专利名称：一种透皮给药组合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种透皮给药组合制剂。
背景技术：
左旋肉碱又称肉毒碱，维生素BT，化学名是L-β-羟基-Y-三甲胺丁酸，极易 溶于水，是人类必需的营养物质，是一种与体内脂肪酸代谢有关的化合物。左旋肉碱作 为载体以脂酰肉碱的形式将长链脂肪酸从线粒体膜外运送到膜内，起到促进脂肪酸代谢 以供人体组织需要的功能。临床研究发现心血管系统疾病、糖尿病、肝病、肾病以及肌 肉运动障碍患者，都伴有体内左旋肉碱缺乏现象。人体本身具有合成左旋肉碱的能力， 但对于老人和婴儿来说，由于体内缺乏生成左旋肉碱所需要的酶，比较容易产生左旋肉 碱缺乏症。随着科技的发展，医学家们对左旋肉碱及其衍生物的作用进行了进一步的研 究，发现左旋肉碱的多种临床作用，如改善心肌缺血状况和心律失调、减少心肌梗塞引 起的心损伤。另外，左旋肉碱还对脂肪肝、肾病、高血脂以及糖尿病引发的并发症等疾 病均有很好的疗效。左旋肉碱衍生物也有重要的功能，能治疗心脑血管病、记忆力衰 退、老年痴呆等疾病。左旋肉碱或其衍生物正引起人们极大的兴趣与关注。目前，含左旋肉碱的药物制剂通常为适合口服给药的片剂、胶囊等剂型，然而 由于口服给药时药物在胃肠道的降解和肝脏首过效应，导致药物的生物利用度降低，并 且具有波动性，仅为3-15%。另外一种常见的剂型是适合于静脉注射给药的注射剂。 静脉注射虽然有效，但是注射点容易造成皮肤局部损伤、出血，同时，药物代谢速度过 快，导致达到药效时间短暂。因此不适合长期以及慢性疾病的治疗。因此，传统的经口 服和静脉注射的给药方式均不是左旋肉碱或其衍生物最为理想的给药方式。一种新型的给药途径是透皮给药。透皮给药技术可以使药物以相对恒定的速度 通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环，起到全身以及局部治疗作用。但是，皮肤角质 层作为人体的天然屏障，使得亲水性强的药物很难穿越皮肤进入体内。因此，为了克服 人体皮肤对药物进入体内的障碍，增进药物渗透性，需要结合有效的经皮促渗技术。目 前，常用的促渗技术有化学促渗剂、电致孔、离子导入、微针以及超声。如其中具有一 定阵列的微针给药系统作用皮肤后，留下微小的亲水孔道，小分子的药物会以较高的渗 透速率进入体内产生治疗作用，并且不会留下皮肤创伤。但是目前还没有适合于左旋肉 碱的特别有效的透皮给药制剂。
发明内容
本发明的目的是克服目前的左旋肉碱药物制剂给药方式存在的缺点，提供一种 适合于左旋肉碱和/或其衍生物透皮给药的透皮给药组合制剂，从而使大量左旋肉碱和/ 或其衍生物长时间缓慢和有效的释放到体内。本发明的目的是应用微针辅助透皮给药的方式来增加左旋肉碱的生物利用度以 及药物在各组织脏器中的含量，提供一种优于传统口服给药以及静脉注射给药方式的左旋肉碱组合制剂。本发明提供了一种透皮给药组合制剂，其中，该透皮给药组合制剂包括微针阵 列和凝胶制剂，该凝胶制剂中含有左旋肉碱和/或其衍生物。根据本发明的一种实施方式，本发明的透皮给药组合制剂中，所述微针的截面 形状是圆锥形或多面锥形，微针的高度在50-400微米之间，针尖直径在100纳米-10微 米之间，微针最大截面的锥角是30-60度。根据本发明的另一种实施方式，本发明的透皮给药组合制剂中，所述左旋肉碱 和/或其衍生物的总含量是所述凝胶制剂总重量的0.1-55重量％。所述左旋肉碱衍生 物选自左旋肉碱的药物可接受酰化物、左旋肉碱的药物可接受盐以及左旋肉碱的药物可 接受酰化物的可接受盐等所组成的组中的至少一种。进一步优选的所述左旋肉碱衍生 物选自乙酰左旋肉碱、丙酰左旋肉碱、左旋肉碱盐酸盐、左旋肉碱酒石酸盐、左旋肉碱 富马酸盐、左旋肉碱乳清酸盐、左旋肉碱柠檬酸盐、左旋肉碱谷氨酸盐、左旋肉碱棕榈 酸盐、左旋肉碱苹果酸盐、乙酰左旋肉碱盐酸盐、丙酰左旋肉碱盐酸盐、戊二酰左旋肉 碱盐酸盐、富马酰左旋肉碱盐酸盐以及谷氨酰左旋肉碱盐酸盐等所组成的组中的至少一 种。根据本发明的另一种实施方式，本发明的透皮给药组合制剂中，所述凝胶制剂 为皮肤外用软膏或皮肤外用贴片。当所述凝胶制剂为皮肤外用软膏时，该皮肤外用软 膏包括凝胶基体和分散在该凝胶基体中的左旋肉碱和/或其衍生物，所述凝胶基体含有 水、生物相容性高分子共聚物、保湿剂和防腐剂。其中，以该凝胶基体的总重量为基 准，在该凝胶基体中所述生物相容性高分子共聚物的含量为0.01-10重量％，所述保湿剂 的含量为0.01-10重量％，所述防腐剂的含量为0.01-5重量％，所述水的含量为75-99.97 重量％。当所述凝胶制剂为具有自身黏附性的皮肤外用贴片时，该皮肤外用贴片包括凝 胶贴片基体和分散在该凝胶贴片基体中的左旋肉碱和/或其衍生物，所述凝胶贴片基体 含有水、生物相容性高分子共聚物、黏附剂、保湿剂和防腐剂。其中，以该凝胶贴片基 体的总重量为基准，在该凝胶贴片基体中所述生物相容性高分子共聚物的含量为0.5-30 重量％，所述黏附剂的含量为0.01-15重量％，所述保湿剂的含量为0.01-10重量％，所 述防腐剂的含量为0.01-5重量％，所述水的含量为40-99.47重量％。本发明通过将左旋肉碱制成凝胶制剂，并将该凝胶制剂与微针阵列配合作用， 从而获得本发明的透皮给药组合制剂。通过将该透皮给药组合制剂用于透皮给药，与静 脉注射相比，微针阵列作用皮肤无痛感，不会留下感染点，在给药期间可以保持恒定有 效的血药浓度，并且药物在各组织中持续作用时间较长，避免静脉注射起效时间短以及 很难在组织中富集的缺点；与口服制剂相比，本发明使用的凝胶制剂由皮肤吸收，没有 口服制剂的峰谷现象，并且避免了小肠对于左旋肉碱吸收的限速步骤，提高了药物的生 物利用度。本发明提供的适合于透皮给药的左旋肉碱或其衍生物的药物剂型，为简单、 方便和有效地治疗和/或预防一些长期性疾病和慢性疾病提供了可能。另外，需要特别说明的是，常规的结合微针阵列的透皮给药药物，每天进入体 内循环的药物总量一般低于几十毫克。然而本发明的发明人却发现，采用本发明的透皮 药物组合制剂，只需6小时左旋肉碱和/或其衍生物的渗透量却能达到200mg/鼠，而且该左旋肉碱和/或其衍生物的生物利用度也可达到81.7%，由此可见，本发明利用透皮给 药方式实现了使大量左旋肉碱进入体内并保持血液中相对平稳的左旋肉碱浓度，能够达 到提高生物利用率和延长药效的目的。与其它透皮给药制剂相比，本发明中的左旋肉碱 的透皮渗透量有显著提高、拓宽了适用于经皮给药的药物剂量范围且能够实现极为优异 的药效，因此本发明的透皮给药组合制剂特别适合于左旋肉碱的透皮给药。实施例的实验结果表明，本发明的透皮给药组合制剂具有较高的透皮渗透 性。大鼠体内试验结果表明，在用药6小时内，左旋肉碱进入大鼠体内的药物量可达到 200mg/鼠，而对于传统的透皮给药途径以及微针促渗的透皮给药途径都没有实现如此大 量的透皮渗透量。与传统的给药方式比较而言，微针辅助左旋肉碱透皮给药途径提供了 一种持续、相对稳定的血药浓度，延长了药物在组织中的分布时间，从而解决了左旋肉 碱注射给药难于在组织中蓄积的问题。另一方面微针辅助左旋肉碱透皮给药途径避免了 口服给药因肠道对左旋肉碱吸收的限速过程，因此其生物利用度明显高于口服给药。本 发明通过多次给药的药效学实验来验证本发明的左旋肉碱凝胶制剂经微针辅助给药后具 有降低血脂的功效。
图1为微针最大横截面锥角示意图。图2为微针阵列处理后的皮肤，左旋肉碱和/或其衍生物透皮渗透性的曲线图。
图3为大鼠注射、口服以及微针辅助左旋肉碱体内血药浓度随时间变化的曲线 图。图4为大鼠体内不同组织中药物浓度随时间变化的曲线图。图5为大鼠体内甘油三酯降低量与凝胶制剂中左旋肉碱浓度关系的示意图。
具体实施例方式本发明提供了一种透皮给药组合制剂，该透皮给药组合制剂包括微针阵列和凝 胶制剂，该凝胶制剂中含有左旋肉碱和/或其衍生物的。优选情况下，所述凝胶制剂的pH值为5-7.5。在上述pH值范围内，所述凝胶 制剂的储存稳定性好。所述凝胶制剂的pH值可以通过碱性物质，如NaOH、三乙醇胺中 的一种来调节。所述凝胶制剂中左旋肉碱和/或其衍生物的含量可以在较大范围内变化，但优 选情况下，所述凝胶制剂中含有左旋肉碱和/或其衍生物的总含量为凝胶制剂总重量的 0.1-55重量％，进一步优选为5-50重量％。当每克凝胶制剂中左旋肉碱总含量低于5重 量％时，进入体内的药物浓度偏低，可以起到局部药效，很难达到应用于全身循环的治 疗目的。当每克凝胶制剂中左旋肉碱总含量高于50重量％时，进入体内的药物量不会有 明显的提高，同时，制剂中载药量过高会影响到制剂的外观形态。在上述优选的含量范 围内，药物可以进入全身循环发挥药效，并且制剂的外观形态比较好。所述左旋肉碱衍生物可以是左旋肉碱的药物可接受酰化物、左旋肉碱的药物可 接受盐以及左旋肉碱的药物可接受酰化物的可接受盐中的一种或几种。优选情况下，所 述左旋肉碱衍 生物是乙酰左旋肉碱、丙酰左旋肉碱、左旋肉碱盐酸盐、左旋肉碱酒石酸盐、左旋肉碱富马酸盐、左旋肉碱乳清酸盐、左旋肉碱柠檬酸盐、左旋肉碱谷氨酸盐、 左旋肉碱棕榈酸盐、左旋肉碱苹果酸盐、乙酰左旋肉碱盐酸盐、丙酰左旋肉碱盐酸盐、 戊二酰左旋肉碱盐酸盐、富马酰左旋肉碱盐酸盐以及谷氨酰左旋肉碱盐酸盐中的一种或 几种，这些左旋肉碱衍生物具有与左旋肉碱比较相似的物理化学性质和医疗功效。有研 究报道，将左旋肉碱、乙酰左旋肉碱以及丙酰左旋肉碱结合使用，对于精子活动能力较 弱类的男性不育症有比较好的疗效，因此对于本发明的制剂中的活性成份可以是一种或 几种的混合物。左旋肉碱或其衍生物的结构式如下所示
权利要求
1.一种透皮给药组合制剂，其特征是该透皮给药组合制剂包括微针阵列和凝胶制 剂，该凝胶制剂中含有左旋肉碱和/或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的透皮给药组合制剂，其中，所述微针的截面形状是圆锥形或 多面锥形，微针的高度在50-400微米之间，针尖直径在100纳米-10微米之间，微针最 大截面的锥角是30-60度。
3.根据权利要求1所述的透皮给药组合制剂，其中，所述左旋肉碱和/或其衍生物的 总含量是所述凝胶制剂总重量的0.1-55重量％。
4.根据权利要求1或3所述的透皮给药组合制剂，其中，所述左旋肉碱衍生物选自左 旋肉碱的药物可接受酰化物、左旋肉碱的药物可接受盐以及左旋肉碱的药物可接受酰化 物的可接受盐所组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1或3所述的透皮给药组合制剂，其中，所述左旋肉碱衍生物选自 乙酰左旋肉碱、丙酰左旋肉碱、左旋肉碱盐酸盐、左旋肉碱酒石酸盐、左旋肉碱富马酸 盐、左旋肉碱乳清酸盐、左旋肉碱柠檬酸盐、左旋肉碱谷氨酸盐、左旋肉碱棕榈酸盐、 左旋肉碱苹果酸盐、乙酰左旋肉碱盐酸盐、丙酰左旋肉碱盐酸盐、戊二酰左旋肉碱盐酸 盐、富马酰左旋肉碱盐酸盐以及谷氨酰左旋肉碱盐酸盐所组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求1或3所述的透皮给药组合制剂，其中，所述凝胶制剂为皮肤外用软 膏或皮肤外用贴片。
7.根据权利要求6所述的透皮给药组合制剂，其中，所述凝胶制剂为皮肤外用软膏， 该皮肤外用软膏包括凝胶基体和分散在该凝胶基体中的左旋肉碱和/或其衍生物，所述 凝胶基体含有水、生物相容性高分子共聚物、保湿剂和防腐剂。
8.根据权利要求7所述的透皮给药组合制剂，其中，以所述凝胶基体的总重量为基 准，在该凝胶基体中所述生物相容性高分子共聚物的含量为0.01-10重量％，所述保湿剂 的含量为0.01-10重量％，所述防腐剂的含量为0.01-5重量％，所述水的含量为75-99.97 重量％。
9.根据权利要求6所述的透皮给药组合制剂，其中，所述凝胶制剂为具有自身黏附性 的皮肤外用贴片，该皮肤外用贴片包括凝胶贴片基体和分散在该凝胶贴片基体中的左旋 肉碱和/或其衍生物，所述凝胶贴片基体含有水、生物相容性高分子共聚物、黏附剂、 保湿剂和防腐剂。
10.根据权利要求9所述的透皮给药组合制剂，其中，以所述凝胶贴片基体的总重量 为基准，在该凝胶贴片基体中所述生物相容性高分子共聚物的含量为0.5-30重量％，所 述黏附剂的含量为0.01-15重量％，所述保湿剂的含量为0.01-10重量％，所述防腐剂的 含量为0.01-5重量％，所述水的含量为40-99.47重量％。
全文摘要
本发明提供一种透皮给药组合制剂，该透皮给药组合制剂包括微针阵列和凝胶制剂，该凝胶制剂中含有左旋肉碱和/或其衍生物。本发明的透皮给药组合制剂实现了使大量左旋肉碱进入体内并能保持血液中相对平稳的左旋肉碱浓度，且延长了药物在组织中的分布时间，从而解决了左旋肉碱注射给药难于在组织中蓄积的问题。另一方面微针辅助左旋肉碱透皮给药途径避免了口服给药因肠道对左旋肉碱吸收的限速过程，因此其生物利用度明显高于口服给药。与其它透皮给药制剂相比，本发明中的左旋肉碱的经皮渗透量有显著提高。
文档编号A61P25/00GK102018655SQ20091009255
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月17日 优先权日2009年9月17日
发明者张锁慧, 徐百, 高云华 申请人:中国科学院理化技术研究所