专利名称：天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类抗肿瘤药物及其医药用途，尤其涉及一类能在体内酶解释放一氧 化氮自由基，增强天然药物抗肿瘤活性的混合复方药物，可用于制备治疗肿瘤、癌症等疾病 的药物。
背景技术：
一氧化氮(以下简写为NO)作为一种自由基性质的气体，在人体中是一个低分子 量和具有疏水性质的生物活性分子，可以自由穿过细胞膜，作用于胞内的靶分子。理论上一 氧化氮可以到达细胞和组织内任何部位，能够在体内调控多种细胞功能和产生广泛的生物 效应，所以一氧化氮供体和调节剂在新药研究开发方面有重要的应用价值。近年的研究发现，人和其他哺乳动物细胞能产生N0，随着有关NO的研究深入，NO 与肿瘤生物学的关系，以及NO在抗肿瘤中的作用亦受到关注。活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细 胞的作用具有广谱性，这已被大量事实所证实。随着有关NO的深入研究，越来越多的证据 表明，NO是活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞时产生的毒性效应因子之一。研究发现，活化巨 噬细胞产生的NO具有抑制生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞 的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA复制等，导致瘤细胞内铁大量丧失，细胞死亡。还有报 道TNF-α和NO作为活化的巨噬细胞杀伤对TNF-α不敏感的Ρ815系细胞是通过NO实现 的。这些研究，不仅解释了活化巨噬细胞杀伤瘤细胞的广谱性，而且还确立了 NO成为细胞 毒巨噬细胞中心效应分子的地位。多数学者研究指出，一氧化氮杀伤肿瘤细胞的可能机制 可能是，NO能与瘤细胞代谢关键酶的活性部位Fe-S基结合，形成铁一亚硝酰基复合物，弓丨 起酶中铁的丢失而破坏其活性，继而引起细胞毒性作用。瘤细胞内铁的大量丧失，可破坏许 多代谢酶的活性，如三羟循环的顺乌头酸酶，DNA合成的限速酶——核糖核酸还原酶，以及 线粒体呼吸链上的NADH-辅酶Q还原酶、琥珀酸-辅酶Q还原酶。因此，NO可阻断肿瘤靶 细胞的能量代谢和DNA复制，从而抑制瘤细胞生长或引起瘤细胞死亡。另一个可能的作用 机制是，NO可与氧自由基反应生成过氧亚硝基(0Ν00-)，过氧亚硝基质子化后迅速分裂成毒 性更高的羟自由基OH和稳定的N02。OH活性十分高，在体内可诱导细胞多方面的损害，如 脂质过氧化，蛋白质、氨基酸交联以及与DNA、RNA共价结合，因而使NO具有抗肿瘤的效能。近年来，越来越多小分子NO供体被研制成功。这些NO供体在体外没有活性，而在 体内生理条件下释放出NO发挥生理作用。一些NO供体已被证明具有良好的抗癌活性，显 示出其应用的潜力和价值。研究还表明，NO供体不仅本身具有上述的抗肿瘤活性，同时还能 通过增加合用的抗肿瘤药物的吸收而发挥协同作用，从而使NO供体和抗肿瘤药物的联合 应用大大增强了抗肿瘤药物的作用，成为药物治疗癌症的一个新领域和重要的发展方向。目前，天然药物是抗肿瘤药中的重要类别。这类药物不但在干扰癌细胞的微蛋白 合成中发挥主要作用，而且还具有诱导细胞凋亡、抗血管形成的积极作用，再加上天然药物 毒副作用小的特点，已获得越来越广泛的应用。但是目前大部分的天然抗肿瘤药物作用不 够强的弱点限制了它们的进一步应用。利用NO供体和天然药物联合用药，就可以增强天然药物的抗肿瘤作用，同时还发挥天然药物毒副作用小的特点。
发明内容
本发明的目的在于提出一种天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，及其 在药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物，或以其为活性成分的前体药物加，加上药学 上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。以增强该天然药物的抗肿瘤活性、避免非天然药 物的毒副作用。本发明的第一个目的，将通过如下技术方案来实现天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，其特征在于所述混合复方药物 为由至少一种天然药物组分和至少一种一氧化氮供体以任意质量浓度比复合而成，其中天 然药物组分为具抗肿瘤活性的药材；一氧化氮供体为具有释放出一氧化氮能力的化合物。进一步地，前述一氧化氮供体为在人体内能释放出一氧化氮的化合物，至少包括 化学结构
权利要求
1.大然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，其特征在于所述混合复方药物为 由至少一种天然药物组分和至少一种一氧化氮供体以任意质量浓度比复合而成，其中天然 药物组分为具抗肿瘤活性的药材；一氧化氮供体为具有释放出一氧化氮能力的化合物。
2.根据权利要求1所述的天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，其特征在 于所述一氧化氮供体为在人体内能释放出一氧化氮的化合物，至少包括化学结构
3.根据权利要求1所述的天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，其特征在 于所述天然药物组分是一种或多种具有抗肿瘤活性的药材，其至少包括芦荟大黄素、扁 桃甙、山莨菪碱、小劈胺、鸦胆子素A、鸦胆子素B、鸦胆子素C、鸦胆子素D、鸦胆子苦醇、三 尖衫碱、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、喜树碱、羟基喜树碱、白屈菜碱、葫芦素B、葫芦素E、姜 黄醇、加拿大麻甙、双香豆素、大黄素、燃料木素、人参皂甙、奥可梯木碱、棉酚、汉防己乙素、 哈林通碱、堆心菊素、次劈碱*、氧苦参碱、柔毛地胆亭、柔毛地胆宁、单尿豆碱、杨梅黄素、美 登碱、毛拷利素、全缘碱、石蒜碱、盾叶鬼白素、盾叶鬼白素、扁塑藤素、假石蒜碱、冬凌草素、 冬凌草乙素、柴胡皂代、柴胡皂代、紫草素、谷栽醇、四氢大麻酚、雷公藤、恩其明、长春碱*、 醛基长春碱、土贝母苷甲、大叶茜草素、小豆蔻明、山姜素、五味子醇甲、水飞蓟宾、牛蒡苷、 牛磺胆酸钠、贝母素乙、贝母素甲、西红花甘-II、防己诺林碱、异秦皮啶，异鼠李素、左旋紫 草素、汉黄芩素、甘草甘、松果菊苷、表儿茶素、姜黄素、桅子苷、重楼皂苷I、重楼皂苷II、重 楼皂苷VI、酯蟾毒配基、莪术醇、高良姜素、淫羊藿苷、羟基红花黄色素A、蔓荆子黄素、高三 尖衫酯碱、马兜铃酸、富马酸、没食子酸、甘草次酸、甘草酸、药根碱、齐墩果酸、大黄酸、熊果 酸、丹酚酸B、Z竹节香附素A、白果新酸、胆红素、常春藤皂苷元、土荆皮乙酸、秋水仙胺、秋 水仙碱、靛玉红、派利文碱、番茄碱和紫杉醇、天冬、麦冬、花粉、石斛、玉竹、女贞予、沙参、黄 精、人参、党参、黄芪、白术、甘草、五味子、山药、当归、熟地、何首乌、桑寄生、续断、枸杞等、 蒲公英、地丁、半支莲、大青叶、板蓝根、白花蛇草、夏枯草、重楼、鱼腥草、土茯苓、金银花、野 菊花、凤尾草、龙葵、红藤、马齿苋、牛黄、黄芩、黄柏、苦参、桅子等、全蝎、蟪虫、水蛭、虻虫、 川芎、红花、丹参、三棱、莪术、川楝子、乌药、归尾、大黄、降香、五灵脂、鸡血藤、柘树、喜树、 紫杉、莪术、穿山甲、苏木、斑螫、猪苓、半夏、黄药子、瓜蒌、斑蝥、蜂房、全蝎、水蛭、蜣螂、蜈 蚣、蟾蜍、土鳖虫、守宫、常山、生半夏、生南星、马钱子、巴豆、干漆、洋金花、生附子、乌头、钩 吻、独角莲、芫花、大戟、蓖麻、雄黄、硇砂、砒霜、轻粉、白术、山楂、党参、枳壳、八月札、茯苓、 杉醇、骆驼蓬总碱、郁金、马钱子粉、仙鹤草、五灵脂、白矾、硝石、枳壳、蟾皮、当归、苦参、山豆根、半枝莲、防己、三棱、丹参、补骨脂、苦杏仁、乌梅、白扁豆、斑蝥、刺五力卩、半枝莲、黄芪、 女贞子、山茱萸、人参、三棱、莪术、熊胆粉、甘草、牛黄、麝香、乳香、鲜守宫、鲜金钱白花蛇、 鲜蕲蛇、白土苓、猪苓多糖、靛玉红、甲异靛、马蔺子甲素、榄香烯、鸦胆子素、冬凌草素、康莱 特、贞芪扶正、仙灵多糖、黄芪多糖、人参皂甙。
4.权利要求1所述的天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，其特征在于在 治疗癌症中的应用，包括肝癌、肺癌、结肠直肠癌、子官颈癌、淋巴癌、胰脏癌、乳癌、胃癌、口 腔癌、食道癌、鼻咽癌、摄护腺癌、胰脏癌、血癌、皮肤癌、骨癌、肾癌或其他癌变症状。
5.根据权利要求1所述的天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物制剂，其特征 在于所述复方药物制剂为药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物，或以其为活性成分 的前体药物，加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。
6.根据权利要求5所述的天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物制剂，其特征 在于所述复方药物制剂形式包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂以及各种 微粒给药系统。
全文摘要
本发明揭示了一种天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物，其特征在于所述混合复方药物为由至少一种天然药物组分和至少一种一氧化氮供体以任意质量浓度比复合而成，其中天然药物组分为具抗肿瘤活性的药材；一氧化氮供体为具有释放出一氧化氮能力的化合物。本发明天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物投入应用后，能够有效增强天然药物成分的抗肿瘤活性及选择性，避免非天然药物的毒副作用；同时发挥一氧化氮本身的抗肿瘤活性，因而具有突出的双效抑制病变细胞活性的能力，能广泛而有效地应用于癌症的治疗。
文档编号A61P35/00GK102107009SQ200910264879
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者冯子侠, 刘晓东 申请人:奇复康药物研发(苏州)有限公司