专利名称：用于治疗糖尿病的偶联药物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类用于治疗血液血管病变的药物及其医药用途，尤其涉及一类能在 体内酶解释放一氧化氮自由基的偶联药物，该偶联药物具有双重疗效，在降低血糖与血脂 的同时，也可用于治疗其它心血管疾病。
背景技术：
一氧化氮(以下简写为NO)作为一种自由基性质的气体，在人体中是一个低分子 量和具有疏水性质的生物活性分子，可以自由穿过细胞膜，作用于胞内的靶分子。理论上一 氧化氮可以到达细胞和组织内任何部位，能够在体内调控多种细胞功能和产生广泛的生物 效应，所以一氧化氮供体和调节剂在新药研究开发方面有重要的应用价值。NO作为一种生物效应分子，参与机体内各种重要的生理效应，维持机体细胞和组 织正常的生命活动。在心血管系统，NO具有扩张血管，抑制血小板聚集并粘附于血管内皮的 作用，对于维持血管张力、血压及血流动力学方面起着重要作用；在免疫系统，NO既是白细 胞、淋巴细胞、巨噬细胞的效应分子，也是它们的调节分子。在通常的免疫过程中，NO作为 细胞毒分子杀灭入侵的微生物包括细菌、真菌及寄生虫等病原体和肿瘤细胞；在中枢神经 系统，NO作为信息分子起重要作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节、 脑血流量以及痛觉的调节等；在外周神经系统，NO可能是非肾上腺素能、非胆碱能神经的 递质或介质，参与胃肠功能调节；NO还可通过扩张胃肠粘膜血管，调节胃粘膜的血流量，促 进胃粘液的分泌及粘膜损伤后的修复而具有保护粘膜作用；在内分泌系统，NO能刺激生长 素、胰岛素等的分泌；在呼吸系统，NO可调节基础肺血管张力，对保持气道舒张、正常通气/ 血流比和粘膜分泌有着重要作用。NO能促进人类全身血液循环，预防动脉粥样老化和僵硬，显著地降低胆固醇和降 低血液粘稠度，减少血块血栓的形成，恢复血管的柔软性，使血管有弹性，降低血压，加强心 脏功能。NO帮助人们软化血管，舒张血管平滑肌，避免血小板结成快状堵塞血管并能促进血 液循环，调节血压使血管畅通血流无障碍通行。NO在人体体内能促进脑血液循环畅快，减少 脑血栓和血栓塞形成，避免和减少人类脑中风发病现象。NO对胆固醇和血脂有强烈氧化现 象，可以明显减少人体内胆固醇和血脂的含量。NO能增强调节胰岛素分泌能力，降低而糖。 NO可以帮助促进老年人脑部血液循环，增加脑部营养，延缓脑细胞衰老，增进老年人脑部记 忆功能。减少老年人脑痴呆的发病数量。目前，天然药物是治疗糖尿病和降血压、降血脂、抗血小斑凝聚和抗血脉粥样硬化 等作用心血管疾病药中的重要类别。毒副作用小的优点已越来越被人们重视，并获得越来 越广泛的应用。但是目前大部分的天然治疗糖尿病和心血管疾病的天然药物作用不够强和 不够快，这些弱点限制了它们的进一步应用。
发明内容
为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提出一种具有通式(I)的偶联有一氧化氮供体的用于治疗糖尿病的天然药物，及其在药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂 化物，或以其为活性成分的前体药物，加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂；以 增强该天然药物的治疗糖尿病及心血管疾病的活性，避免非天然药物的毒副作用。本发明的第一个目的，将通过如下技术方案来实现用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述偶联药物具有通式(I)A-X-B的结 构其中，A = R-T,为结合有化学基团T的具治疗糖尿病活性的天然成分；X为连接天然成分A和一氧化氮供体B，并对应取决于基团T类型的连接结构；B为具有释放出一氧化氮能力的供体。进一步地，前述用于治疗糖尿病的偶联药物，其中所述化学基团T包括_C( = 0)0 -、-NH-、-N-、-0-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-S02N-、-S02NH-中的一种或数种。进一步地，前述用于治疗糖尿病的偶联药物，其中所述天然成分包括乌头 碱(Acoitine)、稷木毒素(Andromedotoxin)、山直菪碱(Anisodamine)、序菜试员 (Apigenin)、篇蓄试(Avicularin)、黄今试元(Baicalein)、黄今试、小勞胺(Berbarmine)、 铃兰毒醇(Convallatoxol)、铃兰毒甙(Convallatoxin)、铃兰糖甙(Convallatoside)、 加拿大麻甙(Cymarin)、北豆根碱(Dauricine)、双香豆素(Dicoumarin)、地高辛 (Cordioxil)、薯蓣皂甙(Dioscin)、羊角拗甙(Divaricoside)、大黄素(Emodin)、燃料木 素(Genistein)、奥可梯木碱(Glaziovine)、汉防己乙素(Hanfanggichin B)、黄白糖芥 试(Helveticoside)、异欧前古月素(Isoimperatorin)、药根碱(Jatrorrhizine)、黄夹次 代甲(Peruvoside)、黄夹次代乙(Meriifolin)、橄榄苦代(Oleuroperin)、长塑黄麻代 (Olitoriside)、次劈碱(Oxyacanthine)、氧苦参碱(Oxymatrine)、桑色素(Motin)、N-甲 基酪胺(N-methyltytamine)、木兰箭毒碱(Magnocurarine)、木兰碱(Magnoflorine)、全缘 碱(Lntegerimine)、石蒜碱(Lycorine) > ^I^j^ (Paeoniflorin)、浙贝母碱(Peinmine)、 黄柏喊(Phellodendrine)、原_；匕茶酸(Protocatechuic aldehyde)、北美序素(Pteryxin)、 葛根素(Puerarin)、槲皮素(Quercetin)、奎尼丁(Quinidine)、芦丁(Rutin)、柴胡皂 代 A (Saikosaponin A)、柴胡皂代 D (Saikosaponin D)、猪毛菜碱(Salsoline)、东莨菪碱 (Scopolamine)、蛇根碱 *(Serpentinine)、7_K飞蓟素(Silymarin)、青藤碱(Sinomenine)、 西贝母碱(Siperimine)、乌头碱准噶尔乌头碱(Songorine)、-谷栽醇(Stitosterol)、毒 毛旋花子代-K(Strophantylside-K)、对羟福林(SyMphrine)、恩其明(Ungeremine)、长春 胺(Vincamine)、长春林碱(Vincarine)、醛基长春碱(Vindristine)、儿茶素(Catechin)、 三七皂甙 Rl (Notoginsenoside Rl)、小豆蔻明(Cardamonin)、山姜素(Alpinetin)、升麻素 (Cimifugin)、升麻素苷(Prim-O-glucosylcimifugin)、红景天甘(Salidroside)、血遏素 (Dracorhodin)、西贝碱(Sipemine)、西红花甘-I (Crocin-I)、西红花甘-II (Crocin-II)、 防己诺林碱(Fangchinoline)、华蟾酥毒基(Cinobufagin)、竹节香附素A(RaddeaninA)、平 贝碱甲(Pingpeimine A)、芥子碱(Sinapine)、和厚朴酚(Honokiol)、松酯醇二葡萄糖苷 (Pinoresinol diglucoside)、环维黄杨星 D (Cyclovirobuxinum D)、虎杖苷(polydatin)、 哈巴俄苷(Harpagoside)、姜黄素(Curcumin)、酯蟾毒配基(Resibufogenin)、莪术醇 (Curcumerol) > 3 M (Liensinine)、淫羊董 ^f (Icarrin)、黄 # 素(Baicalein)、黄 芪甲苷(AstragalosideIV)、紫丁香苷(Syringin)、槲皮素(Quercetin)、薯蓣皂苷元(Diosgenin)、熊果甙(Arbutin)、黄今甙、四氢鸭脚木碱(Tetrahydroalstonine)、梓醇 (Catapol)(Aminobutyric acid, Peperidic acid) # (Danchensu) >Stf^rM
(Betaine)、咖啡酸(Caffeic acid)、番红花酸(Crocetin)、阿魏酸(Ferulic acid)、富 马酸(Fumaricacid)、甘草酸(Glycyrrhizic acid)、麻油酸(Ricinoleic acid)、阿魏酸 (Ferulicacid)、齐墩果酸(Oleanolic acid)、异阿魏酸(Isoferalic acid)、黄常山碱甲 (Dichroine)、黄常山碱乙(Dichroine)、黄常山碱丙(Dichroine)、和乌胺(Higenamine)、 钩藤碱(Rhynchophylline)、番茄碱(Tomatine)、三刺皂荚碱(Triacanthine)、三叶木防己 碱(Trilobine)、牛磺酸(Taurine)及其他同类成分中的一种或多种结合。更进一步地，前述用于治疗糖尿病的偶联药物，其中所述一氧化氮供体B的结构 为a)-Cl到C20的直链或带支链的烷链，并选择性地连接有 取代基-OH, -O-, -Br，-Cl，-I, -F，-ONO2 或 y ；其中 y 是-(Cl-ClO alkyl)-ONO2, -O (Cl-ClOalkyl)-O ONO2, -OC(O) (C1-C10 alky 1)-ONO20b)通式(π)的结构为
权利要求
1.用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述偶联药物具有通式(I)A-X-B的结 构其中，A = R-T，为结合有化学基团T的具治疗糖尿病活性的天然成分；X为连接天然成分A和一氧化氮供体B，并对应取决于基团T类型的连接结构；B为具有释放出一氧化氮能力的供体。
2.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述化学基团T 包括-C( = 0) O-、-NH-、-N-、-ο-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-S02N-、-S02NH-中的一种或数种。
3.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述天然成分包 括乌头碱、稷木毒素、山莨菪碱、芹菜甙员、篇蓄甙、黄今甙元、黄今甙、小劈胺、铃兰毒醇、铃 兰毒甙、铃兰糖甙、加拿大麻甙、北豆根碱、双香豆素、地高辛、薯蓣皂甙、羊角拗甙、大黄素、 燃料木素、奥可梯木碱、汉防己乙素、黄白糖芥甙、异欧前胡素、药根碱、黄夹次代甲、黄夹次 代乙、橄榄苦代、长塑黄麻代、次劈碱*、氧苦参碱、桑色素、N-甲基酪胺、木兰箭毒碱、木兰 碱、全缘碱、石蒜碱、灼药代、浙贝母碱、黄柏碱、原儿茶醛、北美芹素、葛根素、槲皮素、奎尼 丁、芦丁、柴胡皂代A、柴胡皂代D、猪毛菜碱、尔莨菪碱、蛇根碱、水飞蓟素、青藤碱、西贝母 碱、准噶尔乌头碱、-谷栽醇、毒毛旋花子代-K、对羟福林、恩其明、长春胺、长春林碱、醛基 长春碱、儿茶素、三七皂甙R1、小豆蔻明、山姜素、升麻素、升麻素苷、红景天甘、血遏素、两贝 碱、西红花甘-I、西红花甘-II、防己诺林碱、华蟾酥毒基、竹节香附素A、平贝碱甲、芥子碱、 和厚朴酚、松酯醇二葡萄糖苷、环维黄杨星D、虎杖苷、哈巴俄苷、姜黄素、酯蟾毒配基、莪术 醇、莲心碱、淫羊藿苷、黄芩素、*黄芪甲苷、紫丁香苷、槲皮素、薯蓣皂苷元、熊果甙、黄今甙、 四氢鸭脚木碱*、梓醇、氨基丁酸、丹参、甜菜碱、咖啡酸、番红花酸、阿魏酸、富马酸、甘草酸、 麻油酸、阿魏酸、齐墩果酸、异阿魏酸、黄常山碱甲、黄常山碱乙、黄常山碱丙、和乌胺、钩藤 碱、番茄碱、三刺皂荚碱、三叶木防己碱、牛磺酸及其他同类成分中一种或多种结合。
4.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧 化氮供体B的结构为一Cl到C20的直链或带支链的烷链，并选择性地连接有取代 基-0H, -0-，-Br, -Cl, -I, -F, -ONO2 或 y ；其中 y 是-(Cl-ClO alky 1)-0N02, -0(C1-C10 alkyl)-0 ONO2, -OC(O) (C1-C10 alkyl)_0N02。
5.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(II)的结构
6.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(III)的结构
7.根据权利要求6所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述X1是通式 (IV)的结构
8.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(V)的结构
9.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(VI)的结构
10.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(VII)的结构
11.根据权利要求10所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述杂环W的 结构选择为
12.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(VIII)的结构
13.根据权利要求ι所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(IX)的结构
14.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(X)的结构
15.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(XI)的结构
16.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供体B具有如下通式(XII)的结构
17.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述一氧化氮供 体B具有如下通式(XIII)的结构
18.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于当T为-C( = 0) 0-时，所述偶联基团X的结构通式为
19.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于当T为-ΝΗ-、-0-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-SO2N-、-N-、-SO2NH-时，所述偶联基团 X 的结构通式胃中，为
20.根据权利要求1所述的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于所述偶 联药物由天然药物齐墩果酸、大黄酸与一氧化氮供体偶联合成化合物至少包括
21.具有通式(I)所示的用于治疗糖尿病的偶联药物，其特征在于在治疗糖尿病及血 液血管疾病中的应用，包括糖尿病、高血压、高血脂、血小板凝聚固结和血脉粥样硬化或其 它病变症状。
22.以通式(I)所示的偶联药物为核心成分的药物组合物，其特征在于所述药物组合 物为由通式(I)所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物 或以其 为活性成分的前体药物，加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。
23.根据权利要求21所述的以通式(I)所示的偶联药物为核心成分的药物组合物，其 特征在于所述药剂形式包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂以及各种微粒 给药系统。
全文摘要
本发明揭示了一种用于治疗糖尿病及其它血液血管疾病的天然偶联药物及其医药用途，该物质具有通式(I)所述的化学结构，即由活性中草药天然成分与一氧化氮供体偶联而成。可用于制备治疗糖尿病的成品药物，且具有降血糖、降血压、降血脂、抗血小板凝聚和抗脉粥样硬化等作用。进入人体后，该偶联药物能够在体内酶解而释放出一氧化氮和天然药物成分，既发挥了天然药物毒副作用小、作用持久的优点，又发挥了一氧化氮活性快而强的特点。在药学上具有广泛的用途。
文档编号A61P9/12GK102107006SQ200910264880
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者冯子侠, 刘晓东, 尚红鹰 申请人:奇复康药物研发(苏州)有限公司