氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用的制作方法

专利名称：氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基二硫代甲酸酯类化合物，其制备方法和应用，本发明化合物 是一类新的酪氨酸激酶抑制剂，可作为抗肿瘤药物。
背景技术：
表皮生长因子受体(ErbB)家族属于I型受体酪氨酸激酶家族，该家族有四个成 员ErbB-l (EGFR)，ErbB-2 (HER-2), ErbB_3和ErbB_4。研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、结肠 癌、肺癌等肿瘤细胞中，EGFR和HER-2均有高表达，实体瘤与它们的高表达之间有着很强的 相关性。因此，近年来以EGFR和HER-2作为靶点进行靶向抗肿瘤药物研究受到高度重视。目前，已发现的EGFR和HER-2抑制剂的主要结构类型有以下5种，即4_氨基 Rf R^ (4-Aminoquinazolines, Α),4- M S "3- ft S Rf ttl (4-Aminoquinoline-3-c arbonitriles, B)，苯亚甲基丙二腈类(Benzylidenemalononitriles，C)，水杨酰胺类 (Salicylanilides，D)和吡咯并三嗪类(Pyrrolotrazines，E)。这5种结构中研究最多的是 4_氨基喹唑啉类(A)和4-氨基-3-氰基喹啉⑶类，例如中国专利申请CN200610023526. 7 及国际申请公开W02008/0033748和W02008/0033749所公开的化合物。并且已发现了 一些 抗肿瘤活性很好的化合物，有些已进入临床。氨基二硫代甲酸酯类化合物是另外一类具有抗肿瘤活性的化合物，李润涛等人在 中国发明专利申请CN01118399. 3和CN200410054686. 9中公开了此类化合物，其中所公开 的化合物990208 (Hyd)和990227是活性较好的两种化合物。基于现有技术对氨基二硫代甲酸酯类化合物的研究结果和表皮生长因子受体抑 制剂(EGFR inhibitor)的研究进展，本发明人经过大量实验，发现了一类结构全新、活性 强、选择性高、毒性低的表皮生长因子受体抑制剂。

发明内容
本发明的目的是提供一类有下述通式(I)结构的化合物或其药用盐 其中A是氮原子或-CCN ；D 是-(CH2)m-、_(CH2)m-0-、_(CH2)m-NH-或-CH2CH2CONH-,其中 m 各自独立的是 1-3 的整数；E是硫原子或NR3，其中R3是H、甲基、乙基或苯基；
R是R4R5N-或R6S-,其中R4和R5各自独立地是H、烷基或芳基，或R4和R5与所连 接的氮原子一起表示取代或未取代的、另外还含有1个氮原子、氧原子或硫原子的饱和杂 环，其中所述的取代基是(V4的烷基，所述的CV4的烷基可被苯基或卤代苯基一取代或多
取代；或其中的 R6 表示下述基团 其中R7和R8各自独立地是氢、甲基、乙基、苯基或苯甲基；q是1_3的整数；R1选自下述基团商素、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基甲基或吡啶基甲氧基， 其中在所述的苯基、苄基或吡啶基上可具有1-3个选自下述基团的取代基卤素、羟基、氨 基、Cy烷基或CV4烷氧基；η是1-3的整数；和R2是H、CV4烷基、卤素取代的CV4烷基、Cy烷氧基或卤素取代的Cy烷氧基。本发明所述通式(I)化合物的药用盐是指本发明化合物的酸加成盐，包括无机酸 加成盐或有机酸加成盐，所述的无机酸例如是硫酸、盐酸、亚硫酸、硼酸、磷酸、磺酸、氢溴酸 或氢氟酸等；所述的有机酸例如是乙酸、戊酸、乙酸、马来酸、富马酸、草酸、油酸、乳酸、棕榈 酸、月桂酸、硬脂酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、葡萄糖酸、乳糖酸 或月桂基磺酸等；在所述的盐之中还可以还有碱金属或碱土金属阳离子，例如锂、钠、钾、 钙、镁等的阳离子，以及各种有机铵阳离子，例如四甲基胺、四乙基胺、甲胺、二甲胺、乙胺等 形成的铵盐阳离子。本发明的上述化合物是表皮生长因子受体抑制剂(EGFR inhibitor)，可用于治疗 肿瘤，特别适用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等。优选的，本发明通式⑴化合物中的基团D是-CH2-、_(CH2)3-、_(CH2)3-0-、_(CH2)3-NH-或-CH2CH2CONH-；其中的基团E是硫原子或-NH-；更优选其中所述的-E-D-基团是-NH_ CH2-、-NH- (CH2) 3_、-S- (CH2) 3_0_ 或-S-CH2CH2CONH-。当通式中的R基团为R4R5N-,且其中的R4和R5与所连接的氮原子一起表示取代或 未取代的、另外还含有1个氮原子、氧原子或硫原子的饱和杂环时，其中所述的饱和杂环为 饱和六元或七元杂环。优选的，其中所述的饱和六元或七元杂环为 更优选的饱和杂环为取代或未取代的哌嗪或吗啉环。当所述的饱和六元或七元杂 环具有取代基时，优选所述的取代基为甲基、卤代苯基甲基或二(氟代苯基)甲基。最优选 4-甲基哌嗪基。当通式中所述的R是R6S-时，其中的R6优选表示下述基团
(CH3O)2B-CH2CH2-。优选的R1基团选自卤素、苄氧基或具有1-3个卤素取代基的苄氧基，更优选连接 于喹啉环或喹唑啉环4-位氨基上的基团是 优选的R2基团是H、C1^4烷氧基或卤素取代的Cy烷氧基；更优选H或甲氧基。在本发明化合物的上述定义中，其中所用的术语“烷基”是指饱和的烃基，优选具 有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，更优选具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基，例如
甲基、乙基、丙基、异丙基等。本发明所用的术语“芳基”是指苯基、萘基等具有6-10个碳原子的芳香族基团，优 选苯基或萘基。本发明所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，优选为氟、氯或溴原子。本发明化合物定义所用的术语“取代或未取代的”中，其中所述的“取代”是指在 可取代的任意位置上被所述取代基单取代或多取代的基团。本发明优选的化合物是4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-(3-溴苯氨基)喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合 物1)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-氧]]丙酯 (化合物2)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟苄氧基)苯氨基]喹唑 啉-6-氧]丙酯(化合物3)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-{3-[4-(3_溴苯氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_氧]} 丙酯(化合物4)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-{3-[4-(3_氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]}丙酯(化合物5)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]_7_甲氧 基喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合物6)；哌嗪-4- 二硫代甲酸-[3-[4-[3-氯_4_(3_氟苄氧基)苯氨基]_7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]]丙酯(化合物7)；高哌嗪-4-二硫代甲酸-[3-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]_7_甲氧基喹 唑啉-6-氧]]丙酯(化合物8)；吗啉-4-二硫代甲酸-[3-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]_7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]]丙酯(化合物9)；硫代吗啉-4- 二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟苄氧基)苯氨基]_7_甲氧基 喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合物10)；4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟苄氧基) 苯氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合物11)；
4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[2-[4-(3_氯-4-氟苯氨基)喹唑啉_6_氨甲酰 基]]乙酯(化合物12)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[2-[4-(3_氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基喹唑 啉-6-氨甲酰]]乙酯(化合物13)；{4-[3-氯-4-(3_氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}-6_甲氨基二硫代甲 酸-2-[2-(1，3-二氧环戊基)]乙酯(化合物14)；[4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2-[2-(1，3-二氧环 戊基)]乙酯(化合物15)；[4-(3-溴苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2-[2-(1，3-二氧环戊基)] 乙酯(化合物16)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}_6_甲氨基二硫代甲酸_2_氰基 乙酯(化合物17)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}_6_甲氨基二硫代甲酸_2_甲氧 甲酰基乙酯(化合物18)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}-6_甲氨基二硫代甲酸_2_苄砜 基乙酯(化合物19)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-3-氰基-7-甲氧基喹啉基}_6_甲氨基二 硫代甲酸-2-[2-(l，3-二氧环戊基)]乙酯(化合物20)[4-(3_氯-4-氟苯氨基)-3_氰基-7-甲氧基喹啉基]_6_甲氨基二硫代甲 酸-2-[2-(1，3-二氧环戊基)]乙酯(化合物21)；[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉基]_6_甲氨基二硫代甲酸_2-[2_(1， 3-二氧环戊基)]乙酯(化合物22)；和[4-(3_溴苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2-苄砜基乙酯(化合物 23)。本发明的另一目的是提供了上述通式(I)化合物或其药用盐的制备方法，该方法 包括首先按照常规的合成方法合成喹啉环或喹唑啉环，然后按照常规方法以任意的顺序先 后在其4-位上引入所需的氨基取代基和在其6-位上引入所需基团。例如，当通式⑴化合物为喹唑啉衍生物、连接于6-位的是氧原子时，合成喹唑啉 环和在其4-位上引入所需氨基取代基的方法可参照W02008/0033749所公开的反应路线1、 2、6或15进行；按照以上各种合成方法可得到喹唑啉环6-位是羟基或被保护羟基的中间 体化合物然后，使其脱保护，将喹唑啉环6-位是羟基的中间体化合物与通式(III)化合物 X (CH2)mBr进行反应，得到通式(IV)化合物
9 其中所述的m如上文定义，X为卤素；将上述化合物(IV)与二硫化碳和R4R5NH在常规的反应条件下进行反应，即可得到 R基团为R4R5N-的目的化合物。当通式(I)化合物为喹唑啉衍生物、连接于6-位的是氮原子时，合成喹唑啉环和 在其4-位上引入所需氨基取代基的方法可参照W02008/0033749所公开的反应路线3进 行；按照以上各种合成方法可得到喹唑啉环的6-位是氨基的中间体化合物，然后，使喹唑 啉环6-位是氨基的中间体化合物与R6X和CS2在常规的反应条件下进行反应，即可得到R 基团是R6S-的目的化合物。当通式(I)化合物为喹唑啉衍生物，且连接于喹唑啉环6-位的是C1-3烷基氨基 氨基二硫代甲酸酯时，所述目的化合物的制备方法包括首先制备喹唑啉环6-位的烷基氨 基被保护的中间体，其中所述的保护基团以邻苯二甲酰基为例 然后使所得到的中间体化合物脱保护，并将该中间体化合物与R6X和0&在常规的 反应条件下进行反应，即可得到喹唑啉-6-C1-3烷基氨基二硫代甲酸酯类的目的化合物。当所述的通式(I)化合物为喹啉衍生物，即连接于喹啉环6-位的是C1-3烷基氨 基的氨基二硫代甲酸酯化合物时，可以相应的喹啉衍生物为原料，按照与上述反应流程类 似的方法制备相应的目的化合物。当其中喹啉环6-位氨基被保护的中间体是氨甲基中间体时，另一种得到喹啉环 6-位是氨基被保护的氨甲基化中间体的方法例如可以是 然后，使上述中间体化合物脱保护，与R6X和CS2在常规的反应条件下进行反应，即 可得到喹啉-6-甲氨基二硫代甲酸酯类目的化合物。在该反应流程中，起始原料化合物原料中相应于上述中间体化合物6-位的位置 是甲基，可以理解的是，根据目的化合物所要求的碳原子数目，所述的甲基可以是Cu的烷
基基团。本发明通式(I)化合物的药用盐的制备可在制备该化合物的过程中完成，也可以 在制备得到该化合物后，按照制备加成盐的常规方法，使该化合物与相应的酸进行反应获得。上述方法中所用的各种原料均可在市场上买到，或采用已知方法制备。本发明的另一目的是提供了一种药物组合物，该药物组合物是一种酪氨酸激酶抑 制剂，可用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，例如可用于治疗肿瘤，特别适用于治疗乳 腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等。该组合物以本发明的通式(I)化合物或其药用盐为 活性成分，其中还可以任意地含有药用载体。具体的，该组合物含有治疗有效量的本发明通式(I)化合物或其药用盐，以及一 种或多种药学上可接受的载体。优选的，本发明组合物中活性成分的含量是0. 5% -99%, 药用载体的含量是"99. 5%。本发明的组合物可以制成各种常规的药用剂型，例如制成口服、肠胃外给药的形 式，所述肠胃外给药的形式例如是各种注射给药、局部给药、吸入给药、直肠给药或植入给 药的形式。适于药用的口服给药制剂例如是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式 的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠
11溶、缓释或定量释放的形式。为了制备适用的剂型，可根据需要在活性成分中添加一种或多种药用载体，所述 的药用载体包括各种常规的药用辅剂，例如赋形剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、 湿润剂、防腐剂、甜味剂、色素等。根据疾病的类型、严重的程度以及患者的状况，例如性别、年龄、体重等选用合适 的剂型和施用剂量，通常成人施用剂量在l-200mg/kg体重/天，优选为l-50mg/kg体重/ 天之间。本发明的药用组合物和该组合物的各种制剂可按照制药领域已知的常规方法制备。本发明的另一目的是提供了通式(I)化合物或其可接受盐的药用用途，本发明公 开了上述通式(I)化合物或其可接受的盐，以及含有上述化合物的药物组合物在制备酪氨 酸激酶抑制剂中的应用，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物特别适用 于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等肿瘤。通过对本发明化合物的活性进行筛选，包括进行蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选试 验和体外抗肿瘤活性测试的结果可以看出，本发明的通式(I)的化合物或其药用盐具有优 异的蛋白酪酸激酶抑制活性和抗癌活性，有望开发成为一类新结构类型的抗肿瘤新药。本发明的另一目的是提供了一种治疗肿瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的通 式(I)化合物或其药用盐施用于需要这种治疗的患者。
具体实施例方式下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施 例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。制备实施例1 6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮将2-氨基-5-羟基苯甲酸(1. 53g，IOmrnol)加入IOmL甲酰胺中，150°C下反应 0. 5h，反应液冷却至室温，向反应液中加入30mL水，析出大量固体，抽滤，烘干，得1. 44g棕 色固体产物，收率为 88%，m. p. > 300°C。1H 匪 R(300MHz，DMS0_d6) δ = 7. 25 (s, 1H), 7. 40 (s，1Η)，7. 52 (s, 1H)，7. 90 (s, 1H)，10. 07 (s, 1H)，12. 03 (s, 1H)。制备实施例2 6-乙酰氧基-3H-喹唑啉_4_酮将6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮(0. 81g，5mmol)加入8mL乙酸酐中，加入ImL吡啶，回 流2h，反应液冷却至室温，向反应液中加入30mL冰水，析出大量固体，抽滤，烘干，得0. 66g 灰白色固体产物，收率 64%，m. p. > 300°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ =2.32(s，3H)， 7. 60 (dd, J = 2. 7,8. 7Ηζ，1Η)，7· 73 (d, J = 2. 7Hz，1H)，7. 83 (d，J = 2·4Ηζ，1Η)，8· 11 (s， 1H)，12. 35 (s，1H)。制备实施例3 4- (3-溴苯氨基)-6-乙酰氧基喹唑啉将6-乙酰氧基-3H-喹唑啉-4-酮(1. 03g，5mmol)加入到IOmL 二氯亚砜中， 滴入N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (0. 5mL)，回流反应6h，减压蒸除过量的二氯亚砜，得中间 体4-氯-6-乙酰氧基喹唑啉，不经纯化，直接溶于15mL异丙醇中，加入间溴苯胺(0. 86g， 5mmol)，ImL三乙胺，回流反应4h，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼依次用异丙醇、水、乙醚洗 涤，烘干，得 1. 24g 淡黄色固体产物，收率 69%，m. p. 238-239°C。1H NMR(300MHz，DMS0_d6)
12δ = 2. 40 (s，3Η)，7. 44-7. 54 (m, 2H)，7. 78 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 93-8. 09 (m, 3H)，8. 67 (s, 1H) ,8. 99 (s，1H)，11. 39 (s, 1H)。 制备实施例4 4- (3-氯-4-氟苯氨基)-6-乙酰氧基喹唑啉按照制备实施例3所述的方法，只是将间溴苯胺改为3-氯-4-氟苯胺，收率74%， m. ρ· > 300"C。制备实施例5 4- [3-氯-4- (3_氟苄氧基)苯氨基]_6_乙酰氧基喹唑啉按制备实施例3所述的方法，只是将间溴苯胺改为3-氯-4- (3-氟苄氧基)苯胺， 收率 73%, m. p. 290-2920C ο制备实施例6 4- (3-溴苯氨基)-6-羟基喹唑啉将4-(3_溴苯氨基)-6_乙酰氧基喹唑啉(0. 72g，2mmol)溶于15mL甲醇中，加 入4mL氨水，室温下反应3h，抽滤，烘干，得0. 31g灰白色固体，滤液浓缩后经硅胶柱分离纯 化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 2, ν v)，得0.28g灰白色固体0.59g，收率93%， m. p. > 300°C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ = 7. 28-7. 37 (m, 1H), 7. 46 (d, J = 9. OHz, 1Η),
7.71 (d, J = 9. OHz, 1Η)，7. 80 (s, 1Η)，8. 27 (s, 1Η)，8. 52 (s, 1Η)，9. 60 (s, 1H)，10. 11 (s，1H)。制备实施例7 4- (3-氯-4-氟苯氨基)_6_羟基喹唑啉按照制备实施例6所述的方法，只是将4- (3-溴苯氨基)-6-乙酰氧基喹唑啉改为 4_ (3-氯-4-氟苯氨基)-6-乙酰氧基喹唑啉，收率91%，m. p. > 300°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ = 7. 56 (t, J = 9. 0Hz，1H)，7. 72-7. 74 (m，2H)，7. 92 (d，J = 8·7Ηζ，1Η)，
8.04-8. 07(m，2H)，8. 87 (s, 1Η)，10. 98 (s, 1Η)，11. 38 (s, 1H)。制备实施例8 4- [3-氯-4- (3_氟苄氧基)苯氨基]_6_羟基喹唑啉按照制备实施例6所述的方法，只是将4-(3-溴苯氨基)-6-乙酰氧基喹唑啉改 为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-乙酰氧基喹唑啉，收率94%，m. p. > 3000C0 1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ = 5. 25 (s，1Η)，7. 16-7. 34 (m，4Η)，7. 40-7. 51 (m，2Η)，7. 67 (d， J = 8. 7Hz，1H)，7· 74-7. 78(m，2H)，8· 07(d，J = 2. 7Hz, 1H) ,8. 44 (s, 1H) ,9. 50 (s, 1H), 10. 09 (s，1H)。制备实施例9 4-(3-溴苯氨基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉将4-(3-溴苯氨基)-6-羟基喹唑啉(0. 32g，Immo 1)溶于20mL乙腈中，加入碳酸 钾(0. 56g,4mmol)和催化量的四丁基溴化铵，加热回流20min，加入1，3-溴氯丙烷(0. 32g， 2mmol)，回流反应2h，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤液浓缩，硅胶柱分 离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=2 1, ν v)，得0.27g灰白色固体，收率68%， m. p. 175-176°C ο 1HNMR(300MHz, DMS0-d6) δ = 2. 29(t, J = 6. 0Ηζ,2Η) ,3. 88(t, J = 6. OHz, 2Η) ,4. 30(t, J = 6. OHz，2Η)，7. 30-7. 41 (m, 2H)，7. 54-7. 57 (m, 2H)，7. 77 (d, J = 9. OHz，1H)， 7. 90-7. 96 (m, 2H)，8. 19 (s, 1H)，8. 57 (s, 1H)，9. 70 (s, 1H)。制备实施例10 4- (3-氯-4-氟苯氨基)-6- (3_氯丙氧基)喹唑啉按照制备实施例9所述的方法，只是将4-(3_溴苯氨基)-6_羟基喹唑啉改为 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-羟基喹唑啉，收率 60 %，m. p. 140-141°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ = 2. 29 (t, J = 6. 3Hz，2H)，3. 88 (t, J = 5. 7Hz，2H)，4. 30 (t, J = 6. 0Hz，2H)， 7. 44-7. 57 (m, 2H)，7. 75-7. 82 (m, 2H)，7. 93 (s, 1H)，8. 16-8. 18 (m, 1H)，8. 55 (s, 1H)，9. 74 (s, 1H)。
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制备实施例11 4- [3-氯-4- (3-氟苄氧基)苯氨基]_6_ (3_氯丙氧基)喹唑啉按照制备实施例9所述的方法，只是将4-(3_溴苯氨基)-6_羟基喹唑啉改为 4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-羟基喹唑啉，收率67%，m. p. 144-146 °C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 28 (t, J = 6. 6Hz，2H)，3. 87 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 28 (t, J = 5. 7Hz,2H)，5. 26 (s,2H)，7. 19 (m, 1H)，7. 27-7. 35 (m, 3H)，7. 47-7. 54 (m, 2H)，7. 72-7. 75 (m, 2H)，7.91(m，lH)，7. 99 (d, J = 2. 4Ηζ，1Η)，8· 49 (s，1Η)，9· 61 (s，1Η)。实施例1 4-甲基哌嗪-1- 二硫代甲酸-[3-[4-(3-溴苯氨基)喹唑啉_6_氧]] 丙酯将N-甲基哌嗪(0. 10g，lmmol)溶于15mL DMF中，加入无水磷酸钾(0. 43g， 2mmol)，室温搅拌下滴入二硫化碳(0. 19g，2. 5mmol)，反应30min后，加入4_(3_溴苯氨 基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(0.40g，lmmol)，继续室温搅拌，TLC检测，直至反应结束。向 反应体系中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有机层，水洗(15mLX2)，无水 硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙腈重结晶，得到0. 38g固体，收率71 %，m. p. 152_153°C。1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 20-2. 24 (m，5Η)，2. 38 (t，J = 5. IH ζ，4Η)，3. 47 (t，J = 7· 2Η z，2H)，3.91(m，2H)，4. 24 (t，J = 5. 4H ζ，4Η)，7· 30-7. 40 (m，2Η)，7. 54 (dd, J = 2. 7,9. 3Hz, 1H)，7· 76 (d, J = 9. OHz, 1Η)，7· 91-7. 93(m，2H)，8· 19-8. 20 (m, 1Η)，8· 57 (s, 1Η)，9· 67 (s, 1Η)。元素分析 C23H26BrN5OS2 理论值C，51. 88 ；H, 4. 92 ；N, 13. 15.测定值C，51. 81 ；H, 4. 92 ；N, 13. 03。实施例2 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-(3_氯-4-氟苯氨基)喹唑 啉-6-氧]]丙酯按照实施例1所述的方法，只是将原料4-(3-溴苯氨基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑 啉改为4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，收率63%，m.p. 154-155°C。1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 20-2. 24 (m，5Η)，2. 39 (t，J = 5. IH ζ，4Η)，3. 46 (t，J = 7· 2Η z，2H)，3. 92 (m, 2H), 4. 25 (t, J = 5. 7H z，4H)，7. 47 (t, J = 9. OH ζ, 1Η)，7. 54 (dd, J = 2. 4， 9. 0Hz, 1H) ,7. 76 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 81-7. 87 (m, 1H)，7. 91 (d, J = 2. 1Hz, 1H) ,8. 17 (dd, J =2. 7,6. 9Hz, 1H)，8· 55 (s, 1H)，9· 70 (s, 1H)。元素分析 C23H25ClFN5OS2 理论值C，54. 59 ；H, 4. 98 ；N, 13. 84.测定值C，54. 65 ；H, 5. 00 ；N, 13. 75。实施例3 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟苄氧基)苯氨基]
喹唑啉-6-氧]丙酯
按照实施例1所述的方法，只是将原料4-(3_溴苯氨基)-6-(3_氯丙氧基)喹 唑啉改为4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，收率57%， m. p. 128-130 °C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ = 2. 19(m,5H) ,2. 39 (t, J = 4·8Ηζ，4Η)， 3. 46 (t, J = 6.6Η ζ，2Η)，3· 92(m，2H)，4· 24(s，4H)，5· 26(s，2H)，7· 19(t，J = 8. 7Η ζ, 1Η)，7. 27-7. 35 (m, 3Η)，7. 44-7. 53 (m, 2Η)，7. 71-7. 74 (m, 2Η)，7. 90 (s, 1H)，7. 99 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，8. 49 (s，1H)，9. 59 (s, 1H)。HRMS :C3。H31C1FN502S2+H，理论值 612. 16700 ；测定值 (ESI-FTMS, (Μ+Η)+1)，612· 16556。制备实施例12 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(1. 68g，IOmmol)溶于15mL甲醇中，冰浴下缓慢滴加 二氯亚砜(1. ImL)，滴毕，室温下反应24h，蒸除过量的甲醇，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取 (15mLX 3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化，洗脱剂(石油醚乙酸 乙酯=5 1, ν v)，得 1.56g 白色固体产物，收率 85%，m. p. 61-63°C。1H^rGOOMHz, CDCl3) δ = 3. 88 (s，1Η)，3· 95 (s, 1H)，5，67(s，1H)，6· 87 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7· 60 (s, 1Η)，
7.63 (d, J=L 5Hz, 1Η)。制备实施例13 3-(3_氯丙氧基)-4_甲氧基苯甲酸甲酯将制备实施例12产物(1. 82g, IOmmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(2. 76g， 20mmol)和催化量的四丁基溴化铵，加热回流20min，加入1，3-溴氯丙烷(0. 32g,2mmol), 回流反应4h，反应液冷却至室温，蒸除乙腈，向反应体系中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取 (15mLX3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙 酸乙酯=5 1, ν v)，得 2. 41g 白色固体，收率 93%，m. p. 51-52°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ = 2. 14-2. 23 (m, 2H)，3. 77-3. 85 (m, 8H)，4. 12 (t，J = 6· OHz, 2H)，7. 09 (d, J =
8.7Hz, 1H)，7· 47 (d, J=L 8Hz, 1H)，7. 60 (dd, J=L 8,8. 4Hz, 1H)。制备实施例14 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯将制备实施例13产物(6. 46g,25mmol)溶于50mL氯仿中，10°C下滴加由浓硝酸 (4. 5mL)和浓硫酸(5mL)配成的混酸，滴毕，20°C下反应4h，加入50mL冰水稀释反应液， 分去水层，氯仿层用20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸除溶 剂，硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=5 1, ν v)，得6.84g黄色固体，收 率 90 %，m. ρ· 68-70 "C。1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 21 (t，J = 6. OHz，2Η)，3. 78 (t，J =6. 3Hz，2H)，3. 82(s，3H)，3. 92(s，3H)，4. 25(t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (s, 1H)，7· 65 (s, 1H)。制备实施例15 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯将制备实施例14产物(1. 83g,6mmol)、氯化铵(1. 61g,30mmol)、还原铁粉(1. Ilg,19. 8mmol)加入30mL甲醇和15mL水中，回流反应2h，将反应液冷却至室温，用饱和碳酸 氢钠水溶液将反应液调至中性，抽滤，滤去不溶物，滤液用二氯甲烷(15mLX3)萃取，合 并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯= 4 Lv ν)，得 6. 84g 白色固体，收率 65%，m. p. 97-99°C。1HnmrgoomHz5CDCI3) δ =
2.20-2. 26(m，2H)，3· 76 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，3· 84(s，3H)，3· 84(s，3H)，4· 08 (t, J = 4. 5Ηζ, 2Η)，5. 51 (s，2Η)，6. 15 (s, 1Η)，7. 36 (s, 1Η)。制备实施例16 4-羟基-6-(3-氯丙氧基)_7_甲氧基喹唑啉将制备实施例15产物(0. 55g,2mmol)加入5mL甲酰胺中，油浴加热，搅拌使固体 全溶，缓慢滴加ImL三氯氧磷，控制温度在85-95°C之间，滴加完毕，在该温度下反应2h，待 反应完全后，向所得的红褐色粘稠物中加入适量冰水，室温下搅拌，用IN的氢氧化钠水溶 液调节PH 6 7，得橘红色混浊液，抽滤，得紫褐色固体0. 35g，收率65%，m.p. 213_215°C。 1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ = 2. 23 (t, J = 6· 3Hz，2Η)，3· 81 (t，J = 6. 3Ηζ,2Η) ,3. 92 (s, 3Η)，4· 19 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，7· 15 (s，1Η)，7· 47 (s, 1Η)，7· 99 (s, 1Η)，12. 09 (s, 1Η)。制备实施例17 4-(3-溴苯氨基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉将制备实施例16产物(1. 08g,4mmol)加入IOmL 二氯亚砜中，滴入0. 5mL DMF，回 流反应3h，减压蒸除过量二氯亚砜，得中间体4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉， 不作分离，将中间体溶于15mL异丙醇中，加入间溴苯胺(0. 69g,4mmol)，ImL三乙胺，回流 反应3h，将反应液冷却至室温，抽滤，冷异丙醇洗涤，干燥，得淡黄色固体1. 52g，收率89%， m. p. 198-200°C O1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ = 2. 27-2. 34 (m，2Η)，3. 86 (t，J = 4. 8Hz，2Η)，
3.96(s，3H)，4· 29 (t, J = 4. 5Ηζ，2Η)，7· 23 (s, 1Η)，7· 27-7. 30 (m, 1Η)，7· 36 (t, J = 6. OHz, 1Η)，7· 84-7. 89 (m, 1Η)，7· 96 (s, 1Η)，8· 15 (t，J=L 5Hz, 1Η)，8· 53 (s, 1Η)，9· 53 (s, 1Η)。制备实施例18 4- (3-氯-4-氟苯氨基)_6_ (3_氯丙氧基)_7_甲氧基喹唑啉按照制备实施例17所述的方法，只是将原料间溴苯胺改为3-氯-4-氟苯胺，收率 82%, m. p. 224-226"C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 29 (t，J = 6. OHz，2Η)，3. 85 (t，J =5. 4Hz，2H)，4. 02(s，3H)，4· 34 (t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，7· 31 (s, 1H)，7. 57 (t, J = 8. 7Hz, 1H)， 7. 70 (s，1H)，8. 01 (d，J = 7. 2Hz, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 87 (s，1H)，11. 21 (s，1H)。制备实施例19 4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]_6_ (3_氯丙氧基)_7_甲氧 基喹唑啉按照制备实施例17所述的方法，只是将原料间溴苯胺改为3-氯-4-(3_氟苄 氧基)苯胺，收率 72%，m. ρ· 194-196 °C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ = 2. 31 (t, J = 4· 8Ηζ，2Η)，3· 85(t，J = 4. 8Hz，2H)，4. 01 (s，3H)，4. 34 (t，J = 4. 5Hz，2H)，5. 31 (s，2H)， 7. 17-7. 22 (m, 1H) ,7. 32-7. 36 (m，4H)，7. 46-7. 51 (m, 1H)，7. 61 (dd, J=L 8,6. 6Hz, 1H)， 7. 85 (d, J=L 8Hz, 1H)，8. 26 (s, 1H)，8. 84 (s，1H)，11. 25 (s, 1H)。实施例4 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-{3-[4_(3-溴苯氨基)-7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]}丙酯 将N-甲基哌嗪(0. 10g, lmmol)溶于15mL DMF，加入无水磷酸钾(0. 43g，2mmol)，室 温搅拌下滴入二硫化碳(0. 19g，2. 5mmol)，反应30min后，加入4- (3-溴苯氨基)_6_ (3-氯 丙氧基)-7_甲氧基喹唑啉(0.43g，lmmol)，继续室温搅拌，由TLC检测，直至反应结束。向 反应体系中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有机层，水洗(15mLX2)，无水 硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙腈重结晶，得到0.42g固体，收率74%，m.p. 166-1680C0 1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 20-2. 25 (m，5Η)，2. 39 (t，J = 4. 5Hz，4Η)，3. 44 (t，J = 6. 6Hz， 2Η), 3. 95(s，5H)，4· 25 (t, J = 5. 7Ηζ，4Η)，7· 23 (s, 1H) ,7. 27-7. 39 (m，2H)，7. 86-7. 90 (m, 2H)，8. 15(s，lH)，8. 53(s，lH)，9. 52(s，lH)。元素分析 C24H28BrN5O2S2 理论值=C, 51. 24 ；H, 5. 02 ；N, 12. 45.测定值C，51. 29 ；H, 5. 06 ；N, 12. 61。实施例5 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-{3-[4-(3_氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基 喹唑啉-6-氧]}丙酯
按照实施例4所述的方法，只是将原料4- (3-溴苯氨基)-6- (3_氯丙氧基)~7~甲 氧基喹唑啉改为4- (3-氯-4-氟苯氨基)-6- (3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉，收率69 %， m. ρ· 86-87 °C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ = 2. 20-2. 25 (m, 5Η), 2. 38 (t, J = 5. IHz, 4Η)，3· 44 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3· 95(s，5H)，4· 22 (t, J = 5. 7Ηζ，4Η)，7· 22 (s, 1Η)，7· 46 (t, J =9. 0Ηζ，4Η)，7· 79-7. 84(m，2H)，8. 12 (dd, J = 2. 4,6. 9Hz，1Η)，8· 51 (s，1Η)，9· 55(s，lH)。 元素分析 C24H27ClFN5O2S2 理论值C，53. 77 ；H, 5. 08 ；N，13. 06.测定=C, 53. 69 ；H, 5. 06 ；N, 12. 97。实施例6 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟苄氧基)苯氨 基]-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯 按照实施例4所述的方法，只是将原料4- (3-溴苯氨基)-6- (3-氯丙氧基)~7~甲 氧基喹唑啉改为4- [3-氯-4- (3-氟苄氧基)苯氨基]-6- (3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉， 实施例7哌嗪-4- 二硫代甲酸-[3- [4- [3-氯_4_ (3_氟苄氧基)苯氨基]_7_甲 氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯将哌嗪单盐酸盐(0. Immol)溶于IOmL DMF中，缓慢滴入二硫化碳(0. Immol)， 室温搅拌0.5h后，加入无水磷酸钾(0.2mmol)以及4_[3_氯_4_(3_氟苄氧基)苯氨 基]-6_(3-氯丙氧基)-7_甲氧基喹唑啉(0. lmmol)，继续室温搅拌反应，TLC监测反应， 至反应完全。向反应体系中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有机层，水 洗(15mLX2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙腈重结晶，得到35mg固体，收率55%， m. p. 124-126°C ο HRMS :C30H31C1FN503S2+H，理论值 628. 16191 ；测定值(ESI-FTMS, _)+1)， 628.16196。实施例8高哌嗪-4- 二硫代甲酸-[3- [4- [3-氯_4_ (3-氟苄氧基)苯氨基]_7_甲 氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯按照实施例7所述的方法，只是将原料哌嗪单盐酸盐改为高哌嗪单盐酸盐，收率 47 %, m. p. 179-180 °C。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ = 1· 21 (s，1Η)，2· 03-2. 20 (m，5Η)， 3. 92-4. 55 (m, 14H)，5. 24 (s, 2H)，7. 15-7. 20 (m, 2H)，7. 24-7. 34 (m, 3H)，7. 44-7. 49 (m, 1H)， 7. 69 (dd, J = 1.8,6. 9Hz, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 94 (d, J = 1. 5Hz, 1H) ,8. 45 (s, 1H) ,9. 42 (s, 1H)。实施例9吗啉-4- 二硫代甲酸-[3- [4- [3-氯_4_ (3-氟苄氧基)苯氨基]_7_甲 氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯 按照实施例6所述的方法，只是将原料N-甲基哌嗪改为吗啉，收率66%， m. ρ· 80-82"C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ = 2. 20—2. 27 (m，2Η)，3. 46 (t，J = 5·4Ηζ，2Η)， 3. 66 ((t, J = 3. 3Ηζ，4Η)，3· 94(s，5H)，4· 23 (t, J = 4. 5Hz，4H)，5· 25(s，2H)，7· 16-2. 21 (m, 2H)，7. 26-7. 35 (m, 3H)，7. 45-7. 50 (m, 1H)，7. 69 (dd, J = 1. 8,6. 6Hz, 1H)，7. 83 (s, 1H)， 7. 95 (d, J = 1.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，9.42(s，1H)。元素分析 C3tlH3tlClFN4O4S2 理论值=C, 57. 27 ；H, 4. 81 ；N, 8. 90.测定值C，57. 69 ；H, 4. 91 ；N, 8. 70。实施例10硫代吗啉-4-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟苄氧基)苯氨 基]-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯按照实施例6所述的方法，只是将原料N-甲基哌嗪改为硫代吗啉，收率80%， m. p. 176-177 °C。1HnmrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 2· 20—2. 27 (m，2Η)，2· 71—2. 74 (m，4Η)，
3.46 (t, J = 5· 4Hz，2H)，3· 94(s，3H)，4· 22-4. 52(m，6H)，5· 25(s，2H)，7· 16-7. 21 (m，2Η)， 7. 26-7. 35(m，3H)，7. 45-7. 50 (m, 1H)，7. 69 (dd, J = 2. 1,6. 9Hz, 1H)，7. 82 (s, 1H)，7. 95 (d, J = 1.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，9.42(s，1H)。元素分析 C3tlH3tlClFN4O3S3 理论值C，55.84 ；H,
4.69 ；N, 8. 68.测定值C，55. 86 ；H, 4. 91 ；N, 8. 67。实施例11 4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3_氟 苄氧基)苯氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯 按照实施例6所述的方法，只是将原料N-甲基哌嗪改为1-[二(4-氟苯基)甲基] 哌嗪，收率 45%，m. p. 151-153°C。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 2· 09 (s，1Η)，2· 21 (t，J=5. 1Hz, 2H) ,2. 36 (t, J = 3. 3Ηζ，4Η)，3· 42 (t, J = 5. 4Hz，2H)，3. 93(s，4H)，4· 21 (t, J = 4. 5Ηζ，4Η)，4· 46 (s，1H) ,5. 26(s，2H)，7· 12-7. 21 (m，6H)，7· 26-7. 35(m，3H)，7· 42-7. 50 (m, 5H)，7. 70 (dd，J = 1. 8,6. 6Hz, 1H) ,7. 81 (s, 1H), 7. 94 (d, J = 1. 8Hz，1H)，8. 46 (s，1H)， 9. 41 (s，1H)。元素分析 C43H39ClF3N5O3S2 理论值=C, 62. 20 ；H, 4. 73 ；N, 8. 43.测定值=C, 62. 41 ；H, 4. 97 ；N, 8. 29。制备实施例20 5-硝基靛红 将靛红(5.88g，40mmol)溶于25. 2mL浓硫酸中，冰浴下搅拌，缓慢滴加1. 88mL发 烟硝酸，0°C下反应45min，反应完毕，将反应液倒入碎冰中，析出桔红色固体，抽滤，用水洗 至中性，烘干，得6. 3g桔红色固体，收率81%，m. p. 253-254°C。制备实施例21 2-氨基-5-硝基苯甲酸将5-硝基靛红(1. 92g，1 Ommol)溶于50mL IN氢氧化钠水溶液中，滴加3. 2mL双 氧水，滴毕，10 15°C下反应30min，反应完毕，将反应液抽滤，滤去不溶物，滤液用3N盐 酸溶液调至PH = 5 6，析出大量黄色固体，抽滤，烘干，得1.24g黄色固体，收率68%， m. ρ· 275-276 °C。1HnmrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 6. 87 (d, J = 9. 3Hz，1H)，7· 88 (s，2H)， 8. 08 (dd, J = 3. 0,9. 3Hz, 1H)，8. 59 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，13. 29 (br s, 1H)。制备实施例22 4-羟基-6-硝基喹唑啉将2-氨基-5-硝基苯甲酸(0.91g，5mmol)加入5mL甲酰胺中，150°C下反应6h，将 反应液冷至室温，往反应瓶中加入30mL乙酸乙酯，抽滤，除去不溶物，滤液用乙酸乙酯-水 混合体系萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用甲醇-水重结晶，得0. 60g黄 色固体，收率 62%，m. ρ· 284-286°C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ = 7. 87 (d, J = 9. OHz, 1Η)，8. 32 (s，1Η)，8. 56 (dd, J = 2. 7,9. OHz, 1Η)，8. 81 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，12. 77 (s, 1Η)。制备实施例23 4- (3-氯_4_氟苯氨基)_6_硝基喹唑啉将4-羟基-6-硝基喹唑啉(0. 96g,5mmol)加入IOmL二氯亚砜中，滴入0. 5mL DMF, 回流反应6h，减压蒸除过量二氯亚砜，得中间体4-氯-6-硝基-喹唑啉，不作分离，将中间 体溶于15mL异丙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺(0. 73g，5mmol)，ImL三乙胺，回流反应4h，反 应液冷却至室温，抽滤，滤饼依次用异丙醇、水、乙醚洗涤，烘干，得1.24g浅黄色固体，两步 总收率 87%, m. p. 244-246"C。制备实施例24 4- (3-氯_4_氟苯氨基)_6_氨基喹唑啉将4-(3_氯-4-氟苯氨基)-6_硝基喹唑啉(0. 64g，2mmol)溶于30mL无水乙醇 中，加入锡粉(1. 19g，lOmmol)，室温下搅拌，加入IOmL浓盐酸，继续室温下反应12h，往反应 液中加入50ml乙酸乙酯和50mL水，剧烈搅拌，用IN氢氧化钠水溶液将混合液的pH调至 8 9，抽滤，除去不溶物，分液，水层用乙酸乙酯(15mLX2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠 干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 2, ν v)，得0.38g黄色 固体，收率 65%, m. p. 260-2620C ο制备实施例25 4- (3-氯_4_氟苯氨基)_6_ (3_溴丙酰胺基)喹唑啉
20
将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-氨基喹唑啉(0. 58g，2mmol)溶于20mL四氢呋喃中， 加入ImL三乙胺，冰浴下滴加3-溴丙酰氯(0. 69g，4mmol)，滴毕，室温反应2h，向反应体系 中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX 3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层 析分离(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 Lv v)，得0.45g黄色固体，收率53%。实施例12 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[2-[4-(3_氯-4-氟苯氨基)喹唑 啉-6-氨基甲酰基]]乙酯 将N-甲基哌嗪(0. 10g, lmmol)溶于15mL DMF中，加入无水磷酸钾(0. 43g， 2mmol)，室温搅拌下滴入二硫化碳(0. 19g，2. 5mmol)，反应30min后，加入4-(3-氯-4-氟苯 氨基)-6-(3-溴丙酰胺基)喹唑啉(0. 43g，lmmol)，继续室温搅拌，TLC检测直至反应结束。 向反应体系中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有机层，水洗(15mLX2)，无水 硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱剂，乙酸乙酯甲醇=15 Lv v)，得到0.25g 固体，收率48%，m. ρ. Ζβθ β !。1!! NMR(300MHz，DMS0_d6) δ = 2. 19 (s，3Η)，2· 37 (s，4Η)， 2. 87 (t, J = 6. 0Hz，2H)，3. 57 (t, J = 5. 4Hz，2H)，3. 88(s，2H)，4. 23(s，2H)，7. 39-7. 46 (m, 1H), 7. 78-7. 79 (m, 3H), 8. 12 (d, J = 6. 9Hz, 1H) ,8. 54 (d, J = 1. 8Hz，1H)，8. 74 (s，1H)， 9. 93 (s，1H)，10. 36 (s, 1H)。元素分析 C23H24ClFN6OS2 理论值C，53. 22 ；H, 4. 66 ；N, 16. 19.测 定值:C, 53. 20 ；H, 4. 68 ；N, 16. 16。制备实施例26 4-羟基-7-氯喹唑啉将4-氯-2-氨基苯甲酸(1. 72g，I(Mimol)加入IOmL甲酰胺中，150°C下反应5h， 反应液冷却至室温，析出大量固体，往反应液中加入IOmL水，抽滤，烘干，得1. 65g灰白色固 体，收率 91%，m.p· 248-250°C。1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ = 7· 56 (d，J = 7. 8Hz，1Η)， 7. 73 (s，1Η)，8. 10-8. 15 (m, 2Η)，12. 40 (s, 1H)。制备实施例27 4-羟基-6-硝基_7_氯喹唑啉将4-羟基-7-氯喹唑啉(1. 60g，8. 86mmol)在冰浴下缓慢加入到浓硫酸(4mL) 和发烟硝酸(4mL)组成混酸中，加毕，升温至90°C反应3h，反应完毕，冷却至室温，将反应 液倒入IOOmL冰水中，析出大量淡黄色固体，抽滤，烘干，得1.80g淡黄色固体，收率90%， m. p. > 300 °C。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ = 8· 05 (s，1Η)，8· 33 (s，1Η)，8· 69 (s，1Η)， 12. 80 (s，1H)。制备实施例28 4-羟基-6-硝基_7_甲氧基喹唑啉在冰浴条件下，将金属钠(0. 41g，17. 64mmol)加入到20mL无水甲醇中，搅拌直至 钠完全溶解，将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基喹唑啉(1.26g，5，58ml)的DMF (20ml)溶 液加入到反应体系中，再加入0. 98g(5. 58mmol)碘化钾，反应液在90°C下反应24h，反应完 毕，用醋酸将反应液PH调至7左右，将20mL水加入到反应液中，搅拌，出现大量黄色沉淀， 抽滤，烘干，得0. 9Ig黄色固体，收率73%, m. p. 240-2420C0
制备实施例29 4- (3-氯_4_氟苯氨基)_6_硝基_7_甲氧基喹唑啉按照制备实施例23所述的方法，将原料4-羟基-6-硝基喹唑啉改为4-羟 基-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉，收率 45%，m. p. 234_236°C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ =4. 11 (s，1Η)，7. 53-7. 59 (m, 1H)，7. 62-7. 64 (m, 1H)，7. 75-7. 76 (m, 1H)，8. 06-8. 08 (m, 1H)， 8. 95 (s，1H)，9. 58-9. 63 (m, 1H)，11. 71 (s，1H)。 制备实施例30 4- (3-氯-4-氟苯氨基)_6_氨基_7_甲氧基喹唑啉按照制备实施例24所述的方法，只是将原料4- (3-氯_4_氟苯氨基)_6_硝基喹 唑啉改为4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-硝基-7-甲氧基喹唑啉，收率61%，m. p. 260-2620C0制备实施例31 4-(3-氯-4-氟苯氨基)_6_(3_溴丙酰胺基)_7_甲氧基喹唑啉按照制备实施例25所述的方法，只是将原料4- (3-氯_4_氟苯氨基)_6_氨基喹 唑啉改为4- (3-氯-4-氟苯氨基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉，收率47 %。实施例13 4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[2-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基 喹唑啉-6-氨甲酰]]乙酯按照实施例12所述的方法，只是将原料4-(3_氯-4-氟苯氨基)_6_(3_溴丙酰 胺基)喹唑啉改为4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(3-溴丙酰胺基)-7-甲氧基喹唑啉，收率 43%，m. ρ· 242-244°C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ = 2· 21 (s，3Η)，2· 40 (s，4Η)，2· 93 (s， 2H) ,3. 56 (t, J = 7· 2Hz，2H)，3· 90-4. 00(m，5H)，4· 24(s，2H)，7· 28(s 1H) ,7. 42 (t, J = 8. 7Hz, 1H)，7· 78-7. 79 (m, 1H)，8· 12 (d, J = 5. IHz, 1Η)，8· 53 (s, 1Η)，8· 53 (s, 1Η)，9· 63 (s, 1Η)，9· 82 (s，1Η)。HRMS :C24H26C1FN602S2+H，理论值 549. 13095 ；测定值(ESI-FTMS, _)+1)， 549.12920。制备实施例32 4-羟基-6-甲基喹唑啉将2-氨基-5-甲基苯甲酸(7. 20g,48mmol)和甲酰胺(7. 6mL，192mmol)混合，加热 至130-135°C，回流反应4h。反应结束后滴入ImL水破坏反应，温度降至60°C时再加入20mL 水，冷却至室温，继续搅拌30min。抽滤，水洗，得灰白色固体。甲醇重结晶，得到白色絮状 固体 5. 50g，收率 77%，m. p. 266-267°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 2. 44(s,3H) ,7. 57 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 64 (dd, J = 8. 25Hz，1. 2Hz，1H)，7. 92 (d，J = 0. 9Hz，1H)，8. 03 (s，1H)， 12. 17 (br, 1H)。制备实施例33 4-氯-6-甲基喹唑啉将4-羟基-6-甲基喹唑啉(3. 12g,21mmol)加入二氯亚砜(52mL)中，滴入催化量 的DMF(ImL)，加热回流反应3h。反应结束后，减压蒸除二氯亚砜，剩余物利用硅胶柱分离 纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=3 1, ν 力，得黄色固体化合物1.368，收率36%， m. p. 107-108°C。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2. 62 (s, 3H), 7. 81 (dd, J = 8. 5Hz, 1. 5Hz, 1Η), 7. 98 (d, J = 8. 7Hz, 1Η)，8· 04 (s，1Η)，8· 99 (s, 1Η)。 制备实施例34 6-溴甲基-4-氯-喹唑啉将4-氯-6-甲基喹唑啉(0. 89g，5mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) (0. 89g， 5mmol)溶于CCl4(IOmL)中，加入催化量的过氧化苯甲酰，加热回流0. 5h。TLC检测反应结 束后，冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸 乙酯=15 1, ν ν)，得白色固体 0. 60g，收率 45%，m. p. 118-120°C。1H NMR(300MHz, CDCl3) 5 4. 69(s,2H),8. 01(d, J = 8·7Ηζ，2· IHz, 1Η) ,8. 09 (d, J = 8. 4Hz, 1Η) ,8. 26 (d, J =1. 5Hz, 1Η)，9· 07 (s，1Η)。制备实施例35 4-氯-6-(邻苯二甲酰亚胺甲基)喹唑啉将邻苯二甲酰亚胺的钾盐(0. 74g，4mmol)溶于丙酮(IOmL)中，加热至回流，滴 入6-溴甲基-4-氯-喹唑啉(1.03g，4mmOl)的丙酮溶液，继续回流lh。TLC检测原料消 失，停止反应，冷却至室温，过滤，滤饼为目标化合物，滤液浓缩后利用硅胶柱分离纯化(洗 脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 1，ν v)，得白色固体1.20g，收率92%，m.p. 212-214°C。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5. 09 (s，2H)，7. 74-7. 77 (m，2H)，7. 88-7. 91 (m，2H)，8. 06 (s，2H)， 8. 34 (s，1H)，9. 04 (s, 1H)。EI-MS [Μ+] = 323. 1.(分子式=C17HltlClN3O2，分子量323. 733)制备实施例36 4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]_6_ (邻苯二甲酰亚胺甲基) 喹唑啉将制备实施例35产物(Immol)和3_氯_4_(3_氟苄氧基)苯胺(Immol)混合 加入异丙醇(2mL)中，加热至回流，有固体析出，停止反应，冷却，过滤，干燥，得黄色固 体产物，收率 77 %，m. ρ· 259-262 "C。1H 匪R (300MHz，DMS0-d6) δ 5. 01 (s，2H)，5. 30 (s， 2H)，7. 17-7. 22 (m, 1H)，7. 30-7. 35 (m, 3H)，7. 44-7. 57 (m, 2H)，7. 82 (d, J = 5. 7Hz, 1H)， 7. 87-7. 97(m，5H) ,8. 07-8. 10 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，8. 64 (s，1H)，8. 90 (s, 1H)，11. 49 (br, 1H)。制备实施例37 2-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(邻苯二甲酰亚胺甲基)喹唑啉按照制备实施例36所述的方法，只是将原料3-氯-4-(3_氟苄氧基)苯胺改为 3_ 氯-4-氟苯胺，收率 81%，m. ρ· 267-268°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 4· 98 (s，2H)，
7.45 (t, J = 9. 0Ηζ，1Η)，7· 74-7. 95(m，7H)，8. 13 (d, J = 6. 0Ηζ，1Η)，8· 44 (s，1Η)，8· 61 (s， 1H)，9· 98 (br, 1H)。制备实施例38 2-[4-(3-溴苯氨基)6_ (邻苯二甲酰亚胺甲基)喹唑啉按照制备实施例36所述的方法，只是将原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺改为间 溴苯胺，收率 92 %，m. ρ· 236-237 0C。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 5. 02 (s，2H)，7. 43-7. 56 (m, 2H) ,7. 68 (d, J = 8. IHz, 1H), 7. 87-7. 98 (m, 6H), 8. 10 (d, J = 8. 7Hz，1H)，8. 70 (s，1H)，
8.96 (s，1H)，11. 57 (br, 1H)。实施例14 {4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}_6_甲氨基二硫代甲 酸-2-[2-(1，3-二氧环戊基)]乙酯 将制备实施例36的产物(0. 20g)溶于甲醇(2mL)中，搅拌均勻后滴入甲胺醇溶液 (IOmL)，搅拌lOmin，加甲醇至反应液澄清，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余 物用3N盐酸(5mL)溶液酸化，有固体析出，加水至固体全溶，乙酸乙酯萃取(20mLX2)，水 相用IN氢氧化钠溶液碱化至pH 7-8，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并碱化后乙酸乙酯层，饱 和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得固体。固体(Immol)溶于DMF(2mL) 中，滴入Et3N(2mmol)，搅拌IOmin后，滴入CS2(4mmol)，搅拌15min后，滴入2-(2-溴乙 基)-1，3_ 二氧戊环(1.2mm0l)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入过量水(50mL)，用乙酸 乙酯萃取(30mLX 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩 后利用硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 1.5,ν v)，得标题产物，收率 35%,m. p. 158-160°C。1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ 1.95-2. 04(m, 2Η), 3. 31 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 3. 80-3. 97 (m, 4H), 4. 92 (t, J = 7. 5Hz，1Η)，5. 05 (d，J = 5. 1Hz，2Η)，5. 31 (s，2Η)， 7. 20-7. 39 (m, 4H)，7. 48-7. 56 (m, 1H)，7. 77-7. 82 (m, 3H)，8. 07 (d, J = 2. 1Hz, 1H)，8. 50 (s, 1H)，8. 63 (s，1H)，9. 88 (br, 1H)，10. 57 (br, 1H)。元素分析 C28H26ClFN4O3S2 理论值=C, 57. 48 ； H, 4. 48 ；N, 9. 58.测定值C，57. 32 ；H, 4. 75 ；N, 9. 43。实施例15 [4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉基]_6_甲氨基二硫代甲酸_2-[2_(1， 3-二氧环戊基)]乙酯按照实施例14所述的方法，只是将原料制备实施例36的产物改为制备实施例 37 的产物，收率 40%，m. p. 162-163 °C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 1· 90-1. 97 (m，2Η)， 3. 26 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 75-3. 92 (m，4Η)，4. 88 (t，J = 7. 5Hz，1H)，5. Ol (d，J = 5. 4Hz, 2H), 7. 47 (t, J = 9. OHz, 1H)，7. 80(s，3H)，8. 19-8. 21 (m, 1H) ,8. 47 (s, 1H) ,8. 64 (s，1H)， 9. 96 (br, 1H)，10. 54 (br, 1H)。元素分析 C21H2tlClFN4O2S2 理论值:C，52. 66 ；H, 7. 21 ；N, 11. 70. 测定值C，52. 51 ；H, 4. 233 ；N, 11. 36。实施例16 [4-(3-溴苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸_2-[2_(1，3_ 二氧 环戊基)]乙酯 按照实施例14所述的方法，只是将原料制备实施例36的产物改为制备实施例38 的产物，收率 36%，m. p. 90-92°C。1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ 1. 90-1. 99 (m，2H)，3. 26 (t， J = 7. 5Hz，2H)，3. 75-3. 92(m，4H)，4. 88(t，J = 7. 5Hz，1H)，5. 02 (d，J = 5. 4Hz，2H)， 7. 30-7. 40 (m, 2H)，7. 80 (s, 2H)，7. 93 (t，J = 6. 9Hz, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 51 (s，1H)，8. 67 (s, 1H)，9. 92 (br, 1H)，10. 54 (br, 1H)。HRMS :C21H21BrN402S2+H,理论值 505. 03621 ；测定值 (ESI-FTMS, (M+H)+1)，505. 03601。实施例17 {4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}_6_甲氨基二硫代甲 酸-2-氰基乙酯按照实施例14所述的方法，只是将原料2-(2_溴乙基)-1，3_ 二氧戊环改为 β _ 溴丙氰，收率 45%, m. p. 173-177°C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 2. 93 (t, J = 6. 3Hz, 2H)，3· 50 (t, J = 6. 9Hz，2H)，5· 02(s，2H)，5· 27(s，2H)，7· 17-7. 49 (m，5H)，7· 72-7. 79 (m, 3Η) , 8. 03 (s，1Η) , 8. 47 (s, 1Η) ,8. 59 (s, 1Η) , 9. 84 (br，1Η)，10. 75 (br, 1Η)。HRMS C26H21C1FN50S2+H，理论值 538. 09328 ；测定值(ESI-FTMS, (M+H)+1)，538. 09230。实施例18 {4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}_6_甲氨基二硫代甲 酸-2-甲氧甲酰基乙酯 按照实施例14所述的方法，只是将原料2-(2_溴乙基)_1，3- 二氧戊环改为丙烯 酸甲酯，收率 38%，m. p. 169-171°C。1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ 2. 74(t, J = 6·3Ηζ，2Η)，
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实施例19 {4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}_6_甲氨基二硫代甲 酸-2-苄砜基乙酯 按照实施例14所述的方法，只是将原料2-(2_溴乙基)-1，3_二氧戊环改为(2_溴 乙基砜基)甲基苯，收率 24%，m.p. 168-170°C。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 3. 40-3. 44 (m, 2H)，3. 57-3. 61 (t，J = 8. 4，2. 4Hz，2H)，4. 57 (s，2H)，5. 00—5. 01 (d，J = 5·2Ηζ，2Η)，
5.26 (s，2H)，7. 16-7. 21 (m, 1H)，7. 29-7. 35 (m, 3H)，7. 38-7. 50 (m, 6H)，7. 73 (dd, J = 8. 8， 2. 8Hz, 1H) ,7. 78 (s, 1H) ,8. 02 (d, J = 2. 8Hz, 1H) ,8. 46 (s, 1H) ,8. 59 (s, 1H) ,9. 85 (br, 1H), 10. 70(br，lH)。元素分析 C32H28ClFN4O3S3 理论值C，57. 60 ；H, 4. 23 ；N, 8. 40.测定值C， 57. 15 ；H, 4. 23 ；N, 8. 38。制备实施例392-氰基-3-(3-甲氧基_4_甲基苯氨基)丙烯酸乙酯将3-甲氧基-4-甲基苯胺(10.96g，80mmol)和2_氰基_3_乙氧基丙烯酸乙酯 (13. 54g,SOmmol)溶于甲苯(32mL)中，加热回流5h，静置冷却，析出大量黄色固体，过滤， 乙醚洗涤，干燥，得黄色固体 18. 6g，收率 94%，m. p. 152-156°C。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 37(t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 19(s，3H)，3. 85(s，3H)，4. 26-4. 33 (m, 1H)，6. 51(d，J = 1. 8Hz, 1H) ,6. 60 (dd, J = 7. 8,2. 1Hz, 1H), 7. 12 (d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 83 (d，J = 13. 5Hz，lH)， 10. 72 (br, 1H)。制备实施例40 3-氰基-4-羟基_6_甲基_7_甲氧基喹啉将制备实施例39产物(5. 00g, 19mmol)溶于二苯醚和联苯混合液(200mL，ν :ν, 3 1)中，加热至258°C回流24h，冷却，倒入IOOmL环己烷中，过滤，得黑色固体化合物 2. 14g，收率 53%，m.p· > 300°C。1H 匪R(300MHz，DMS0_d6) δ 2· 25 (s，3H)，3· 91 (s，3H)，
6.99 (s，1H)，7. 88 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，12. 58 (br, 1H)。制备实施例41 3-氰基-4-氯_6_甲基_7_甲氧基喹啉将制备实施例40产物(0. 39g，2mmol)加入三氯氧磷(2mL)中，滴入催化量DMF (3 滴)，110°C加热回流2h。冷却，将反应液滴入冰水中，加ION氢氧化钠至溶液PH= 7，过滤， 滤饼经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 Lv ν)，得淡黄色固体化合物 0. 37g，收率 84%，m. p. 196-197°C。1H NMR(300MHz，DMS0_d6) : δ 2· 42 (s，3H)，4· 04 (s，3H)，
7.53 (s，1H)，8. 08 (s, 1H)，9. 06 (s, 1H)。制备实施例42 3-氰基-4-氯_6_溴甲基_7_甲氧基喹啉将制备实施例41产物(0. 37g，1. 7mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) (0. 36g， 2mmol)溶于CCl4(5mL)中，加入催化量的过氧化苯甲酰，加热回流0. 5h。TLC检测反应结束 后，停止加热，冷至室温，过滤，滤液浓缩，粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙 酸乙酯=4 1, ν ν)，得白色固体 0. 43g，收率 85%，m. p. 178-182°C。1H NMR(300MHz,DMS0-d6) δ 4. 10 (s, 3H)，4. 14 (s, 3H)，4. 90 (s, 2H)，7. 58 (s, 1H)，7. 63 (s, 1H)，7. 69 (s, 1H)，
8.45 (s，1H)，8. 60 (s, 1H)，9. 13 (s, 1H)，9. 17 (s, 1H)。制备实施例43 3-氰-4-氯_6_邻苯二甲酰亚胺甲基_7_甲氧基喹啉将邻苯二甲酰亚胺的钾盐(0. 55g,3mmol)溶于丙酮(20mL)中，加热至回流，滴入 制备实施例42产物(0. 43g，1. 5mmol)的丙酮溶液，继续回流lh。TLC检测原料消失，停止 反应，冷却至室温，过滤，滤饼为化合物c-7，滤液浓缩后利用硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石 油醚乙酸乙酯=2 1, ν 力，得白色固体化合物0.238，收率45%，111. .240-2441。 1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ 4. 06(s，3H)，4· 96(s，2H)，7· 63 (s，1Η)，7· 88-7. 97 (m, 5Η)，
9.ll(s，lH)。制备实施例44 3-氰基-4-[3-氯_4_ (3-氟苄氧基)苯氨基]_6_邻苯二甲酰亚 胺甲基-7-甲氧基喹啉将制备实施例43化合物(Immol)和3_氯_4_(3_氟苄氧基)苯胺(Immol)混 合加入异丙醇(2mL)中，加热至回流，有固体析出，停止反应，冷却，过滤，干燥，收率80%， m. p. 278-282 °C。1H NMR (300MHz，DMS0_d6) δ 4· 01 (s，3H)，4· 84 (s，3H)，5· 24 (s，2H)， 7. 15-7. 46 (m, 8H)，7. 83-7. 94 (m, 4H)，8. 05 (s, 1H)，8. 50 (s, 1H)，9. 61 (br, 1H)。制备实施例45 3-氰基-4- (3_氯_4_氟苯氨基)_6_邻苯二甲酰亚胺甲基_7_甲 氧基喹啉按照制备实施例44所述的方法，只是将原料3-氯-4-(3_氟苄氧基)苯胺改为 3_ 氯-4-氟苯胺，收率 83%，m.p.310-313°C。1H NMR (300MHz，DMS0_d6) δ 4· 05 (s，3H)， 4. 85(s，2H)，7. 37-7. 47 (m，3H)，7. 64 (d, J=L 8Hz, 1H)，7. 90 (d, J = 8. 4Hz，4H)，8. 15 (s， 1H) ,8. 83 (s，1H)，10. 44 (br, 1H)。制备实施例46 3-氰基-4-(3-溴苯氨基)-6-邻苯二甲酰亚胺甲基-7-甲氧基喹 啉按照制备实施例44所述的方法，只是将原料3-氯-4-(3_氟苄氧基)苯胺改为 3-溴苯胺，收率 99%，m. p. 310-312°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 4. 05(s,3H) ,4. 85 (s, 2H)，7. 31-7. 60 (m, 5H)，7. 86-7. 94 (m, 5H)，8. 25 (s, 1H)，8. 95 (s, 1H)，10. 91 (br, 1H)。实施例20 {4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]_3_氰基_7_甲氧基喹啉基}_6_甲 氨基二硫代甲酸-2-[2-(l，3-二氧环戊基)]乙酯 将制备实施例44的产物(0. 20g)溶于甲醇(2mL)中，搅拌均勻后滴入甲胺醇溶液 (IOmL)，搅拌lOmin，加甲醇至反应液澄清，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，剩 余物用3N盐酸溶液(5mL)酸化，有固体析出，加水至固体全溶，乙酸乙酯萃取(20mLX2)， 水相用IN氢氧化钠溶液碱化至pH 7-8，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并碱化后乙酸乙酯层，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得固体化合物。将上述化合物 (Immol)溶于 DMF(2mL)中，滴入 Et3N(2mmol)，搅拌 IOmin 后，滴入 CS2 (4mmol)，搅拌 15min 后，滴入2-(2_溴乙基)-l，3-二氧戊环，室温搅拌过夜。反应结束后，加入过量水(50mL)， 用乙酸乙酯萃取(30mLX 3)，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液浓缩后利用硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚乙酸乙酯=1 1.5, ν v)，得目标化 合物，收率 24%，m. p. 174-177°C。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ 1. 86-1. 93 (m, 2Η), 3. 20 (t, J = 7· 5Ηζ，2Η)，3· 72-3. 89(m，4H)，3· 97(s，3H)，4· 83(t，J = 4. 5Hz，3Η)，5. 25 (s，2Η)， 7. 17-7. 47 (m, 8Η)，8. 27 (s, 1Η)，8· 51 (s，1Η)。HRMS :C31H28C1FN404S2+H，理论值 639. 12973 ；测 定值(ESI-FTMS, (M+H)+1)，639. 12921。实施例21 [4-(3-氯_4_氟苯氨基)_3_氰基_7_甲氧基喹啉基]_6_甲氨基二硫 代甲酸-2-[2-(l，3-二氧环戊基)]乙酯 按照实施例20所述的方法，只是将原料制备实施例44产物的改为制备实施例 45 的产物，收率 53%，m. p. 190-192 °C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 1· 88-1. 90 (m，2Η)， 3. 21 (t，J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 77-3. 99(m，9H)，4· 86(s，3H)，7· 25-7. 47(m，4H)，8· 21 (s, 1H)， 8· 61 (s，1Η)，9. 78 (br, 1H)，10. 19 (br, 1H)。HRMS :C24H22C1FN403S2+H，理论值 533. 08786 ；测定 值(ESI-FTMS, (M+H)+1)，533. 08724。实施例22 [4- (3-溴苯氨基)_3_氰基_7_甲氧基喹啉基]_6_甲氨基二硫代甲 酸-2-[2-(1，3-二氧环戊基)]乙酯 按照实施例20所述的方法，只是将制备实施例44的产物改为制备实施例46的产 物，收率 41%，m. p. 155-157°C。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 1. 88-1. 99 (m，2Η)，3. 21 (t，J =7. 5Hz，2H)，3. 74-4. 05(m，7H)，4. 85 (t, J = 4. 5Hz，3H)，7. 16-7. 41 (m，5H)，8. 22 (s, 1H), 8. 66(s，lH)，9. 80(br，lH)，10. 19(br,lH)。元素分析 C24H23BrN4O3S2 理论值C，51. 52 ；H, 4. 14 ；N, 10. 01.测定值:C, 51. 26 ；H, 4. 15 ；N, 9. 94。实施例23 [4-(3-溴苯氨基)喹唑啉基]_6_甲氨基二硫代甲酸_2_苄砜基乙酯
的产物，将原料2-(2_溴乙基)-1，3_ 二氧戊环改为(2-溴乙基砜基)甲基苯，收率39%， m. ρ· 180-182°C。1H 匪R(300MHz，DMS0-d6) δ 3. 38-3. 43 (m，2Η)，3. 55-3. 60(m，2H)，4· 57 (s, 2H)，4· 55(s，2H)，4· 50(s，2H)，7· 29-7. 39(m，8H)，7. 80(s，2H)，7· 91 (d, J = 8. IHz, 1Η)， 8. 22 (s，1Η)，8. 50 (s, 1Η)，8. 65 (s, 1H) · HRMS :C25H23BrN402S3+H,理论值 587. 02393 ；测定值 (ESI-FTMS, (M+H)+1)，587. 02408。试验实施例1化合物的生物活性评价_蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选筛选方法酶联免疫吸附测定(ELISA)本实施例采用药学领域蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选试验的常规方法，例如中国 专利公开CN1944398A所描述的方法。试验结果见下表1。表1酪氨酸激酶活性的抑制率(％ ) 其中的拉帕替尼(Lapatinib)是已知的抗肿瘤药物，是一种新的EGFR靶向治疗药 物乳腺癌晚期的新药，在上述试验中作为阳性对照药。在上述试验中，酪氨酸激酶(EGFR)浓度10μΜ;作用时间lh ；结果评定无效 ΙΟμΜ < 50% ；有效10μΜ 彡 50%。
试验实施例2化合物的生物活性评价_体外抗肿瘤活性测试本实施例所采用的试验方法是药学领域常规的抗肿瘤活性试验方法，例如可参见 下述文献(J. Immunol Method, 1983，65，55)。试验以化合物23作为本发明化合物的代表 性实例，以已知药物吉非替尼为阳性对照药物，试验结果见下表2。表2实施例化合物23的细胞活性试验结果 *筛选方法及测试模型A :MTT法(HL-60人白血病)；B :SRB法(BGC-823人胃癌)； C =SRB法(Bel-7402人肝癌)；D =SRB法(KB人鼻咽癌)。从上述试验结果可以清楚地看出，本发明要求获得专利保护的通式(I)的化合物 具有优异的蛋白酪酸激酶抑制活性和抗癌活性。有望开发成为一类新结构类型的抗肿瘤新 药。现在已经详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很明显可以做很 多改进和变化而不会背离本发明的基本精神，所有这些变化和改进都在是本发明的范围之 内，其特征由上述说明书确定。
权利要求
一种具有通式(I)结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药用盐其中A是氮原子或 C0CN；D是 (CH2)m 、 (CH2)m O 、 (CH2)m NH 或 CH2HC2CONH ，其中m各自独立地是1 3的整数；E是硫原子或NR3，其中R3是H、甲基、乙基或苯基；R是R4R5N 或R6S ，其中R4和R5各自独立地是H、烷基或芳基，或R4和R5与所连接的氮原子一起表示取代或未取代的、另外还含有1个氮原子、氧原子或硫原子的饱和杂环，其中的取代基是C1 4的烷基，所述的C1 4的烷基可被苯基或卤代苯基一取代或多取代；或其中的R6表示下述基团NC(CH2)q R7O2C (CH2)q (R7O)3B (CH2)q 其中R7和R8各自独立地是氢、甲基、乙基、苯基或苯甲基；q是1 3的整数；R1选自下述基团卤素、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基甲基或吡啶基甲氧基，其中在所述的苯基、苄基或吡啶基上可具有1 3个选自下述基团的取代基卤素、羟基、氨基、C1 4烷基或C1 4烷氧基；n是1 3的整数；和R2是H、C1 4烷基、卤素取代的C1 4烷基、C1 4烷氧基或卤素取代的C1 4烷氧基。F2009101437575C0000011.tif,F2009101437575C0000012.tif,F2009101437575C0000013.tif,F2009101437575C0000014.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的基团D是-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)3-0-、-(C H2) 3-NH-或-CH2CH2CONH-；和/或基团E是硫原子或-NH-；更优选其中所述的-E-D-基团是 -NH-CH2-、-NH- (CH2) 3_、-S- (CH2) 3_0_ 或-S-CH2CH2CONH-。
3.根据权利要求1所述的化合物，当R基团为R4R5N-,以及所述的R4和R5与所连接的 氮原子一起表示取代或未取代的、另外还含有1个氮原子、氧原子或硫原子的饱和杂环时， 其中所述的饱和杂环为饱和六元或七元杂环；其中所述的饱和六元或七元杂环优选为 以及其中所述饱和六元或七元杂环的取代基为甲基、卤代苯基甲基或二(氟代苯基)甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，当所述的R是R6S-时，其中的R6表示下述基团
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R1基团选自卤素、苄氧基或具有1-3个 卤素取代的苄氧基；优选其中所述的连接于喹啉环或喹唑啉环4-位氨基上的基团是 和/或其中所述的R2基团是H或甲氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-(3_溴苯氨基)喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合物1)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-氧]]丙酯(化 合物2)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉-6-氧] 丙酯(化合物3)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-{3-[4-(3-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]}丙酯 (化合物4)；4-甲基哌嗪-1- 二硫代甲酸-{3-[4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]} 丙酯(化合物5)；4-甲基哌嗪-1- 二硫代甲酸-[3-[4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-7-甲氧基喹 唑啉-6-氧]]丙酯(化合物6)；哌嗪-4- 二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]]丙酯(化合物7)；高哌嗪-4- 二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]]丙酯(化合物8)；吗啉-4- 二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-7_甲氧基喹唑 啉-6-氧]]丙酯(化合物9)；硫代吗啉-4-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基) 苯氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合物10)；4_[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-二硫代甲酸-[3-[4-[3_氯-4-(3-氟苄氧基)苯 氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-氧]]丙酯(化合物11)；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-[2-[4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-氨甲酰基]]乙 酯(化合物12)；4-甲基哌嗪-1- 二硫代甲酸-[2- [4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氨甲 酰]]乙酯(化合物13)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}-6_甲氨基二硫代甲酸-2-[2-(1， 3-二氧环戊基)]乙酯(化合物14)；[4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2-[2-(l，3- 二氧环戊基)]乙酯(化合物15)；[4-(3_溴苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2-[2-(l，3-二氧环戊基)]乙酯 (化合物16)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}-6_甲氨基二硫代甲酸-2-氰基乙酯 (化合物17)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}-6-甲氨基二硫代甲酸-2-甲氧甲酰 基乙酯(化合物18)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]喹唑啉基}-6-甲氨基二硫代甲酸-2-苄砜基乙 酯(化合物19)；{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-3-氰基-7-甲氧基喹啉基}-6-甲氨基二硫代 甲酸-2-[2-(l，3-二氧环戊基)]乙酯(化合物20)[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3_氰基-7-甲氧基喹啉基]-6-甲氨基二硫代甲 酸-2-[2-(1，3-二氧环戊基)]乙酯(化合物21)；[4- (3-溴苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2- [2- (1，3- 二 氧环戊基)]乙酯(化合物22)；和[4-(3-溴苯氨基)喹唑啉基]-6-甲氨基二硫代甲酸-2-苄砜基乙酯(化合物23)。
7.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其中所述的通式(I)化合物为喹唑啉衍生 物，连接于喹唑啉环6-位是C"烷基氨基二硫代甲酸酯，所述的方法包括首先制备喹唑啉 环6-位的烷基氨基被保护的中间体，其中所述的保护基团以邻苯二甲酰基为例 然后使所得到的中间体化合物脱保护，并将该中间体化合物与R6X和CS2在常规的反应 条件下进行反应，即可得到喹唑啉-6-Cy烷基氨基二硫代甲酸酯类的目的化合物；或当所述的通式(I)化合物为喹啉衍生物时，可以相应的喹啉衍生物为原料，按照与上 述反应流程类似的方法制备相应的目的化合物。
8.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-6任意一项所述的通式(I)化合物或其药用盐为活性成分，和任选的含有一种或多种药用载体；优选的，其中活性成分的含量 是0. 5 % -99 %，药用载体的含量是1 % -99. 5 %。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的组合物被制成口服或肠胃外给药的 形式，所述肠胃外给药的形式包括注射给药、局部给药、吸入给药、直肠给药或植入给药的 形式；优选其中口服给药的剂型是片剂、胶囊、颗粒剂或适于药用的液体形式的制剂；更优 选其中所述的片剂是包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。
10.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求8或9所述的药物组合物在制备 酪氨酸激酶抑制剂中的应用；优选其中所述的酪氨酸激酶抑制剂是抗肿瘤药物；更优选所 述的抗肿瘤药物是用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌或胰腺癌的药物。
全文摘要
本发明公开了一种具有通式(I)结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其药用盐，其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述各基团的定义如说明书所述。本发明化合物是一类新的酪氨酸激酶抑制剂，可作为抗肿瘤药物，优选的作为治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌或胰腺癌的药物。
文档编号A61K31/541GK101899011SQ20091014375
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者崔景荣, 张鑫, 李日东, 李润涛, 程铁明, 葛泽梅 申请人:北京大学