMolCMAG/EP结果8266630醋酸40°C30.998.673.6弹性显著增加82666300.01%柠檬酸40°C30.992.1714.3弹性增加9025250醋酸40°C51.6521.672.4不溶材料过高交联9025250醋酸60°C51.6510.834.8弹性显著增加9025250醋酸o°c51.652.1723.8弹性轻微减小16可以理解的是上面的反应条件只是示例性的，其它的条件(CPS、酸、pH、CMAG/EP的比例等)可以用于产生本发明的具有弹性变化的组合物的变形物。通常，我们发现使用较强的酸(例如醋酸)倾向于产生具有增加的弹性的组合物。我们还发现较高的反应温度倾向于产生弹性更大的材料。另外，我们发现使用约10以下的CMAG/EP比例，倾向于产生相对于以较高的CMAG/EP比例制成的组合物具有更大弹性的组合物。但是，在较高温度(例如40°C)使用较强的酸(例如醋酸)和使用非常低比例的CMAG/EP(例如2.4)产生太高交联的不溶的组合物。我们还发现两种反应的材料在低频率下比非衍生的CMC具有稍微低的复合物粘性。在高频率下，非衍生的CMC比衍生的CMC具有更高的复合物粘性。有两种复合物粘性等级的成分，为储存粘性(n”=G’/)和动态粘性(n’=G”/co)。我们发现非衍生的CMC的低频率、动态粘性比衍生的CMC的高许多。这个发现表明损耗模量G”在低频率下较高并且在低变形率下对复合物模量的贡献更大。2.碱催化在某些具体实施方案中，我们使用碱催化以CMC与缩水甘油醚反应。在某些具体实施方案中，可以使用氢氧化钠(NaOH)和氢氧化铵(NH40H)。我们发现使用NaOH的碱催化产生具有几乎没有酯的交联的组合物，因此主要是醚连接的组合物。这些组合物具有比非衍生的CMC低的弹性。通常碱催化的材料具有比非衍生的CMC低的弹性。可以通过调节环氧化物对羟基的比例而改变凝胶的弹性。随着比例减少，弹性增加。相反，随着环氧化物含量增加，组合物的弹性降低。在某些这类具体实施方案中，不形成高交联的组合物，并且反应产生PEG修饰的CMC。相反，我们发现使用NH40H的碱催化产生具有一些酯形成的组合物。NH40H催化的PEGDDE/CMC反应产生具有降低弹性的组合物并且是高含水的(膨胀的)水凝胶。3.中性催化在需要将组织暴露给酸性或碱性组合物的情况下，可以使用中性条件制备PEG/CPS聚合物。虽然环氧化物可以在中性条件下与羧基或与醚基反应，但是聚合反应的速率通常比那些在酸性或碱性条件下起始的慢。然而，可以通过增加反应可用的反应性部分的数量而增加反应的速率。因此，使用具有较低平均分子重量的CPS或PEG，使用多分枝PEG、多臂PEG或每个这些成分的组合，人们可以产生具有高程度交联的聚合物组合物，因此产生与由双功能PEG和高分子量成分制成的组合物相比具有较高压缩强度和较高弹性的组合物。C.CMC/PEG组合物的灭菌如上面注释的，可以使用加热方便地将CMC/PEG组合物灭菌。在某些具体实施方案中，可以在高压灭菌器或其它的产生蒸汽的装置中加热所述组合物。在某些情况下，可以需要的是制备CMC/PEG组合物，然后将其放入递送设备中，如注射器中。可以使用“三步”过程制备CMC/PEG组合物，其中(1)获得CMC/PEG组合物，(2)加入起始剂以起动交联反应和(3)交联材料沉淀和复原。或者，可以使用“一步”过程制备CMC/PEG组合物，其中以起始剂制备CMC/PEG溶液，然后将其放入递送设备用于灭菌。在这些情况下，加热不仅将组合物灭菌，还增加了交联的速率。在原位灭菌后，CMC/PEG组合物立即可用。III.CMC/PEG组合物的用途本发明的CMC/PEG组合物可以用作空隙填充剂、生物活性物质用递送载体、承重材料、抗粘连组合物和/或用于组织、关节、医疗仪器的润滑剂、皮肤填充剂和其它的医疗应用。空隙填充剂在其它的具体实施方案中，空隙填充材料可以用于提供内部位置中的体积。例如，在作为去除内部组织(例如去除皮脂腺(sebacious)囊肿、子弹伤、去除局部肿瘤)的结果而造成空隙的情况下，在不易于大移动(例如躯干)的区域中，可以制备具有所需形状和具有所需弹性的植入物。根据本发明的原理制备的空隙填充材料，可以是高生物相容的，在体内有长的存留时间。可以以任何特别需要的形状制备这样的材料，因此，如果空隙是不规则的，外科医生可以使植入物的形状匹配空隙。在制造了通过皮肤的手术切口后，将植入物插入并缝合伤口。或者，外科医生可以注射含有其中有PEG/CMC材料颗粒的凝胶的组合物。在引入空隙后，材料可以与空隙的形状一致，因而提供均勻的外观结构。还在进一步的具体实施方案中，可以在生物相容性的囊中获得空隙填充材料。例如，人们可以将PEG/CMC交联的组合物插入脊柱以提供原位支持，在所述位置上，锥盘的核已经受到破坏。通过将PEG/CMC组合物罩在囊中，植入的材料可以抵抗压迫性外力，因此可以用于避免神经夹痛，其是具有退化性盘的个体中疼痛的常见原因。还在进一步的具体实施方案中，可以干燥本发明的PEG/CMC材料而形成膜。如在美国专利号5，906，997(通过参考完全并入本文)中所述，可以通过制备凝胶制备CPS/PE0膜，然后将凝胶干燥。可以使用本发明的PEG/CMC组合物制备相似的膜。承重材料在另外的方面，PEG/CPS组合物可以用于支持骨骼系统中的负荷。例如，脊柱经常是退化、损伤或疾病可以产生结构支持损失的位置。特别地，在盘被破坏的条件下，可以立即使用本发明的PEG/CPS组合物。在髓核部分或完全损失的情况下，本发明的组合物可以用于替代损失的组织。在一些这类具体实施方案中，可以在将弹性的、相对不可压缩的组合物插入受累区域之前将其聚合。在其它情况下，人们可以在本发明的组合物聚合前给予所述组合物，以便所述组合物在原位聚合。例如在骨明显损失，产生不规则形状的缺陷的情况下，可以注射本发明的组合物的混合物。聚合后，所述组合物可以很好地适合缺陷，因而提供结构性支持。在其它情况下，可以将本发明的组合物放入一个或多个的袋或囊中。这些具体实施方案可以有增加的承重能力，这是由于下列的事实(1)组合物可以被袋或囊支持而对抗压迫，和/或(2)组合物有自己的承重能力。图15a和15b描述了本发明的具体实施方案，其中将PEG/CPS组合物置于袋或囊中。图15a描述了具体实施方案1500，其中外表的顶端部分1504和外表的侧面部分1508限定了被包围的空间。在这个具体实施方案中，在被包围的空间中描述了PEG/CPS组合物1512。图15b描述了选择性的具体实施方案1501，其中袋或囊的外表1504具有球形形状。PEG/CPS组合物1512显示于外表1504定义的空间内。抗粘连材料还在进一步的具体实施方案中，本发明的组合物可以用作抗粘连材料。用于抗粘连目的使用CMC组合物的方法在美国专利号5，906，997、6，017，301,6,034,140、6，133，325,6,193，731,6,869，938和7，192，984中有描述。每个前述的专利通过参考被明确地并入，如同单独并入的一样。可以容易地理解的是可以以相似的方式使用本发明的凝胶、膜和其它形式的CMC/PEG组合物。使用CMC/PEG复合物的药物递送可以容易地理解的是可以使用本发明的CMC/PEG组合物递送任何数量的药物、生物制品和其它化学试剂。某些试剂可以有利地用于局部递送，在所需位点提供所需的浓度，但同时减小不想要的、系统性的影响。这样的试剂包括，但不限于治疗性蛋白，如帮助达到和维持止血的凝血酶、骨生长因子、软骨、皮肤和其它组织和细胞类型。一些这类肽和蛋白生长因子包括骨形态形成性蛋白(BMP)、表皮生长因子(EGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、血管紧缩素和相关肽，和含RGD的肽。另外，局部作用药物包括抗真菌剂、组织胺、抗组织胺、抗炎症性药物(氨甲喋呤)、局部麻醉剂、促血管发生药物(例如，为了治疗心血管疾病)和抗血管发生因子(例如为了治疗肿瘤)。还可以使用本发明的组合物适当地递送基于DNA的治疗剂，包括反义DNA、基因治疗剂和基于RNA的治疗剂。这些试剂可以用于抑制或促进内源性基因的转录，或者，可以提供外源性基因产物以促进局部治疗。还可以递送局部递送的化学疗法试剂。仅以实施例的方式，这些包括治疗微生物条件的抗生素、抗真菌试剂、抗寄生虫试剂、抗肿瘤试剂包括烷化试剂、抗代谢物等。还可以理解的是可以递送各种激素和类固醇，以及其它系统性作用的可以经粘膜或经皮肤递送的药物。这些包括IgG、凝固因子和用于治疗粘多糖储积病的酶或其它条件。心血管药物包括血管扩张剂如3-肾上腺素能受体激动剂包括特布他林和低剂量的肾上腺素，a“肾上腺素能受体拮抗剂包括去甲肾上腺素、高剂量的肾上腺素等，和血管扩张剂包括硝普盐和硝酸甘油。可以理解的是上面的说明不用于限制本发明的范围。相反其用作本发明的许多不同具体实施方案的代表。关节的润滑剂本发明的某些方面包括使用PEG/CPS交联的组合物以提供关节和软组织的润滑剂。在发生了骨、韧带、腱、筋膜或其它软组织损伤的情况下，愈合可能不产生平滑工作的组织。例如，脊柱中小关节的损伤可以造成椎骨的异常排列，这可以引起对盘(环或髓核)的进一步损伤。因此，可以在相邻椎骨的横向棘突(通常可以在正常移动过程中彼此滑过)之间注入本发明的PEG/CPS组合物。在这样的注入后，可以将横向的棘突彼此分开，并且PEG/CPS组合物提供的内在润滑剂可以减少进一步的刺激。以相似的方式，腱、韧带和筋膜的损伤可以产生疼痛、肿胀和降低的功能。这样本发明的PEG/CPS组合物的插入可以改善可动性并可以减少进一步对组织损伤的可能性。组织保护PEG/CMC组合物还可以用于保护组织免受破坏。例如这样的组合物可以保护外周神经、腱、韧带、其它软组织、滑液膜、关节，并因而可以缓解疼痛。例如，腱和韧带的损伤比其它组织愈合的更慢，部分是因为与组织如肌肉、肠系膜等相比向腱和韧带的血流减少了。另外，腱压迫相关的损伤通常伴随着对相邻韧带的压迫损伤。因此，为了恢复正常功能，需要两种组织的愈合。但是，这样的恢复通常很慢，再损伤是常见的。另外，即使在愈合时，腱和韧带倾向于带有疤痕组织性的愈合，疤痕组织是不光滑的。因此即使在愈合后，先前损伤的腱或韧带可以摩擦相邻的组织并造成再损伤或减慢恢复过程。在另一个例子中，在脊髓中，损坏的棘突或椎体可以摩擦相邻的组织。另外，椎核的损失可以造成对椎体的压迫并可以造成脊神经的创伤，通常导致疼痛和/或瘫痪。进一步的例子可以包括对外周神经的损坏，其中软组织损伤、创伤或炎症性反应可以导致疼痛或神经功能的丧失。应用本发明的PEG/CMC组合物可以减少炎症性反应，因此可以减少通过例如巨噬细胞、粒性白细胞、肥大细胞或其它类型的炎症性细胞介导的炎症性反应造成的次级损伤。另外，本发明的PEG/CMC组合物可以用于将关节痛减到最小。在许多条件下，包括关节炎、创伤性损伤、软骨的退化和韧带损伤，关节可以变得疼痛。可以将本发明的PEG/CMC组合物引入受累的关节以提供润滑并保护相邻组织免受运动造成的损伤。例如，在膝中，可以在关节镜的过程中将PEG/CMC组合物引入。在关节必须承受负荷(例如膝、髋、踝、脊椎)的情况下，可以制备具有特别高的弹性的PEG/CMC组合物。皮肤填充本发明的组合物特别适合作为皮肤填充剂。如上面注释的，现有技术皮肤填充剂的一个困难是组织的弹性和皮肤填充剂的不匹配。在组织是相对弹性的和皮肤填充剂是相对无弹性的情况下，在组织可以伸展的地方可以出现隆起，但是皮肤填充剂不能。相反，在皮肤填充剂的弹性高于组织的弹性的情况下，可以发生空隙的不完全填充。因此，通过选择皮肤填充剂的粘弹性性质至接近或匹配组织的弹性，可以制备和使用更好的空隙填充材料，同时将组织填充剂的不匹配的不利影响降至最小。另外，随着个体的老化，皮肤的弹性倾向于减小。因此，在有较少弹性皮肤的个体中，用于较年轻的有更多弹性皮肤的个体，人们可能希望使用相对于可能具有较低弹性的皮肤填充剂。相似地，某些组织倾向于具有不同的弹性或不同的可动性。例如，面部肌肉周围的皮肤(例如鼻唇纹)可以受到不同于其它组织(例如唇)的应力。因此，人们可以选择具有不同粘弹性性质的皮肤填充剂用于相同的个体。这样的皮肤填充剂的用途取决于特殊的需要。例如，当用于填充小的皱纹时，如鼻唇纹，或眼周围的“鱼尾纹”，可以需要均勻的凝胶或小颗粒形式的皮肤填充剂。使用均勻的凝胶的优点是可以使用非常小的针注射这些材料，并可以产生非常光滑的填充，特别适合于平滑处理小的线。为了用于有些大的线(例如鼻唇纹)，可以需要的是使用包含有PEG/CMC颗粒的凝胶的组合物。可以根据本领域已知的方法制备这样的颗粒，并制成需要的尺寸。为了用于鼻唇纹，颗粒应该足够小以便容易地通过小针(例如25-30号针)。组合物的残余物可以是具有相对低的粘性的PEG/CMC凝胶。注射后，颗粒可以进一步在组织中水化，因而形成更均勻的组合物。可以理解的是某些具体实施方案(例如“一步”)可以提供简易性而在合适的递送设备(例如注射器)中产生预先灭菌的组合物。可以使用小号(例如25、26、27、28、29或30号)针将具有所需弹性的预先制备的PEG/CMC组合物直接注射进入位点。在上面情况的每个中，本发明的PEG/CMC组合物可以是有益的。实施例下列实施例用以举例说明本发明的某些具体实施方案，下列实施例不用于将范围限制在举例说明的具体实施方案中。相反，本领域技术人员可以修改或适应本发明的教导以制造和使用其它变形而无需过多的实验。所有这些具体实施方案被认为是本发明的一部分。实施例1.在稀释的NaOH中以0.8/1的CMAG/环氧化物比例将CMCA与PE⑶DE交联我们将蒸馏的去离子水(DIff)(250mL)和NaOH(2.5g；60.25mm)加入400ml的聚戊烯烧杯中。在400rpm搅拌5分钟后，加入CMCA(5.Og；40.83mmOH)并在25°C持续搅拌35分钟。随后，加入纯的(neat)PEGDDE,(6.884g；6.OmL；8.7mm)并在室温持续搅拌90分钟。此后，我们将混合物加热至约70°C1小时和约90°C2小时。然后将混合物冷却至室温过夜。将溶液以DIW稀释至约250ml的体积并以3.5ml的冰醋酸中和。此时pH为5.3，加入20%NaOH而将pH带至6.8。以IPA沉淀得到的聚合物，收集聚合物然后以约250ml体积中的11的异丙醇/甲醇(IPA/MeOH)在搅拌器中磨碎。收集颗粒性固体并以约50ml的丙酮洗涤三次然后在通风橱中干燥20分钟，并在约80°C的温度下真空干燥。为了流变学测试，将干燥的组合物在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中复原。根据本领域已知的方法测定PBS中30mg/ml溶液的流变学性质。这些PEG/CMC组合物的弹性显著增加，如图3中曲线A显示和如下面所述。实施例2.在稀释的NaOH中以35.5/1的CMAG/环氧化物比例将CMCA与PE⑶DE交联我们将DIW(250mL)和NaOH(IOg；250mM)以机械搅拌加入400ml聚戊烯烧杯中。在400rpm搅拌5分钟后，我们加入CMCA(7.5g；67.3mMOH)并在25°C持续搅拌35分钟。随后，我们加入PE⑶DE(0.23g；纯的；0.2mL；0.87mm)并在室温持续搅拌90分钟，然后加热至约70°C的温度3小时，然后冷却至室温过夜。然后将溶液以DIW稀释至约250ml的体积并以冰醋酸中和至pH为6。以IPA沉淀得到的聚合物，收集聚合物然后以250mlMEOH在搅拌器中磨碎。收集颗粒性固体并以约50ml的MeOH洗涤三次，然后在通风橱中干燥20分钟，并在约60°C的温度下真空干燥。这个材料的30mg/ml溶液的流变学性质显示为图3中曲线C。图3描述了在CMAG/EP比例为0.8，2.4，25.6禾口CMC无EP下1%NaOH溶液中CMCA与PEGDDE的反应产物的G”/G，比例(tanδ)相对于频率的图。有填充三角形(▲)的线A是具有0.8的CMAG/EP比例的反应产物的tanδ相对于频率，有填充圆圈(·)的线B是具有2.4的CMAG/EP比例的反应产物的tanδ相对于频率，有未填充正方形(□)的线C是具有35.6的CMAG/EP比例的反应产物的tanδ相对于频率，没有符号的实线(_)D是没有EP的未反应的CMC的tanδ。数据明确地显示未反应的CMC具有最低的tanδ或是弹性最大的材料。在这种情况下，所有衍生的凝胶比未反应的CMC有高的tanδ，并且由于CMAG/EP比例从25.6减少至2.4-0.8，tanδ增加，材料变得有较小的弹性。因为当与PE⑶DE反应时凝胶的弹性减小，这表明CMC被修饰并在NaOH催化的反应中不与PE⑶DE交联。通过在碱中将CMC与PE⑶DE21反应，可以通过调节CMAG/EP的比例控制CMC/PEG凝胶的tan6。图4描述了在0.628rad/秒的G”/G，(tanS)相对于显示于图3的CMC/PEG组合物的环氧化物的量(以mM表示)的图。由于环氧化物当量增加，CMAG/EP的比例减小，tan6增加且CMC/PE0凝胶变得弹性更小。在凝胶的tanS和凝胶中含有的环氧化物当量之间有非常好的相关性(R2=0.9907)。图5描述了来自以不同的CMAG/EP比例将CMCA与PE⑶DE反应的PEG/CMC凝胶的FTIR光谱。图A是其中CMAG/EP的比例为2.4的PEG/CMC组合物的图。图B描述了有0.8的CMAG/EP比例的材料的FTIR光谱。图C是有35.6的CMAG/EP比例的材料的FTIR光谱。图D是未反应的CMC的FTIR光谱。对于所有显示的组合物，形成了非常少的酯。从这一系列的研究中我们得出结论在NaOH催化的条件下，CMC和PEG主要通过醚键形成交联的聚合物。实施例3.在稀释的NH40H中以1.78/1的CMAG/环氧化物比例将CMCA与PE⑶DE交联在本实施例中，我们将DIW(250ml)和20%的NH40H(5ml)加入400ml的聚戊烯烧杯中，在400rpm下持续搅拌5分钟。得到的溶液的pH为11。我们在25°C的温度下以700rpm持续搅拌35分钟向该溶液中加入CMCA(7.5g；67.3mMOH)。此时，加入PEGDDE(2.3g；纯的2mL；8.7mM)并在室温持续搅拌2小时，然后加入另2ml(8.7mM)PE⑶DE并持续搅拌另外2小时。然后以稀释的HC1中和溶液至pH6.8，以IPA沉淀聚合物并收集聚合物。以MeOH在搅拌器中磨碎固体并收集颗粒性的固体并以约50ml的MeOH洗涤三次，然后在通风橱中干燥20分钟并在约60°C的温度下真空干燥。图6描述了未反应的CMCA(填充的圆圈；；图A)以及以PEG/CMC制成的凝胶(填充的正方形■；B)的tan6相对于频率的图，所述PEG/CMC通过存在稀释的NH40H的碱催化时以3.57的CMAG/EP比例将CMCA与PE⑶DE反应而产生。NH40H催化的反应比未反应的CMCA产生具有更低低频率tanS的高弹性凝胶。图7描述了PBS中本组合物的30ml溶液的FTIR光谱。未反应的CMCA(图A)，和使用CMC和PE⑶DE的稀释的NH40H的碱催化下形成的PEG/CMC凝胶(图B)。图B明确地显示了在约1730cm—1有峰的酯形成的存在(虚线)。实施例4.在稀释的醋酸中以3.6/1的CMAG/环氧化物比例将CMCA与PE⑶DE交联我们将DIW(250ml)和冰醋酸(HOAc)(2.5ml；49mmol)加入400ml聚戊烯烧杯中。在400rpm搅拌5分钟后，加入CMCA(7.5g；67.3mM0H)，并在室温持续搅拌55分钟。此时加入PE⑶DE(2.85g；2.5mL；纯的；5.4mmol)并在室温(约40°C)持续搅拌5小时，停止搅拌，将溶液置于室温70小时。以200mlDIW稀释浓缩的块并以IPA(300ml)沉淀。以250mlMeOH在搅拌器中将整个块磨碎，然后抽吸过滤固体，以丙酮洗涤，在通风橱中干燥，并进一步在60°C的真空炉中干燥。这些材料的流变学性质显示于图8中并在下面描述。实施例5.在稀释的柠檬酸中以14.3/1的CMAG/环氧化物比例将CMCA与PE⑶DE交联在这一系列的研究中，我们以持续的搅拌将DIW(250ml)和柠檬酸(2.5g)加入600ml聚戊烯烧杯中。在400rpm搅拌5分钟后，加入CMCA(7.5g；31mM)并在室温持续搅拌55分钟。此时加入PE⑶DE(2.85g；纯的；0.5mL；1.Immol)并在60°C的温度下持续搅拌5小时。此后，停止搅拌，将溶液置于室温70小时。以200mlDIW稀释浓缩的块，以稀释的NaOH中和至pH6.8，并以IPA(300ml)沉淀聚合物。以250mlMeOH在搅拌器中将整个块磨碎，然后抽吸过滤固体，以丙酮洗涤，在通风橱中干燥，并进一步在60°C的真空炉中干燥。PBS中30mg/ml溶液的流变学数据表明交联材料的弹性增加了，图8曲线C。图8描述了如下反应产物的G”/G’比例(tanδ)相对于频率的图未反应的CMCΑ,实心正方形(■；图A)，以3.6的CMAG/EP比例在1%醋酸中反应的CMC/PEGDDE,实心圆圈(·；图B)，和以14.3的CMAG/EP比例在0.01%柠檬酸中反应的CMC/PEGDDE，实心三角形(▲；图C)。酸催化的反应在低频率下比未反应的CMC产生更弹性的凝胶。在这个情况下，将CMAG/EP比例调整至3.6-14.3产生具有相同的约0.3的低频率tanδ的凝胶。CMC和PEGDDE之间的酸催化的反应似乎是交联，并且不修饰CMAG单元。我们发现交联材料的弹性相对于未衍生的CMC增加了。图9描述了酸催化的CMCA与PE⑶DE的反应的FTIR光谱。图A描述了未反应的CMCA的FTIR光谱，图B描述了以3.6的CMAG/EP比例在1%醋酸中反应的CMCΑ/ΡΕ⑶DE的FTIR光谱，图C描述了以14.3的CMAG/EP比例在0.01%柠檬酸中反应的CMCΑ/ΡΕ⑶DE的FTIR光谱。这些光谱都非常相似并显示非常少的酯峰。我们得出结论以醋酸进行的酸性催化下的交联产生主要通过醚键连接的产物。实施例6.在稀释的醋酸中以4.7/1的CMAG/环氧化物比例将CMCB与PE⑶DE交联。在这一系列的研究中，我们将DIW(250ml)加入600ml聚戊烯烧杯中并在冰醋酸(2.5ml)中搅拌。在400rpm搅拌5分钟后，pH为4。随后，加入CMCB(12.5g；51.7mM)并在25°C的温度下以700rpm持续搅拌35分钟。此时，加入PE⑶DE(2.93g；纯的；2.5mL；5.56mm)并在室温持续搅拌2小时，然后将温度增至约60°C3小时。然后将溶液冷却至室温并放置过夜。以200mlDIW稀释浓缩的块，以稀释的NaOH中和至pH6.8，并以IPA(300ml)沉淀。以250mlMeOH在搅拌器中将整个块磨碎，抽吸过滤固体，以丙酮洗涤，在通风橱中干燥，并在60°C温度的真空炉中进一步干燥。PBS中该材料的3%溶液的弹性显示于图10中。图10描述了未反应的CMCB(实心正方形·；图A)和在醋酸中以5.1/1的CMAG/EP比例与PE⑶DE反应的CMCB(实心圆圈·；图B)的tanδ相对于频率的图。CMC/PEGDDE凝胶(图B)是高弹性的(即具有较低的tanδ，表明CMC已经与PE⑶DE交联。图11描述了未反应的CMCB(图A)和在醋酸中以5.1/1的CMAG/EP比例与PE⑶DE反应的CMCB(图B)的FTIR光谱。交联的CMC/ΡΕ⑶DE材料有一些酯形成，通过在约1730CHT1的箭头显示。我们从这些研究中得出结论在这些条件下，CMC与PE⑶DE彼此反应而产生具有至少一些酯键的交联聚合物。实施例7.CMC/多分枝的PEG组合物使用多分枝的PEG可以制造具有更多交联的CMC组合物。这样的PEG可以从SunBio(Orinda,CA)获得，在图12中有描述。图12描述了PEG的化学结构，其中每个链内碳原子具有与其相连接的环氧化物残基。这样的PEG具有21的环氧化物环氧乙烷的比例。但是，人们可以使用没有被环氧化物部分完全取代的PEG。相反，人们可以使用具有不同比例的环氧化物环氧乙烷的PEG。因此，可以使用改变多分枝PEG上的环氧化物部分的数量，以及使用CMC或其它具有不同程度取代的CPS而提供增加的选择。为了制备交联的根据本实施例的CMC/多分枝PEG组合物，可以使用实施例1中公开的方法。选择CMC，选择多分枝的PEG，在水溶液中制备CMC溶液并引入多分枝的PEG，允许反应进行。我们发现增加多分枝PEG上的环氧化物残基的数量可以增加交联的量，增加保留时间并增加组合物的弹性。实施例8.含有多臂PEG的CMC组合物为了提供另外的组合物，可以使用CMC和多臂PEG制造交联的组合物。多臂PEG是含有一个以上PEG分子的分子，其每个含有至少一个环氧化物部分。通常多臂PEGS有核心分子。在4臂PEG的情况下，核心可以是季戊四醇。对于6臂PEG，可以使用己糖骨架。在两种情况下，核心分子提供可以被共价结合至PEG分子的反应基团。在季戊四醇核心的情况下，得到的4臂PEG有显示于图13的结构。为了使用多臂PEG制备CMC/PEG交联的组合物，人们使用实施例1或7中所述的方法。选择CMC并在水溶液中制备CMC。然后选择多臂PEG并引入至CMC溶液中。允许反应进行，然后分离交联的CMC/PEG组合物。实施例9.多臂PEG和多分枝PEG/CMC组合物的用途实施例7和/或8中所述的CMC/PEG组合可以用于需要较强交联的情况中。使用CMC/多臂PEG或CMC/多分枝PEG组合物以增加用于填充内部组织和皮肤中挖取的空隙的组合物的持久性。由于存在的反应性环氧化物部分的数量增加，这样的组合物可以以比PE⑶DE更高的比例聚合。通过选择具有增加数量的环氧化物部分和/或较低的分子重量(例如较低数量的环氧乙烷部分)的PEG，可以增加CMC/PEG组合物的聚合速率、组织的保留时间和弹性。相似地，选择具有较高程度取代的CMC可以产生具有较高聚合速率、组织保留时间和弹性的CMC/PEG组合物。实施例10.作为椎间盘核的替代物的用途I在需要提供脊椎盘核的替代物的情况下，CMC/多分枝PEG或CMC/多臂PEG组合物可以进行原位聚合反应。因此，可以将具有相对低粘性的组合物植入脊椎空隙。随后，可以发生聚合反应，因而提供可以承重的交联的高弹性组合物，因此可以减轻通常与盘核挤出或退化相关的症状。实施例11.在稀释的蒸汽灭菌的柠檬酸中以2.3/1的CMAG/环氧化物比例将CMCC与PEGDDE交联在本实施例中，我们希望确定是否可以在使用前不沉淀和复原而制备PEG/CMC组合物。因此我们进行了一系列使用装入注射器中的CMC/PE⑶DE混合物的不进行这些步骤的研究。我们比较了这样的具有含钙离子的CMC/PE0组合物的材料的弹性。这样的钙/CMC/PE0组合物在美国专利号6，869，938中有描述，完全通过参考并入本文。我们在100ml烧杯中以机械搅拌将氯化钙(0.04g)和氯化钠(0.313g)溶于50mL含有0.01%柠檬酸的溶液中。然后我们在约2分钟的时间缓慢加入固体CMCC(1.804g；7.45mm)。搅拌5分钟后，我们然后加入PEGDDE(0.75mL；0.855g纯的；3.25mm)并在室温搅拌2小时。然后将勻质的混合物装入3ml聚丙烯注射器中，放入灭菌袋，在122°C的高压灭菌器中蒸汽灭菌32分钟并冷却至室温过夜。将该CMC/PE⑶DE凝胶的流变学与无如上制备的PE⑶DE的CMC凝胶的流变学比较，显示于图14。图14描述了两种不同凝胶的G”/G’(tanS)相对于频率的图。图A(实心正方形)描述了在0.01%有CaCl2和NaCl并蒸气灭菌的柠檬酸中以2.3的CMAG/EP比例与PEGDDE反应的CMCC制备的凝胶的结果。图B(实线)描述了由CMCC和溶于DIW的有蒸气灭菌的CaCl2*NaCl的非功能性PE0产生的凝胶的结果。我们得出结论共价交联的CMC/PEGDDE凝胶比CMC/PE0离子化交联的材料具有更大的弹性，特别是在低频率下。实施例12.作为椎间盘核的替代物的用途II患者出现椎间盘核的损伤或退化。将患者麻醉并露出部分脊柱。为了在椎间空隙产生承重结构，将生物相容性球形或圆柱形的囊以泄气的条件通过环中的小孔插入并进入其需要的患者的椎间空隙中。一旦到位，将本发明的PEG/CMC组合物引入囊中。然后，允许PEG/CMC组合物聚合成弹性、承重的结构。图16a和16b描述了本发明的组合物作为髓核的部分或完全替代物的用途。图16a描述了本发明的具体实施方案1600的俯视图。脊椎有椎体1604、背棘突(dorsalspinousprocess)1608、横向棘突1612和椎管1616(脊髓位于的地方)。如显示的，环1618包围着核损失的空隙。但是在环1618内，已经放置了含有本发明的PEG/CPS组合物1624的袋1620。图16b描述了本发明的具体实施例1600的横断面视图(lateralcross-sectionalview)，如图16a中显示。显示了两个相邻的椎骨。显示椎体1604由环1618连在一起。描述了背棘突1608，用于定向。核已经损失，在其位置中，显示袋1620以本发明的PEG/CPS组合物1624填充。实施例13.作为椎间盘核的替代物的用途III患者出现椎间盘核的损伤或退化。以局部或全身麻醉将患者麻醉并露出部分脊柱。定位损伤的位置，评估环的完整性。如果环中没有令人满意的孔，在环中制造小的切口。以充气的或泄气的条件引入多个PEG/CPS填充的囊，取决于有需求的患者的环的孔大小。在环是完整的地方，在环中制造小孔并将多个圆柱形或球形的囊引入椎间空隙。将圆柱形囊的纵轴排列至与负荷的方向平行，然后以本发明的PEG/CPS组合物填充该囊，并且允许组合物聚合。图17a和17b描述了本发明的另一个具体实施方案1700。图17a描述了具有椎体1604、背棘突1608和横向棘突1612的脊椎的俯视图。描述了椎管1616。显示了环1618并且在核已经损失的位置上有多个具有外表1504和以本发明的PEG/CPS组合物1512填充的小袋。图17b描述了具体实施方案1700的横断面视图，如图17a中显示。显示了两个相邻的椎骨。显示每个椎骨的椎体1604通过环1618彼此连接，限定了已经损失髓核的地方的空隙。显示了以本发明的PEG/CPS组合物1512填充的具有外表1504的多个袋。实施例14.作为椎间盘核的替代物的用途IV患者出现椎间盘核的损伤或退化。以局部或全身麻醉将患者麻醉并露出部分脊柱。定位损伤的位置，评估环的完整性。如果环中没有令人满意的孔，制造小的切口，将一个或多个的圆柱形囊引入椎间空隙，在环内。一旦这样被引入，然后以本发明的PEG/CPS组合物填充每个囊。然后，将较大的泄气的囊引入椎间空隙并置于环中的孔附近。一旦放置，将本发明的PEG/CPS组合物引入囊中并允许聚合。然后这个“塞子”囊留在环中并塞住环中的孔以最小化较小的囊通过孔的挤出。图18描述了本发明的另一个具体实施方案1800的俯视图。显示椎骨具有椎体1604、背棘突1608和横向棘突1612。还显示了椎管1616。描述了有缺陷或孔1802的环1618。还显示的是具有外表1504的填充了本发明的PEG/CPS组合物1512的多个袋。还描述的是显示了PEG/CPS填充的袋1500堵塞缺陷1802，因而降低了袋被挤出的可能性。可以理解的是在上面的实施例中，可以使用球形、圆柱形或其它的封闭形状。提供上面的实施例是为了举例说明本发明的特殊具体实施方案的目的。本领域技术人员可以容易地基于本申请的技术无需过多的实验而制造其它的具体实施方案。所有的这样的具体实施方案包括在本发明的范围内。所有本文引用的参考完全通过参考并入，如同单独被并入一样。权利要求一种生物相容的可植入性PEG/CMC组合物，其含有羧甲基纤维素(CMC)；和具有环氧化物部分的聚乙二醇(PEG)，所述PEG通过所述环氧化物部分与所述CMC的羧基或醚部分的加成反应连接至所述CMC。2.一种生物相容的可植入性PEG/CMC组合物，其含有通过在水介质中或悬浮液中的醚键或酯键的方式连接的CMC和PEG。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中CMC重复单元(CMAG)与环氧化物单元的比例在约0.5至约30的范围内。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其进一步包含药物。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物是膜、珠子、固体球或海绵状物。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述PEG/CMC组合物是PEG/CMC水凝胶中的PEG/CMC微粒。7.一种制备PEG/CMC组合物的方法，其包括下列步骤选择CMC；选择聚乙二醇二缩水甘油醚(PE⑶DE)；在水溶液中混合所述CMC和所述PE⑶DE；允许所述PEG/CMC组合物形成；和分离所述PEG/CMC组合物。8.根据权利要求7所述的方法，其进一步包括加入选自酸催化剂和碱催化剂的催化剂、醋酸、柠檬酸、氢氧化钠或氢氧化铵。9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中CMAG与EP的比例在约0.5至约30的范围内。10.一种使用PEG/CMC组合物的方法，其包括下列步骤提供根据权利要求1-6中任一项所述的PEG/CMC组合物；和将所述组合物引入至需要其的个体体内的部分。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述用途是用于空隙填充、填充骨空隙。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述骨空隙是在椎间空隙中并且将所述组合物引入至椎间空隙。13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中将所述PEG/CMC组合物引入至更多生物相容的在先引入至所述个体体内所述部分的囊中的一个。全文摘要本发明提供了含有包括羧甲基纤维素(CMC)和聚乙二醇(PEG)的羧基多糖(CPS)的组合物，其中PEG是通过加成反应共价连接至CPS的PEG环氧化物。在某些具体实施方案中，PEG只连接一个CPS，形成修饰的CPS。在其它具体实施方案中，将双功能PEG分子连接至相邻的CPS，因而形成共价交联的组合物。PEG可以通过醚键或酯键的方式连接至CPS。在进一步的具体实施方案中，PEG分子可以通过醚键和酯键连接至CPS分子。PEG/CMC组合物可以包括多分枝PEG和/或多臂PEG。具有所需的粘弹性性质的组合物可以用作空隙填充材料、承重材料、抗粘连组合物，用于药物递送载体或用于组织和医疗仪器的润滑剂。文档编号A61K47/00GK101896206SQ200880117636公开日2010年11月24日申请日期2008年11月5日优先权日2007年11月28日发明者R·A·贝格,S·J·法尔科内申请人:夫泽医药公司