专利名称：一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一 种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法，属药物领域。
背景技术：
溃疡性结肠炎(UC)是一种非感染性、原因不明的主要侵犯结肠黏膜及黏膜下 层的炎症，起病多数缓慢，少数急性起病，偶见暴发起病(陈敏章.中华内科学M. 北京人民卫生出版社，1999: 2319.)西医目前多认为由于肠黏膜正常防御功能被削 弱，导致免疫调节失常，影响肠黏膜屏障的完整性，使一般不易通过正常肠黏膜及对人 体无害的肠道共生菌群、食物等抗原进入肠黏膜，激发一系列免疫反应与炎性反应(邱 志济，朱建平，马璇卿，等.朱良春治疗慢性结肠炎临床经验和特色.辽宁中医杂志， 2001，28(7) 399 340.)。本病在中医学中属“泄泻”、“痢疾”、“肠癖”等范 畴。本病主要病机为肝郁脾虚，湿热内蕴。肝司疏泄，脾主运化，肝气横逆太过则伤 脾，脾失健运，肠失固涩则痛泻由生。湿热壅滞肠腑则腹痛肠鸣、里急后重、解脓血 便。目前西医治疗主要采用SASP及糖皮质激素治疗，但由于二者长期应用副作用明 显，停药或减量易出现反跳现象。中药治疗溃疡性结肠炎的报道较多；例如申请号 200610016638.X,发明名称一种治疗溃疡性结肠炎的中药组合物及其制备方法，该发 明的中药组合物是由如下重量配比的原料制成的老鹳草50-300份，黄连25-200份， 黄芪50-300份，党参25-200份；并且，本发明是用老鹳草、黄连来制备结肠释放药物 组分，用黄芪、党参制备胃及小肠释放药物组分，而后把两组组分混合来制造本发明的 中药组合物。申请号200410038268.0，发明名称治疗结肠炎的中药组合物及其制备 方法、质量控制方法，该发明公开的中药组合物主要由黄连、补骨脂、黄芪、木香、桃 金娘根、三七组成；取黄芪、木香、桃金娘根三味浸泡、煎煮、浓缩、取上清液；取黄 连、补骨脂、三七三味醇提、滤过，与上述上清液合并，加入适宜辅料，混勻，制粒， 制成适宜剂型。本药物制剂主要用于治疗结肠炎的应用，特别对慢性非特异性溃疡性结 肠炎疗效显著。目前尚无报道以黄芪、黄连为原料制备溃疡性结肠炎的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，本发明的另 一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供了一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原 料药制备而成黄芪0.5-4份、黄连0.5-4份。进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成黄芪1-3份、黄连1-3份。更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成
黄芪1份、黄连1份。本发明药物是由黄芪、黄连的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可 接受的辅料或辅料性成分制备而成的制剂。其中，所述的活性成分为黄芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、黄连总碱；其 重量配比为黄芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、黄连总碱；其重量配比为黄芪皂苷提 取物，以黄芪皂苷计14-27份、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计，166-310份，黄连总 碱，以小檗碱计352-655份。进一步优选地，所述的黄芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、黄连总碱的重量配 比为所述的黄芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、黄连总碱的重量配比为黄芪皂苷提 取物，以黄芪皂苷计20.3份、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计，238份，黄连总碱，以 小檗碱计504份。其中，所述的制剂是口服制剂、结肠制剂。所述的制剂是结肠制剂为结肠靶向制剂。所述的结肠靶向制剂是将原料黄芪、黄连的水或有机溶剂提取物或有效部位 (黄芪、黄连的水或有机溶剂提取物)制备片芯；通过结肠包衣，制备成结肠靶向制剂。 所述的结肠包衣材料有成膜剂乙基纤维素(EC)、EudragitLlOO, Eudragit S100、羟丙 甲基纤维素(HPMC)、Eudragit ElOO和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、柠檬酸三乙酯 (TEC)中的一种或两种以上的混合。其中，本发明药物原料的最佳使用剂量为(黄芪10g，黄连IOg)/日。本发明还提供了一种制备该药物组合物的方法，它包括如下步骤a、称取重量配比的原料黄芪0.5-4份、黄连0.5-4份；b、加水煎煮，煎液浓缩，干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成 药学上常用的制剂。本发明还提供了药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。本发明药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎，在低剂量时具有显著的药效，减少 药物用量，适合患者使用，且以黄芪、黄连以1 1的重量配比为最佳配伍。此外，还明 确了两味原料药中的有效部分，并通过有效部位配伍，药效更加明确，服用剂量减少， 为临床提供了一种治疗溃疡性结肠炎的新选择。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不 脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细 说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述 内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式实施例1本发明药物颗粒剂的制备取黄芪、黄连各450g，共煎，浸泡0.5h，煎煮三次，每次0.5h，分别加12倍、 10倍、8倍量水，合并煎液，浓缩得稠浸膏，加适量糊精、可溶性淀粉制软材，过14目 筛制粒，所得湿颗粒60°C干燥，过14目筛整粒，得成品lOOOg，分装即得。日服3次，每次相当于黄芪、黄连生药各3.3g。实施例2本发明药物片剂的制备取黄芪、黄连各500g，按实施例1项下方法，制备软材，过20目筛制粒，所得 湿颗粒60°C干燥，过20目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混勻，压片，包薄膜衣得1000片。 日服3次，每次服用相当于黄芪、黄连生药各3.3g。实施例3本发明药物胶囊剂的制备取黄芪、黄连各450g，取黄芪、黄连适量按实施例1项下方法，制备得稠浸 膏，加适量淀粉、糊精混勻，60°C干燥，所得干浸膏粉碎过六号筛，加入适量硬脂酸镁 混勻，装胶囊1000粒。日服3次，每次服用相当于黄芪、黄连生药各3.3g。实施例4本发明药物散剂的制备分别取黄芪、黄连500g，60°C干燥，粉碎过6号筛，混勻，分装，每袋6.6g， 每次1袋，日服3次。实施例5本发明药物片剂的制备取黄芪400g、黄连50g，按实施例2的方法制备。实施例6本发明药物颗粒剂的制备取黄芪50g、黄连400g，按实施例1的方法制备。实施例7本发明药物散剂的制备取黄芪300g、黄连100g，按实施例4的方法制备。实施例8本发明药物胶囊剂的制备取黄芪100g、黄连300g，按实施例3的方法制备。实施例9本发明药物结肠靶向制剂的制备1、片芯的制备按1 0.8的比例取主药混合物(黄芪皂苷提取物以黄芪皂苷计、黄芪多糖提取 物以黄芪多糖计、黄连总碱提取物以小檗碱计混合物比例1 11.7 24.8)、淀粉，混合 均勻，以5 %聚乙烯吡咯烷酮k30 (PVPk30)的50 %乙醇溶液作润湿剂，湿法制软材挤出 制粒，80°C干燥，整粒，加入干颗粒量0.5%的硬脂酸镁混勻，压片即得。2、时滞层包衣方法2.1时滞层包衣液的配制方法成膜剂乙基纤维素(EC)和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP，EC用量的15% )在 乙醇中充分溶胀，摇勻制成2%的EC乙醇溶液，再加入0.8% (w/v)的致孔剂PVPk30和 2% (w/v)的抗粘剂滑石粉，搅拌均勻即得时滞层包衣液。2.2时滞层包衣工艺将适量打磨好的合格片芯置倾角为45°包衣锅内，调整转速为35 45rpm，鼓 入35°C的热风，预热药片，调整雾化压力为1.5kg/cm2，以lOml/min · kg的流速喷入包 衣液，使增重2%。3肠溶层包衣方法3.1肠溶层包衣液的配制方法按1 2比例取包衣材料Eudragit L100和Eudragit S100适量，制成5%的乙醇
溶液，加入增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC，包衣材料用量的10% )和抗粘剂滑石粉(包衣材料用量的50% )，搅拌均勻即得肠溶层包衣液。3.2肠溶层包衣工艺 将适量已包时滞层的片芯置倾角为45°包衣锅内，调整转速为40 50rpm，鼓 入35 40°C的热风，预热药片，调整雾化压力为1.6kg/cm2，以10ml/min · kg的流速 喷入包衣液，使增重4%。日服一次，每次服相当于黄芪皂苷提取物以黄芪皂苷计20.3mg、黄芪多糖提取 物以黄芪多糖计238mg、黄连总碱提取物以小檗碱计504mg。实施例10本发明药物结肠靶向制剂的制备1、片芯的制备按1 0.8的比例取主药混合物(黄芪皂苷提取物以黄芪皂苷计、黄芪多糖提取 物以黄芪多糖计、黄连总碱提取物以小檗碱计混合物比例1 11.7 24.8)、淀粉，混合 均勻，以5% PVP的50%乙醇溶液作润湿剂，湿法制软材挤出制粒，80°C干燥，整粒， 加入干颗粒量0.5%的硬脂酸镁混勻，压片即得。2、包衣工艺包衣锅倾角为45°，调整转速为65 75rpm，鼓入35°C的热风，调整雾化压力 为1.5kg/cm2，以12ml/min · kg的流速喷入包衣液。3、多糖衣包衣方法果胶在水中充分溶胀，摇勻制成3%的溶液。使适量打磨好的合格片芯增重 4%。4、酸溶衣包衣方法取包衣材料Eudragit ElOO适量，制成10 %的乙醇溶液，加入TEC (包衣材料用
量的12% )、致孔剂PVPk30 (包衣材料用量的1.5% )和抗粘剂滑石粉(包衣材料用量的 30%),搅拌均勻即得酸溶衣包衣液。使适量打磨好的合格包糖衣片增重5%。5、隔离衣包衣方法取包衣材料羟丙甲基纤维素(HPMC)适量，制成3% HPMC的50%乙醇溶液， 再加入的增塑剂聚乙二醇400，搅拌均勻即得。使适量打磨好的合格酸溶衣片增重 1.5%。6、肠溶衣包衣工艺按1 2比例取包衣材料Eudragit LlOO和Eudragit SlOO适量，制成5%的乙醇溶
液，加入增塑剂TEC (包衣材料用量的10% )和抗粘剂滑石粉(包衣材料用量的60% )， 搅拌均勻即得。使适量打磨好的合格隔离衣片增重5%。日服一次，每次服相当于黄芪皂苷提取物以黄芪皂苷计20.3mg、黄芪多糖提取 物以黄芪多糖计238mg、黄连总碱提取物以小檗碱计504mg。实施例11本发明药物结肠靶向制剂的制备1胃部释药微丸的制备1.1微丸的制备方法将适量蔗糖空白丸芯置倾角为45°包衣锅内，调整转速为65rpm，鼓入35°C的 热风，喷入适量50%乙醇润湿，以颗粒表面润湿不结块为度，均勻撒入药粉，以不起灰 为度，微丸表面干燥，再喷入乙醇润湿，之后撒入药粉，如此交替操作，筛分出18-24目的微丸。1.2黄芪药粉的制备按1 1.25 0.2的比例取主药混合物(黄芪皂苷提取物以黄芪皂苷计、黄芪多 糖提取物以黄芪多糖计混合物比例1 11.7)、微晶纤维素、微粉硅胶，混合均勻。1.3薄膜包衣方法1.3.1包衣液的配制方法取包衣材料Eudragit ElOO适量，溶于乙醇，再加入抗粘剂滑石粉(包衣材料用 量的40% )和着色剂二氧化钛(包衣材料用量的30% )，制成固形物为10%的包衣溶液， 搅拌均勻即得。1.3.2包衣工艺将适量黄芪微丸置倾角为45°包衣锅内，调整转速为60 65rpm，鼓入40°C的 热风，调整雾化压力为1.6kg/cm2，以8ml/min · kg的流速喷入包衣液，使增重5%。2结肠部释药微丸的制备2.1微丸的制备方法将适量蔗糖空白丸芯置倾角为45°包衣锅内，调整转速为45rpm，鼓入30°C的 热风，喷入适量适当浓度的乙醇润湿，以颗粒表面润湿不结块为度，均勻撒入药粉，以 不起灰为度，微丸表面干燥，再喷入乙醇润湿，之后撒入药粉，如此交替操作，筛分出 18-24目的微丸。2.2黄连药粉的制备按适当比例取适量黄连总碱、羧甲基淀粉钠，混合均勻。2.3包衣方法2.3.IpH-时滞型结肠释药包衣方法2.3.1.1 包衣方法将适量微丸置倾角为45°包衣锅内，调整转速为65 75rpm，鼓入35°C的热 风，预热微丸，调整雾化压力为1.5kg/cm2。2.3.1.2时滞层包衣液的配制方法成膜剂乙基纤维素(EC)和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯(DEP，EC用量的20% )在 乙醇中充分溶胀，摇勻制成2%的EC乙醇溶液，再加入2% (w/v)的抗粘剂滑石粉，搅 拌均勻即得时滞层包衣液。2.3丄3肠溶层包衣液的配制方法取包衣材料Eudragit SlOO适量，制成5%的乙醇溶液，加入增塑剂TEC (包衣材 料用量的10%)和抗粘剂滑石粉(包衣材料用量的60%)，搅拌均勻即得肠溶层包衣液。2.3.2pH-酶型结肠释药包衣方法2.3.2.1酶解型内层包衣工艺2.3.2.1.1包衣液的配制方法按3 1比例取适量果胶和HPMC，在水中充分溶胀，摇勻制成2%的溶液。2.3.2.1.2 包衣方法将适量黄连微丸置倾角为45°包衣锅内，调整转速为70 75rpm，鼓入温度为 60°C的热风，预热微丸，调整雾化压力为1.6kg/cm2，以7ml/min · kg的流速喷入包衣液。2.3.2.2肠溶衣外层包衣工艺2.3.2.2.1包衣液的配制方法取包衣材料Eudragit SlOO适量，制成5%的乙醇溶液，加入增塑剂TEC(包衣材料用量的10%)和抗粘剂滑石粉(包衣材料用量的50% )，搅拌均勻即 得肠溶包衣液。2.3.2.2.2 包衣方法将适量已包好酶解层的微丸置倾角为45°包衣锅内，调整转速为65 75rpm， 鼓入温度为35°C的热风，预热微丸，调整雾化压力为1.5kg/cm2，以lOml/min · kg的流 速喷入包衣液。日服一次，每次服相当于黄芪皂苷提取物以黄芪皂苷计20.3mg、黄芪多糖提取 物以黄芪多糖计238mg、黄连总碱提取物以小檗碱计504mg。实施例12本发明药物片剂的制备取黄芪皂苷提取物，以黄芪皂苷计27g、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计， 310g,黄连总碱，以小檗碱计655g，按实施例2的方法制备。实施例13本发明药物颗粒剂的制备取黄芪皂苷提取物，以黄芪皂苷计14g、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计， 166g，黄连总碱，以小檗碱计352g，按实施例1的方法制备。实施例14本发明药物散剂的制备取黄芪皂苷提取物，以黄芪皂苷计20.3g、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计， 238g，黄连总碱，以小檗碱计504g，按实施例4的方法制备。以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。试验例1本发明药物剂量选择试验1、实验材料1.1实验药物黄芪、黄连饮片(购买自成都五块石中药材市场)；黄连总碱提取物(陕西森 弗生物技术有限公司，批号HLZJ080723，黄连总碱含量为98.86，黄芪皂苷提取 物(陕西森弗生物技术有限公司，批号HQT071017450，黄芪皂苷含量为52.14% )， 黄芪多糖提取物(陕西森弗生物技术有限公司，批号HQT071117550，黄芪多糖含量为 71.34% )；柳氮磺胺吡啶(SASP,上海三维制药有限公司，批号200802C08), 2，4， 6-三硝基苯磺酸(TNBS，Sigma公司，批号107K5008)1.2实验动物SD大鼠，雌雄各半，体重200 250g;四川省中药研究所实验动物中心提供。2、造模及给药方案2.1造模试剂的配制5%三硝基苯磺酸(TNBS)与无水乙醇以体积1 1配成 25mg (TNBS) /ml (混合液)，备用；2.2造模健康200_250gSD大鼠实验前禁食24h，乙醚麻醉，用大号灌胃针头 (16号)涂抹少许凡士林直接插入大鼠体内，灌胃针头头部光滑不会刺伤大鼠结肠。用 2ml注 射器缓慢注入相应体重比例的造模剂(80mg/kg)，然后再注入一段长约0.3ml的空气，尽可能清除黏附在注射器与灌肠管壁上的药液；造模后，倒提大鼠尾部30s，然后大鼠仰卧归笼，自然清醒，自由饮食，每天观 察精神、皮毛、大便、活动、饮食、存活等情况。2.3统计学处理统计学处理计量指标均以X士S表示，多组间比较行方差分 析，各组间两两比较行LSD检验，采用SPSS13.0软件进行统计分析。3、处方的药效学试验3.1分组及给药健康SD大鼠48只，雌雄各半，随机分成6组，每组8只，依次为正常组、模 型组、阳性对照组、本发明药物煎液高、中、低剂量组。灌肠给予对应药物三天，正常 组、模型组给予相同体积的生理盐水，第三天给药后，除正常组外，其余组按上述方法 造模。造模的第二天起，正常组和模型组灌肠给予同体积生理盐水，普通饲养；其余组 灌肠给药，每日一次，连续七天。给药剂量见下表表1各组给药剂量
权利要求
1.一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料 药制备而成黄芪0.5-4份、黄连0.5-4份。
2.根据权利要求1所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于它是由下 述重量配比的原料药制备而成黄芪1-3份、黄连1-3份。
3.根据权利要求2所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于它是由下 述重量配比的原料药制备而成黄芪1份、黄连1份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于 它是由黄芪、黄连的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅料 性成分制备而成的制剂。
5.根据权利要求4所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于所述的活 性成分为黄芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、黄连总碱；其重量配比为黄芪皂苷提 取物，以黄芪皂苷计14-27份、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计，166-310份，黄连总 碱，以小檗碱计352-655份。
6.根据权利要求5所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于所述的黄 芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、黄连总碱的重量配比为黄芪皂苷提取物，以黄芪皂 苷计20.3份、黄芪多糖提取物，以黄芪多糖计，238份，黄连总碱，以小檗碱计504 份。
7.根据权利要求4-6任意一项所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于 所述的制剂是口服制剂、结肠制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于所述的制 剂是结肠制剂为结肠靶向制剂。
9.一种制备权利要求1-3任意一项的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物的方法，它包括 如下步骤a、称取重量配比的原料黄芪0.5-4份、黄连0.5-4份；b、加水煎煮，煎液浓缩，干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学 上常用的制剂。
10.权利要求1-8任意一项所述的药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成黄芪0.5-4份、黄连0.5-4份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎，在低剂量时具有显著的药效，减少药物用量，适合患者使用，且以黄芪、黄连以1∶1的重量配比为最佳配伍。此外，还明确了两味原料药中的有效部分，并通过有效部位配伍，药效更加明确，服用剂量减少，为临床提供了一种治疗溃疡性结肠炎的新选择。
文档编号A61P1/04GK102008565SQ20091016436
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月7日 优先权日2009年9月7日
发明者李小芳, 李珂, 王娇 申请人:李小芳