专利名称：α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种α -香树脂醇微细颗粒的制备工艺，特别是一种应用超临界流体 结晶技术制备α-香树脂醇微细颗粒的工艺。
背景技术：
就药物而言，颗粒的大小可以直接影响到药物的被吸收程度和药效。一般来说，药 物颗粒越小，比表面积越大就越容易溶解在人体的体液内，能被人体较完全地吸收，从而起 到很好的疗效，较大颗粒的药物则因为溶解的速度较为缓慢，很难能被完全吸收利用而达 到期盼的药效。现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临界流体结晶 技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽，很难满足现今高新技术的要 求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引 起不必要的副作用。超临界流体结晶技术与传统结晶方法生产的超细粉相比，其结晶理想，表面光滑， 粒度均勻，几乎无残留溶剂，是制备纳米微米药物的新方法。其原理是利用超临界流体如 二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米微米级微 粒，通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶型甚至从同素异形体中 选择需要的形态。生产一步到位，毋须干燥粉碎等后处理，生产过程无一废，被称为绿色技 术。超临界流体结晶技术还能使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利用药物和辅料 各自特性制各功能独特新颖的给药系统。利用新技术生产的微米级药物可以经口或鼻腔直 接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳定的大分子也能获得稳定结构产生较长疗 效。一些难于吸收或味道极差的药物则可利用涂层包裹，达到速释、缓释、控释、掩味等功 能。因此，超临界流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平台。α -香树脂醇类结构化学名称，α -Amyrin。植物来源于伞形科植物积雪草entella asiatica的全草。α -香树脂醇为一种棕黄色粉末晶体，味苦，为乌苏烷型五环三萜类结 构。其中积雪草酸及衍生物又称亚细亚酸，针状结晶，高温O30 ^0°C，13. 3Pa)时升华， 熔点300 305°C，旋光度[a]D+51° (乙醇)；熔点242 244°C，旋光度+53. 9° (吡 啶)。存在于龙脑香科植物龙脑香(Dry-obalanops aromatica Gaertn. f.)的树脂和挥发 油中，也可由伞形科植物积雪草[Centellaasiatica^.Wrb.]中的积雪草苷水解而得。为 积雪草制剂的三组分之一。该制剂有促进伤口愈合，刺激肉芽生长，促进表皮角质化，并有 助于产生新的结缔组织的作用。用于治疗各种皮肤病灶(包括麻风、结核)及烫伤。目前人们十分渴望出现一种将α -香树脂醇药物制成超细颗粒的化工工艺，找出 合适晶型提高该药溶解度和疗效，降低使用成本和毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α -香树脂醇微细颗粒的制备工艺，应用超临界流体结晶技术制备该微细颗粒，能提高该药溶出度和疗效，利于人体吸收，降低使用成本和毒副 作用，在临床具备独特的优势。本发明的技术方案一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，使用现有超临界流 体抗溶剂设备，其特征在于它由以下步骤构成(1)配置α -香树脂醇液体取甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、DMSO中的至少一种制 成混合液，将浓度为0. 01-10 %的α -香树脂醇充分溶解其中，使溶液与溶液泵相连，加入 夹带剂；设备体系压力为2-15MPa，溶解温度为20-50°C，流量为l-20ml/min，设置喷嘴大小 200-1500um,喷射距离为 5_15cm ；(2) 二氧化碳进料将钢瓶内的(X)2通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备 体系，进入结晶釜，流量为5-lOOml/min，控制启动温度20_50°C，压力为2_150MPa ；(3) α -香树脂醇结晶析出将步骤⑴配置的α -香树脂醇液体经超临界流体 抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间为60-240min，在结晶釜底部收集从溶 剂中析出的α-香树脂醇微晶态或无定型态微细颗粒，喷嘴温度为20-100°C，喷射距离为 l_50cm ；(4)检验α -香树脂醇微细颗粒的有效粒径为d(0. 5) = 10. 005um。上述步骤(1)中所说的α -香树脂醇浓度为0. 5% ；所说的控制设备体系压力为 15Mpa,溶解温度为40°C，喷射距离为10cm，喷嘴温度为45°C。上述步骤(1)中的溶液泵可以是高效液相色谱溶液泵。上述步骤(1)中的夹带剂可以选用无水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯 仿中的至少一种，流量为l-20ml/min。上述步骤O)中，待各指标稳定后可通入乙醇将设备管路中剩余的溶剂洗净。上述工艺的总操作时间为40_100min。本发明的优越性和技术效果在于本发明工艺适合α-香树脂醇原料，能制出超 细化微细颗粒，利于人体吸收，能提高α -香树脂醇溶解度和疗效，降低使用成本和毒副作 用。经本发明制备的α-香树脂醇超微颗粒，在临床具备独特的优势。该药物优势如下1、美容有抗氧化作用，促进伤口愈合，刺激肉芽生长，促进表皮角质化，并有助于 产生新的结缔组织，祛除老死角脂层，促进皮肤的新陈代谢，增加皮肤的弹性及光滑，补充
营养素。2、保健作用保肝、排毒与清除体内废物，提高肌体的抗氧化能力，能破坏或者杀 死某种致病的微生物。抗辐射，抗疲劳，抗突变。改善骨质疏松。促进妇女的生理平衡，延 缓衰老，减轻情绪紧张与精神抑郁。调节免疫功能，改善血液循环特别是大脑供血，改善记 忆，健脑。改善贫血，促进睡眠，改善肠胃功能。3、减肥降低胆固醇，清除多余脂肪与降低超重，调节大脑的神经递质，补充大脑 神经中枢的营养。4、对皮肤组织的作用如顽固性创伤、皮肤结核、麻风等。对小鼠、豚鼠、兔肌肉注 射或皮下植入时可促进皮肤生长、局部白细胞增多、结缔组织血管网增生、粘液分泌增加、 毛和尾的生长加速等。5、调节免疫功能患者口服积雪草甙片(6mg)，每次；Γ4片，每天3次，服药后可抑制自身抗体的形成，降低免疫球蛋白，改善细胞免疫功能。6、抗菌体外抗菌实验表明，积雪草对金黄色葡萄菌、溶血型链球菌、各种痢疾杆 菌、伤寒杆菌均有抑制作用。使其被其他药物或机体防御机能所消灭。7、抗溃疡积雪草煎剂60克(生药)/kg、30克(生药)/kg十二指肠可分别抑制 大鼠幽门结扎溃疡和应激性溃疡[9]。胃分泌研究表明，积雪草煎剂30克(生药)/kg，十二 指肠给药，可抑制幽门结扎大鼠的胃酸分泌，但胃分泌量增加。胃运动研究结果表明十二指 肠给予积雪草煎剂IOg (生药)/kg对大白鼠在体胃运动有抑制作用。离体实验表明，积雪 草对大鼠离体胃运动亦有抑制作用。8、对中枢作用刺激中心神经系统，从而改善记忆和抗疲劳。积雪草甙对小鼠、大 鼠有镇静、安定作用，主要是对中枢神经系统中的胆碱能系统的影响；醇提取物无镇痛作 用。大剂量对小动物有镇静作用。9、超微细粉的溶剂残留低于中国药典2005版要求；10、动态粒径分布达到中国药典2005版粉雾剂要求，除常规制剂外，透皮和肺部 给药方式等多种制剂的开发。(四)说明书附图
图1为现有技术超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。其中1为α-香树脂醇溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6 为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为C02，10-1为夹带剂，10-2为溶液泵，Pl为 设备体系压力，Ρ2为结晶釜工作压力。
具体实施例方式实施例1 一种α -香树脂醇微细颗粒的制备工艺，使用现有超临界流体抗溶剂设 备，其特征在于它由以下步骤构成(1)配置α -香树脂醇液体控制设备体系压力12Mpa，溶解温度为45°C，喷射距 离10cm，喷嘴温度45°C，待各指标稳定后，注入60ml α-香树脂醇的溶液，流量为lml/min ；将浓度为0. 5%的α -香树脂醇溶液1溶解于乙醇中，通过高效液相色谱溶液泵2 输进设备体系中；溶解温度为40°C，设备体系压力为12MPa ；夹带剂10-1为无水乙醇，流量为20ml/min ；(2) 二氧化碳进料将钢瓶内的(X)2 9通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设 备体系进入结晶釜4内，CO2流量为20ml/min ；控制结晶釜4启动温度45°C、压力为12Mpa ； 持续通入(X)2 lOOmin，待各指标稳定后可通入乙醇将设备管路中剩余的溶剂洗净。(3) α -香树脂醇结晶析出将步骤⑴配置的α -香树脂醇液体1经超临界流 体抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，设备体系达到设定压力和温度流量稳定 15min后，α -香树脂醇液体1进入设备体系到完全喷入结晶釜4内操作时间为40min ；在 结晶釜4底部收集从溶剂中析出的α-香树脂醇微晶态或无定型态微细颗粒；所述喷嘴温 度为45°C、其喷射距离为IOcm;(4)检验α -香树脂醇微细颗粒的有效粒径为d(0. 5) = 10. 005um。上述工艺的总操作时间为lOOmin。实施例2 —种α -香树脂醇微细颗粒的制备工艺，使用现有超临界流体抗溶剂设备，其特征在于它由以下步骤构成(1)配置α -香树脂醇液体控制设备体系压力12Mpa，溶解温度为45°C，喷射距 离10cm，喷嘴温度45°C，待各指标稳定后，注入60ml α-香树脂醇的溶液，流量为lml/min ；将浓度为0.5%的α-香树脂醇溶液1溶解于乙醇中，其配比是乙醇α -香树脂 醇=100 2;通过高效液相色谱溶液泵2输进设备体系中；溶解温度为40°C，设备体系压 力为12MPa ；夹带剂10-1为丙酮，流量为1. 5ml/min ；(2) 二氧化碳进料将钢瓶内的(X)2通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备 体系进入结晶釜4内，CO2流量为lOml/min ；控制结晶釜4启动温度45°C、压力为15Mpa ；持 续通入(X)2 lOOmin，待各指标稳定后可通入乙醇将设备管路中剩余的溶剂洗净。(3) α -香树脂醇结晶析出将步骤⑴配置的α -香树脂醇液体1经超临界流体 抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，记录操作时间、反溶剂及溶液的瞬时和累积 流量。设备体系达到设定压力和温度流量稳定15min后，α -香树脂醇液体进入设备体系 到完全喷入结晶釜4内操作时间为40min;在结晶釜4底部收集从溶剂中析出的α -香树 脂醇微晶态或无定型态微细颗粒；所述喷嘴温度为45°C、其喷射距离为IOcm ；(4)检验α -香树脂醇微细颗粒的有效粒径为d(0. 5) = 10. 005um。上述工艺的总操作时间为lOOmin。下面对本发明原理和检测进行说明本发明是将α -香树脂醇在超临界流体溶液中通过喷嘴，由高压状态以超音速急 速喷到低压的周围环境中。压力的急速减小使溶液形成极度的过饱和，所溶解的溶质就在 极短的时间内析出。利用这一技术制得的颗粒通常很小，可达微米级，甚至纳米级，而且颗 粒粒径分布很窄，分散性好。对药物结晶和粒子工程来说，重要的是超临界流体的可压缩性 高而且容易控制，在临界点附近，温度和压力的微小改变可使溶剂的密度、扩散系数、粘度、 表面张力、溶解度等产生明显的变化。当前应用最广泛的超临界流体是二氧化碳，纯度高 99. 999%，临界温度和临界压力较低(Tc = 37. 3°C, Pc = 7. 15MPa)无臭无毒无污染，化学 惰性无腐蚀，不易燃爆使用安全，廉价易得回收方便，产品质量高，生产周期短，而被广泛应 用于脱除咖啡因及食品佐料、保健品等方面的分离和提纯。近年来，在药物、聚合物和催化 剂等颗粒的制各上受到国内外广泛的重视和研究。下面对用本发明工艺制备的α -香树脂醇微细颗粒粒径分布检测方法作如下说 明用激光动态光散射粒度仪对超临界流体结晶技术制备后的的粒径及其分布进行 测定。测定条件为取样品采用干法测试，测定温度为25°C，有效粒径为lOum，测定结果如 下 制备前后样品粒径测定结果
权利要求
1.一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，使用现有超临界流体抗溶剂设备，其特征 在于它由以下步骤构成(1)配置α-香树脂醇液体取甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、DMSO中的至少一种制成 混合液，将浓度为0. 01-10%的α -香树脂醇充分溶解其中，使溶液与溶液泵相连，加入夹 带剂；设备体系压力为2-15MPa，溶解温度为20-50°C，流量为l-20ml/min，设置喷嘴大小 200-1500um，喷射距离为 5_15cm ；(2)二氧化碳进料将钢瓶内的CO2通过压力调节阀输入超临界流体抗溶剂设备体系， 进入结晶釜，流量为5-lOOml/min，控制启动温度20_50°C，压力为2_150MPa ；(3)α-香树脂醇结晶析出将步骤(1)配置的α-香树脂醇液体经超临界流体抗溶 剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，操作时间为60-240min，在结晶釜底部收集从溶剂 中析出的α-香树脂醇微晶态或无定型态微细颗粒，喷嘴温度为20-100°C，喷射距离为 l_50cm ；(4)检验α-香树脂醇微细颗粒的有效粒径为d(0. 5) = 10. 005um。
2.根据权利要求1中所说的一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，其特征在于所说 的步骤(1)中的α-香树脂醇浓度为0.5% ；所说的控制设备体系压力为15Mpa，溶解温度 为40°C，喷射距离为10cm，喷嘴温度为45°C。
3.根据权利要求1中所说的一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，其特征在于所说 的步骤(1)中的溶液泵可以是高效液相色谱溶液泵。
4.根据权利要求1中所说的一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，其特征在于所说 的步骤(1)中的夹带剂可以选用无水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿中的至少 一种，流量为 l_20ml/min。
5.根据权利要求1中所说的一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，其特征在于所说 的步骤O)中，待各指标稳定后可通入乙醇将设备管路中剩余的溶剂洗净。
6.根据权利要求1中所说的一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，其特征在于上述 工艺的总操作时间为40-100min。
全文摘要
一种α-香树脂醇微细颗粒的制备工艺，使用现有超临界流体抗溶剂设备，它由以下步骤构成(1)配置α-香树脂醇液体；(2)二氧化碳进料；(3)α-香树脂醇结晶析出；(4)检验。本发明的优越性和技术效果在于本发明工艺适合α-香树脂醇原料，能制出超细化微细颗粒，利于人体吸收，能提高α-香树脂醇溶解度和疗效，降低使用成本和毒副作用。经本发明制备的α-香树脂醇超微颗粒，在临床具备独特的优势。
文档编号A61P31/06GK102091077SQ200910229158
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月11日 优先权日2009年12月11日
发明者赵永亮, 郑洪浩, 魏海 申请人:国家纳米技术与工程研究院