专利名称：7-(3-吡啶基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备和对映体分离以及外消旋体和对映体的新 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及7-(3-吡啶基)-l，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、(R)_7_(3_吡啶基)_1， 7-二氮杂螺[4. 4]壬烷和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷的制备方法，和这 些化合物的新的盐形式，以及包含这些盐的药物组合物。此外，本发明涉及使用该新的盐形 式治疗多种病症和障碍，特别是与中枢和自主神经系统的功能障碍有关的病症和障碍，且 更特别是可通过调节神经元烟碱受体(NNR)治疗的病症和障碍的方法。
背景技术：
有治疗可能性的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)) 的化合物已成为若干评论的主题(参见，例如，Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3 =123(2004), Suto 禾口 Zacharias，Expert Opin. Ther. Targets 8 61 (2004), Dani 等人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 1837 (2004), Bencherif 禾口 Schmitt，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :349 (2002))。在NNR配体被提出作为治疗法的各种适应症中有认知障碍，其包括 阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4 36(2004)，Levin 禾口 Rezvani，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 =423(2002), Graham 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 =387(2002), Ripoll 等人， Curr. Med. Res. Opin. 20(7) 1057 (2004)以及 McEvoy 禾口 Allen, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 433(2002))；疼痛和炎症(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4(3) 369(2004), Vincler,Expert Opin.Invest. Drugs 14(10) 1191(2005), Jain, Curr.Opin. Inv. Drugs 5 76 (2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777 (2004))；抑郁症和焦虑症 (Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 :525 (2002)，Damaj 等人，Mol. Pharmacol. 66 675(2004), Shytle 等人，D 印 ress. Anxiety 16:89(2002))；神经变性(0 ‘ Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 399(2002)，Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 772 (2003)，Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 16 (2004))；帕金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66 565(2001))；成瘾(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002)，Coe 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (22) 4889 (2005))；月巴 胖症(Li等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899 (2003))；以及图雷特综合征(Sacco等人， J. Psychopharmacol. 18 (4) 457 (2004)，Young 等人，Clin. Ther. 23 (4) 532 (2001))。在中枢和周围神经系统中均存在nAChR亚型的不均勻分布。例如，在脊椎动 物脑中占优势的nAChR亚型是α4β2、α 7和α 3 β 2，而在自主神经节中占优势的那 些是α 3β 4，而神经肌肉接头的那些是α 1β 1 γ δ和α 1β 1 γ ε (参见Dwoskin等 人，Exp. Opin. Ther. Patents 10 1561 (2000)以及 Holliday 等人 J. Med. Chem. 40 (26)， 4169(1997))。某些烟碱化合物的局限性在于，它们由于与多种nAChR亚型非特异性结合而与多种不希望的副作用有关。例如，与肌肉和神经节nAChR亚型结合并刺激它可导致对特定烟 碱结合化合物作为治疗剂的应用的限制。此类副作用包括血压和心率的显著增加，对胃肠 道的显著负影响，以及对骨骼肌的显著影响。化合物7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷是神经元烟碱受体(NNR)调节 剂，具有对α 4β 2烟碱亚型超过对其它烟碱亚型(例如α 7亚型、神经节亚型、和肌肉亚 型)的选择性。化合物7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷或其盐据信在中枢神经系统 (CNS)障碍的治疗或预防中是有益的。该化合物、其合成法以及其在医学治疗方法中的应用 描述于例如美国专利6，956，042和7，291，731中，以及描述于美国专利申请11/207，102和 12/042，778中，其内容通过引用并入本文。候选药物例如7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的商业开发涉及许多步 骤，包括适用于大规模制备过程的有成本效益的合成方法的开发。商业开发还涉及关于药 物盐形式的开发，所述盐形式显示出适宜纯度、化学稳定性、药学性质、和有助于方便操作 和处理的性质。此外，含有药物的组合物应当具有足够的贮藏期。即，它们应当在可预知的 时间保存后，在物理化学性质例如但不限于化学组成、含水量、密度、吸湿性、稳定性和溶解 度方面不会显示出显著变化。此外，施用于患者后药物的重现性和恒定的血浆浓度曲线亦 是重要因素。固体盐形式通常优选用于口服剂型，其原因在于它们以优选的方式倾向于显示这 些性质；并且在碱性药物例如外消旋7-(3_吡啶基)-1，7_二氮杂螺[4. 4]壬烷或其单一对 映体的情况下，酸加成盐通常是优选的盐形式。然而，不同盐形式在它们赋予这些性质的能 力方面有非常大的不同，并且此类性质不能合理准确地预测。例如某些盐在环境温度下是 固体，而其它盐在环境温度下是液体、粘稠油、或胶状物。此外，某些盐形式在极端条件下对 热和光稳定，而其它盐形式在更温和的条件下容易分解。因此，用于药物组合物的碱性药物 的适宜酸加成盐形式的开发是一种高度不可预测的过程。此外，将外消旋化合物如7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷拆分成其单 个对映体通常是有益的，因为与其它对映体的性质和外消旋体的性质相比每种对映体可以 显示一组独特的药理学和毒理学性质。将7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷分离 成其对映体公开于美国专利6，956，042中，但是其中公开的方法(即，使用手性酸以将对 映体混合物转化成非对映体酰胺类，色谱分离所述酰胺类，和化学裂解所述酰胺类以获得 对映体胺类)的特征是产率低，产物纯度不定以及不能适用于大规模合成。此外，美国专利 6，956，042未对所述对映体表征它们的绝对立体化学或其药理学和毒理学。适用于工业规 模合成的对映体分离(即，一种包括较少步骤且无色谱法的方法，并且得到高纯度化合物 和高的总产率)应当是非常有利的。此外，有必要以它们的绝对立体化学和它们的药理学 和毒理学来表征7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷的单个对映体，以测定该对映体 (和该外消旋体)在对各种病症和障碍的治疗益处方面是否不同以及如何不同。
发明内容
发明概述本发明包括7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的合成法，生产足够纯度和质量以用于药物组合物的产品。本发明还包括适用于大规模制备的合成7-(3_吡啶基)_1， 7- 二氮杂螺[4. 4]壬烷的方法。此外，本发明包括制备7- (3-吡啶基)-1，7- 二氮杂螺[4. 4] 壬烷或其药学可接受的盐的方法，其可放大到工业制造。本发明还包括药学可接受的盐，例 如7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的琥珀酸盐，以及制备这些盐的方法。本发明包括通过用(-)_ 二 _0，0' _对甲苯甲酰基-L-酒石酸或(+)_ 二-0， 0' _对甲苯甲酰基-D-酒石酸拆分使7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷分离成其 立体异构体(R)-和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷的可放大规模的操作法。 该拆分法包括有效的分级结晶并且不需要色谱法。本发明还包括药学可接受的盐例如(R)-和(S)-7_(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺 [4.4]壬烷的苯甲酸、对羟基苯甲酸、扁桃酸、盐酸和粘酸(半乳糖二酸)盐，还包括分离这 些盐的方法。(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和(S) _7_ (3_ 吡啶基)_1，7_ 二氮 杂螺[4.4]壬烷及其药学可接受的盐，当以有效量使用时，据信可调节α4β2 NNR的活性 而与α 7 NNR亚型和特征为人类神经节和骨骼肌的烟碱亚型没有可见到的相互作用。因此， 这些化合物据信能够治疗或预防疾病、障碍和病症而不会产生与神经节位点和神经肌肉位 点处活性有关的显著副作用。此类副作用包括血压和心率的显著增加，对胃肠道的显著负 影响，以及对骨骼肌的显著影响。本发明包括药物组合物，其包含(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和 (S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷或其药学可接受的盐。本发明药物组合物可 用于治疗或预防多种病症或障碍，包括特征为烟碱胆碱能神经传递的功能障碍或者烟碱胆 碱能神经元的变性的那些障碍。所述药物组合物据信是安全的，并且在预防和治疗多种病 症和障碍方面是有效的。本发明包括用于治疗或预防障碍和病症的方法，所述障碍和病症例如CNS障碍、 心境障碍、成瘾、炎症、与细菌和/或病毒感染有关的炎症应答、疼痛、代谢综合征、自身免 疫性障碍或本文进一步详述的其它障碍。该方法包括给受试者施用治疗有效量的本发明化 合物或其药学可接受的盐，或者包含该化合物的药物组合物。此外，本发明包括具有作为诊断剂的用途和在本文所述受体结合研究中的用途的 化合物。本发明的一个方面包括7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其中 所述酸是琥珀酸或草酸。在一个实施方案中，7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷比 所述酸的化学计量(摩尔比)是1 2至2 1。在一个实施方案中，7-(3_吡啶基)-1， 7-二氮杂螺[4. 4]壬烷比所述酸的化学计量(摩尔比)是1 1。本发明的一个方面是(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其 中所述酸是盐酸、草酸、(R)-扁桃酸、苯甲酸、对溴苯甲酸、对羟基苯甲酸、半乳糖二酸(粘 酸)或(+)_二-0，0'-对甲苯甲酰基-D-酒石酸。本发明另一方面是⑶-7-(3-吡啶 基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其中所述酸是盐酸、草酸、(S)-扁桃酸、苯甲酸、 对溴苯甲酸、对羟基苯甲酸、半乳糖二酸(粘酸)或(-)_ 二 _0，0'-对甲苯甲酰基-L-酒 石酸。在一个实施方案中，7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的异构体比所述酸的化学计量(摩尔比)为1 2至2 1。在一个实施方案中，7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮 杂螺[4.4]壬烷的异构体比所述酸的化学计量(摩尔比)为1 1。一个实施方案包括对
羟基苯甲酸盐。本发明的一个方面包括(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的单对羟 基苯甲酸盐。本发明的另一个方面包括(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的
单对羟基苯甲酸盐。本发明的一个方面包括(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷或其盐，其 基本上不含(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷或其盐。本发明的一个方面包括(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐， 其基本上呈结晶形式。本发明的一个方面包括药物组合物，其包含本发明化合物，以及一种或多种药学 可接受的载体。本发明的一个方面包括治疗或预防CNS障碍的方法，其包括给有此需要的受试者 施用有效量的本发明化合物。本发明的一个方面包括本发明化合物在制备用于治疗或预防 CNS障碍的药物中的用途。本发明的一个方面包括用于治疗或预防CNS障碍的本发明化合 物。在一个实施方案中，所述障碍选自躁狂症、焦虑症、抑郁症、惊恐性障碍、双相性精神障 碍、广泛性焦虑症、强迫性障碍、暴怒、孤独症和图雷特综合征。在一个实施方案中，所述障 碍选自早老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、阿尔茨海 默病、雷维小体性痴呆(Lewy body dementia)、血管性痴呆、AIDS痴呆复合征、HIV-痴呆、 包括帕金森病的帕金森症、皮克氏病(Pick' s disease)、进行性核上性麻痹、亨廷顿舞蹈 病、迟发性运动障碍、运动过度、克-雅病(Creutzfeld-Jakob disease)、癫痫症、注意力 缺陷、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂 症、轻度认知损害(MCI)和与年龄有关的记忆缺陷(age-associated memory impairment) (AAMI)。在一个实施方案中，该障碍是物质成瘾。本发明的一个方面包括治疗或预防疼痛或炎症的方法，其包括给有此需要的受试 者施用有效量的本发明化合物。本发明的一个方面包括本发明化合物在制备用于治疗或预 防疼痛或炎症的药物中的用途。本发明的一个方面包括用于治疗或预防疼痛或炎症的本发 明化合物。本发明的一个方面包括制备7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的方法，其 包括i) 1-苯甲酰基吡咯烷-2-羧酸烷基酯与强碱成烯醇式盐以及与溴乙腈的连续反应， )所得1-苯甲酰基-2-氰基甲基吡咯烷-2-羧酸烷基酯，首先在炭载钯上用氢，然后用金 属氢化物试剂依次还原，iii)所得1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶的钯催 化缩合，和iv)在湿炭载钯上通过氢化除去苄基；以及从此方法所形成的产品。本发明的一个方面包括分离7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4. 4]壬烷的异构体 的方法，其包括(i)通过与手性酸的一种或两种立体异构体反应转化成非对映体，( )通 过分级结晶分离单个非对映体的盐，和(iii)通过用碱处理从分离的盐中释放出游离碱； 以及从此方法所形成的产品。在一个实施方案中，所述手性酸是(+)-二-0，0'-对甲苯 甲酰基-D-酒石酸和(-)-二 _0，0'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸中的一种或者两种。本发明的一个方面包括制备呈基本上纯净的对映体形式的(R)-和(S)-7_(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的方法，其包括(i)通过与含有手性助剂的纯的胺对映 体缩合使适宜的N-保护的外消旋2-烯丙基脯氨酸转化成一对非对映体酰胺，(ii)通过色 谱法或结晶法的方式分离该非对映体，和(iii)以该手性助剂被裂解的方式完成该合成。 在一个实施方案中，所述这对非对映中间体是N-苯甲酰基-2-烯丙基脯氨酸(R)-α -甲基 苄基酰胺类。 本发明范围涉及各方面、实施方案和优选项的组合。 本发明前述和其它方面在下文所述发明详述和实施例中作进一步详细的解释。
图1是化合物A，(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷在大鼠高架十字 迷宫试验中显示的抗焦虑样作用的示意图。图2是化合物A，(R) -7- (3-吡啶基)_1，7_ 二氮杂螺[4. 4]壬烷在小鼠抑郁症的 悬尾模型中的有效性的示意图。图3图解说明了化合物A，(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷；化合物 B，(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；和化合物C，外消旋7_(3_吡啶基)_1， 7-二氮杂螺[4.4]壬烷的平均(SD)末端消除半衰期数据。图4是(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的对氯苯甲酸盐的两种晶 型的计算的XRPD的比较。图5和6是两个(R)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的对氯苯甲酸盐 分子在不对称晶胞中的三维图。发明详述定义以下定义表示阐明而非限制所定义的术语。如果本文所用特定术语未特别地定 义，此类术语应当理解为无限的。更确切地说，这些术语是以它们可接受的含义用于本文。如本文使用的，术语“化合物”可用于表示7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬 烷或其异构体的游离碱形式或者备选的盐形式，这取决于上下文，将是容易理解的。本领域 技术人员能够辨别出差别。如本文使用的，短语“药学可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂、或者式I化合物 的盐形式，它们可与该组合物的其它组分相容，并且对该药物组合物的接受者不会有害。如本文使用的，短语“药用级”是指适用作药物的标准化合物或组合物。就本文所 讨论的，药用级的本发明化合物特别是其盐形式显示出适宜的性质，包括用作药物产品使 用的纯度、稳定性、溶解度和生物利用度。优选的特征包括会使活性成分及其组合物制备成 商用药物产品的容易性和效率增加的那些。此外，药用级的本发明化合物可使用立体特异 性合成法来合成，该合成法可以放大到大规模生产，即显示有足够的纯度和产率。如本文使用的，术语“药物组合物”是指本发明化合物，其任选与一种或多种药学 可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。药物组合物优选呈现出一定程度的对环境条件的稳 定性，以使得它们适用于制备和商业化目的。如本文使用的，术语“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指足以产生期望的药理 学或治疗作用的本发明化合物的量，由此导致有效地预防或治疗障碍。该障碍的预防可通过延迟或阻止该障碍的进展以及与该障碍有关的症状发作来表现。该疾病障碍的治疗可通 过减少或消除症状、抑制或逆转该障碍的进展、以及有助于患者康复的其它方式来表现。如本文使用的，短语“基本上为结晶”包括大于20%、或者大于30%、以及或者大 于40% (例如大于50、60、70、80或90%中的任一个)的结晶。如本文使用的，短语“基本上”或者“足够的”品质、纯度或纯净，包括大于20 %，优 选大于30%，以及更优选大于40% (例如大于50、60、70、80或90%中的任一个)品质或纯度。术语“稳定性”如本文定义的是包括化学稳定性和固态稳定性，其中短语“化学稳 定性”包括可能使本发明的盐保存为分离的形式、或者为制剂的形式，在该制剂中，其提供 了与药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂的混合物，例如为口服剂型如片剂、胶囊剂 等，在正常贮藏条件下，无明显程度的化学降解或分解，并且短语“固态稳定性”包括可能使 本发明的盐保存为分离的固体形式、或者为固体制剂的形式，在该制剂中，其提供了与药学 可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂的混合物，例如为口服剂型如片剂、胶囊剂等，在正常 贮藏条件下，无明显程度的固态转化例如结晶、重结晶、固态相变、水合、脱水、溶剂化或脱 溶剂化。示例性的“正常贮藏条件”包括下列的一种或多种-80°C至50°C的温度，优选0°C 至40°C以及更优选环境温度，例如15°C至30°C;0. 1至2巴(bar)的压力，优选大气压力；5 至95%的相对湿度，优选10至60% ；以及460勒克司(Iux)或更小的UV/可见光的暴露， 延长的时间例如大于或等于6个月。在这些条件下，恰当地，可发现本发明的盐低于5%、更 优选低于2%并且特别是低于的化学降解或分解或者固态转化。熟练技术人员理解，上 述温度、压力和相对湿度的上限和下限表示正常贮藏条件的极值，并且这些极值的某些组 合在正常贮藏期间是不会经历的(例如50°C的温度和0. 1巴的压力)。I. 7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的可放大规模的合成下文详细描述了制备7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的新方法，使用 (-)-二-0，0'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸和/或(+)-二-0，0'-对甲苯甲酰基-D-酒 石酸使该化合物分离成其组分对映体的方法，7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷的 新的盐形式，(R)-和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的新的盐形式，包含该 外消旋体和对映体盐形式的药物组合物，制备该外消旋体和对映体盐形式的方法，以及使 用该盐形式治疗和/或预防的方法。有机合成领域技术人员公知，具体的合成步骤在它们按比例放大的可行性方面有 差异。发现反应缺乏按比例放大的能力有许多原因，包括安全性考虑、试剂成本、困难的后 处理或纯化、反应能学(热力学或动力学)、和反应产率。本文所述7-(3-吡啶基)-1，7-二 氮杂螺[4.4]壬烷的合成法已被用于生产千克量级的物质，并且组分反应是在数千克规模 上以高产率进行的。本文所述7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的合成法可用于 cGMP工业规模活性药物成分(API)制备。本文报道的合成次序避免了色谱纯化和昂贵的试 剂。II.7-(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的新的盐形式可以容易理解，某些盐形式比其它盐形式更适用于药物开发。在筛选一些潜在的 盐形式后，确定了本文所述盐形式具有7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的R和S异构体或其外消旋混合物的一种或多种以下最佳性质合成、纯化、片剂成型、和保存。本文所述7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的新的盐形式包括具有得自 琥珀酸和草酸的阴离子的盐组合物。包含本发明的盐的化学计量可以改变。即，游离碱化 合物7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷可以在一个或两个位置(例如，在螺环的仲 胺位置以及在吡啶氮上)是质子化的(即，从质子酸中离析出氢离子)，得到单-或二-阳 离子类物质。类似地，一些药学可接受的酸例如琥珀酸是双质子的(即，含有两个酸性氢)， 并且还有其它的例如磷酸是三质子的。因此，在7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷 的盐中，考虑了碱比酸的不同比率，包括1 1、1 2、2 1、3 2、2 3、1 3禾Π 3 1。此外，取决于本文所述盐的形成方式，该盐可具有封闭了在盐形成期间存在的溶 剂的晶体结构。因此，该盐可以作为水合物以及不同化学计量的溶剂比7-(3_吡啶基)-1， 7-二氮杂螺[4.4]壬烷盐的其它溶剂合物存在。本发明范围包括水化和溶剂化形式的 7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷或其盐。在一个实施方案中，该7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷或其药学可接 受的盐是基本上纯净的立体异构体。在一个实施方案中，该(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二 氮杂螺[4.4]壬烷或其药学可接受的盐基本上不含(S)-7-(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺 [4. 4]壬烷。在一个实施方案中，相比于(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷，该 (R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷或其药学可接受的盐存在量为约75重量％， 优选大于85重量％，更优选大于95重量％，更优选大于98重量％，最优选99重量％或更 大。一个实施方案涉及100%纯的(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。制备该盐形式的方法可以改变。7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4. 4]壬烷的盐形 式的制备包括(i)使适宜纯度的7-(3_吡啶基)-1，7_二氮杂螺[4.4]壬烷的游离碱或游离碱的 溶液在适宜的溶剂中与纯净形式的任意酸或者作为在适宜溶剂中的任意酸的溶液混合，(iia)如果需要的话使所得盐溶液冷却，以引起沉淀，或者(iib)添加适宜的反溶剂以引起沉淀，或者(iic)蒸发第一溶剂，并添加新溶剂，然后重复步骤(iia)或步骤(iib)，以及(iii)过滤并收集该盐。可以改变所用的化学计量、溶剂混合(solvent mix)、溶质浓度、和温度。可用于制 备和/或重结晶该盐形式的代表性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、 和乙腈。III.拆分7-(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4. 4]壬烷成为其对映体通过经典拆分方法使用手性有机酸的单一对映体形式，已将外消旋的活性药物成 分分离成单个的异构体。参见，例如，Evans，G. R.等人，Development of Highly Efficient Resolutions of Racemic Tramadol Using Mandelic Acid in Organic Process Research & Development 2002 ;Vol. 6，729-37。还通过用手性酸拆分使合成的中间体分离成单个 的立体异构体，然后该中间体被转化成活性药物成分。参见，例如，Taber等人，Organic Process Research and Development 8:385-388(2004)以及 Cipla Limited, Mumbai, India的美国专利No. 6，995，286。D-和L-二-0，0 ‘-对甲苯甲酰基酒石酸是已用 于拆分外消旋有机碱的那些酸中的酸(参见，例如，Schaus等人，Synth. Comm. 20 (22)3553-3562(1990)以及 Acs 等人，Tetrahedron Lett. 32(49) :7325_7328 (1991))，但是这些 酸以前并未报道用于拆分7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷成为其对映体。脯氨酰胺路线，以前描述用于使7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷分离成 为其对映体(美国专利6，956，042)，其中包括若干合成步骤以及柱色谱分离。本发明包括 用于7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4. 4]壬烷的对映体的更有效的分离方法，其中使用了 手性酸对D-和L-二-0，0'-对甲苯甲酰基酒石酸。此方法提供了高对映体纯度和高产 率的盐，并且可用于大规模有效分离该外消旋化合物。IV. (R)-和(S)-7-(3-吡啶基)_1，7_ 二氮杂螺[4. 4]壬烷的新的盐形式与容易形成固体琥珀酸盐的外消旋7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的 行为相比，(R)-和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷均不产生固体琥珀酸盐。 然而，当与(R)-或(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷反应时，其它药学可接受 的酸(例如苯甲酸和对羟基苯甲酸)得到具有适用于本文所述进一步药物开发的熔点和水 溶性的固体盐。此外，已经发现许多其它酸会与7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷 的一个或两个对映体形成固体盐。可以改变包含本发明的盐的化学计量。即，游离碱比酸的比率可以改变，例如 1 1、1 2、2 1、3 2、2 3、1 3和3 1。此外，取决于本文所述盐形成的方式， 该盐可具有封闭了盐形成期间所存在的溶剂的晶体结构。因此，该盐可以以不同化学计量 的溶剂比(R)-或(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷盐的水合物或其它溶剂合 物出现。可以改变制备该盐形式的方法。(R)或(S)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4] 壬烷的盐形式的制备包括⑴使适宜纯度的(R)-或(S)-7-(3-吡啶基)_1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的游离 碱或游离碱的溶液在适宜的溶剂中与纯净形式的任意酸或者作为在适宜溶剂中的任意酸 的溶液混合，(iia)如果需要的话使所得盐溶液冷却，以引起沉淀，或者(iib)添加适宜的反溶剂以引起沉淀，或者(iic)蒸发第一溶剂，并添加新溶剂，然后重复步骤(iia)或步骤(iib)，以及(iii)过滤并收集该盐。可以改变所用的化学计量、溶剂混合、溶质浓度、和温度。可用于制备和/或重结 晶该盐形式的代表性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、和乙腈。V.治疗的方法本发明化合物(其包括7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷、(R)_7_(3_吡 啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷、(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷及其药 学可接受的盐)或者包含所述化合物的药物组合物可用于预防或治疗各种病症或障碍， 对于此病症或障碍，其它类型的烟碱化合物已被提出或者显示可用作治疗法，所述病症或 障碍例如CNS障碍、炎症、与细菌和/或病毒感染有关的炎症应答、疼痛、代谢综合征、自 身免疫性障碍或者本文进一步详述的其它障碍。该化合物还可在受体结合研究中用作诊 断剂(体外和体内)。此类治疗法和其它教导描述于例如本文前面罗列的文献中，包括 Williams 等人，DrugNews Perspec. 7 (4) 205(1994), Arneric 等人，CNS Drug Rev. 1(1)1-26(1995), Arneric 等 K, Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1) 79-100 (1996), Bencherif 等 人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 1413 (1996), Lippiello 等 人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 1422(1996), Damaj 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 291 390(1999) ；Chiari 等 人’ Anesthesiology 91 1447 (1999), Lavand ‘ homme 禾口 Eisenbach, Anesthesiology 91 1455(1999), Holladay 等人，J. Med. Chem. 40 (28) :4169_94 (1997)，Bannon 等人， Science 279 77(1998), PCT WO 94/08992，PCT W096/31475, PCT WO 96/40682，以及美国 专利 No. 5，583，140 (Bencherif 等人)、5，597，919 (Dull 等人)、5，604，231 (Smith 等人)、 5，852，041 (Cosford 等人)。CNS 障碍本发明化合物(包括药学可接受的盐)或者包含所述化合物的药物组合物可 用于治疗或预防多种CNS障碍，包括神经变性障碍、神经精神障碍(neuropsychiatric disorder)、神经病学障碍和成瘾。该化合物及其药物组合物可用于治疗或预防年龄相关 的和其它的认知缺陷和功能障碍；注意性障碍和痴呆，包括归因于传染原或代谢紊乱的那 些；提供神经保护作用；治疗惊厥和多发性脑梗死；治疗心境障碍、强迫症和成瘾行为；提 供痛觉缺失、控制炎症，例如由细胞因子和核因子κ B介导的炎症；治疗炎性障碍；提供疼 痛缓解；以及治疗感染，作为抗感染剂用于治疗细菌、真菌和病毒感染。本发明化合物和 药物组合物可用于治疗或预防的障碍、疾病和病症有与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、轻 度认知损害(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年 性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知损害(CIND)、雷维小体性痴呆、 HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征(Down syndrome)、头部创伤、外伤 性脑损伤(TBI)、拳击运动员痴呆、克-雅病和朊病毒病、中风、缺血、注意力缺陷障碍、注 意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、精神 分裂症中的认知功能障碍、精神分裂症中的认知缺陷、包括帕金森病的帕金森症、脑炎后 帕金森病、关岛(Gaum)帕金森症-痴呆、帕金森型额颞叶痴呆(FTDP)、皮克氏病、尼-皮 病(Niemarm-Pick’ s disease)、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、进 行性核上性麻痹、进行性核上性轻瘫(progressive supranuclear paresis)、腿多动综合 征、克-雅病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多系统萎缩症 (MSA)、皮质基底节变性、格林-巴利综合征(Guillain-Barr6syndrome) (GBS)和慢性炎性 脱髓鞘性多神经病(CIDP)、癫痫症、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑 症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐性障碍、贪食症、厌食症、狂进食(binge eating)、强迫性 进食(compulsive eating)、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、 严重的抑郁性障碍、强迫性障碍(obsessive compulsive disorder)、躯体型障碍、疑病症、 心境恶劣、季节性情感障碍、转换障碍、诈病、米肖森综合征(Munchausen syndrome)、暴怒、 对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、肥胖症、恶病质、银屑 病、狼疮、急性胆管炎、口疮性口炎、溃疡、哮喘、溃疡性结肠炎、炎性肠病、局限性肠炎、痉挛 性张力障碍、腹泻、便秘、囊炎、病毒性肺炎、包括类风湿性关节炎和骨关节炎的关节炎、内 毒素血症、败血病、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、急性痛、慢性痛、神经病、尿失禁、糖尿 病和瘤形成。认知损害或功能障碍可能与精神疾病或病症有关，例如精神分裂症和其它精神病，包括但不限于精神病、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、妄想性精神障碍、短时精 神障碍、共有型精神病、和归因于一般医学病症的精神病、痴呆和其它认知障碍，包括但不 限于轻度认知损害、早老性痴呆、阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、年龄相关 的记忆缺陷、雷维小体性痴呆、血管性痴呆、AIDS痴呆复合征、诵读困难、包括帕金森病的帕 金森症、帕金森的认知损害和痴呆、多发性硬化的认知损害、由外伤性脑损伤引起的认知损 害、归因于其它一般医学病症的痴呆、焦虑症包括但不限于无广场恐怖症的惊恐性障碍、伴 有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍史的广场恐怖症、特异性恐怖、社交恐怖症、强 迫性障碍、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症和归因于一般医学病症的 广泛性焦虑症、心境障碍，包括但不限于严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相性抑郁症、 双相性躁狂症、双相性I型障碍、狂躁性抑郁症、抑郁或混合发作、双相性II型障碍、循环 性情感障碍和归因于一般医学病症的心境障碍、睡眠障碍，包括但不限于睡眠障碍、原发性 失眠、原发性嗜睡症、发作性睡病、深眠状态障碍(parasomnia disorders)、恶梦障碍、夜惊 症和梦游症、智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、广泛性发育障碍、注意力缺陷 和破坏性行为障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、婴儿、儿童和成人喂养和进 食障碍、抽搐性运动障碍、排泄障碍、物质相关障碍，包括但不限于物质依赖、物质滥用、物 质中毒、物质戒除、酒精相关障碍、安非他命或安非他命样相关障碍、咖啡因相关障碍、大麻 相关障碍、可卡因相关障碍、迷幻剂相关障碍、吸入剂相关障碍、烟碱相关障碍、阿片相关障 碍、苯环利定或苯环利定样相关障碍、以及镇静药、催眠药或抗焦虑药相关障碍、人格障碍， 包括但不限于强迫性人格障碍和冲动控制障碍。认知行为可以用有效的认知量表(scale)来评价，例如阿尔茨海默病评价量表的 子量表(ADAS-cog)。本发明化合物改善认知的一种有效度量法(measure)可包括测定患者 根据此量表改变的程度。以上病症和障碍进一步详细讨论于American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，. 4 片反，Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association，2000。此指南还提到关于与物质使 用、滥用和依赖有关的症状和诊断特征的更多细节。一个实施方案涉及在有此需要的受试者中治疗CNS障碍，其包括给所述受试者施 用7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬烷，(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4. 4]壬 烷或(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，或其药学可接受的盐，或者包含所述 化合物的药物组合物。在另一实施方案中，该CNS障碍选自抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂症、月 经前烦躁不安、惊恐性障碍、贪食症、厌食症、广泛性焦虑症、季节性情感障碍、严重的抑郁 性障碍、强迫性障碍、暴怒、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草 成瘾、强迫性进食和肥胖症。炎症已知神经系统(主要通过迷走神经)通过抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子(TNF)的释 放来调节先天性免疫应答的强度。这种生理学机制称为“胆碱能抗炎途径”(参见，例如， Tracey, "The inflammatory reflex，” Nature 420:853-9(2002))。过量的炎症和肿瘤坏 死因子合成引起许多疾病的发病甚至死亡。这些疾病包括但不限于内毒素血症、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化和炎性肠病。可通过施用本文所述化合物治疗或预防的炎性病症包括但不限于慢性和急性炎 症、银屑病、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、 骨关节炎、同种异体移植物排斥、慢性移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核吞噬细胞依赖 性月市损伤(mononuclear-phagocyte dependent lung injury)、特发性月市纤维化、特应性皮 炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、镰状细胞疾病中的急性胸综合征、炎性肠病、局 限性肠炎、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、□疮性□炎、隐窝炎、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、血栓 症和移植物抗宿主反应。^mmm /胃许多细菌和/或病毒感染与通过毒素形成、身体对细菌或病毒和/或毒素的天然 应答所引起的副作用有关。如上文讨论的，身体对感染的应答通常包括产生显著量的TNF 和/或其它细胞因子。这些细胞因子的过度表达可导致严重损伤，例如脓毒性休克(当细 菌是脓毒症时)、内毒素性休克、尿脓毒症和中毒性休克综合征。细胞因子表达是由NNR介导的，并且可通过施用这些受体的激动剂或部分激动剂 来抑制。本文描述的这些化合物(其为这些受体的激动剂或部分激动剂)可因此用于使与 细菌感染以及病毒和真菌感染有关的炎症应答最小化。此类细菌感染的实例包括炭疽、肉 毒中毒和脓毒症。这些化合物中的一些还具有抗微生物性质。本发明化合物还可作为与现存用于处置细菌、病毒和真菌感染的治疗剂，例如抗 生素、抗病毒剂和抗真菌剂相组合的辅助疗法。抗毒素亦可用于结合至由传染原产生的毒 素，并使该结合的毒素通过身体而不产生炎症应答。抗毒素的实例例如公开于Bundle等人 的美国专利No. 6，310，043中。有效对抗细菌和其它毒素的其它药剂可能是有效的，并且它 们的治疗作用可通过与本文所述化合物共同施用来补充。^H可施用所述化合物治疗和/或预防疼痛，包括急性疼痛、神经病学疼痛、炎性疼 痛、神经性疼痛和慢性疼痛。本文所述化合物的止痛活性可在美国专利申请公开文本 No. 20010056084 Al (Allgeier等人)中所述进行的持续性炎性疼痛模型和神经性疼痛模 型中证实(例如，在炎性疼痛的弗氏完全佐剂(complete Freund' s adjuvant)大鼠模型 中的机械性痛觉过敏，以及在神经性疼痛的小鼠部分坐骨神经结扎模型中的机械性痛觉过 敏)。该镇痛作用适用于治疗各种起源或病因的疼痛，特别是适用于治疗炎性疼痛和 伴随的痛觉过敏、神经性疼痛和伴随的痛觉过敏、慢性疼痛(例如，严重慢性疼痛、术后疼 痛和与多种病症有关的疼痛，所述多种病症包括癌症、绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛 风)。炎性疼痛可以是各种起源的，包括关节炎和类风湿病、腱滑膜炎和血管炎。神经性疼 痛包括三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病性疼痛、灼性神经痛、腰痛、传入神经 阻滞综合征例如臂神经丛撕裂(brachial plexus avulsion)。其它障碍除了治疗CNS障碍、炎症和疼痛，本发明化合物亦可用于预防或治疗某些其它的 其中NNR发挥作用的病症、疾病和障碍。实例包括自身免疫性障碍例如狼疮、与细胞因子 释放有关的障碍、继发于感染的恶病质(例如，在AIDS、AIDS相关综合征和瘤形成中存在的)、肥胖症、天疱疮(pemphitis)、尿失禁、视网膜疾病、感染性(infenctious)疾病、肌无 力、类重症肌无力综合征(Eaton-Lambert syndrome)、高血压、骨质疏松症、血管收缩、血管 舒张、心律不齐、I型糖尿病、贪食症、厌食症以及公开的PCT申请WO 98/25619中描述的那 些适应症。本发明化合物亦可施用于治疗惊厥例如癫痫症状的那些，以及治疗例如梅毒病 (syphilis)和克-雅病的病症。诊断应用所述化合物可用于诊断组合物，例如探针，特别是当它们被修饰为包括适宜的标 记时。所述探针可用于例如测定特异性受体，特别是α 4β 2受体亚型的相对数和/或功能。 为此目的，本发明化合物最优选用放射性同位素部分例如11CJ8FJ6Bin123I或125I标记。所施用的化合物可以使用适用于所用标记的已知检测方法进行检测。检测方法的 实例包括正电子发射断层摄影术(PET)和单光子发射型计算机断层摄影术(SPECT)。如上 所述的放射标记物用于PET (例如，"C、18F或76Br)和SPECT (例如，123I)成像，11C的半衰期为 约20. 4min,18F的半衰期为约109min,123I的半衰期为约13h，以及76Br的半衰期为约16h。 期待高的比放射性，从而在非饱和浓度下对所选择的受体亚型显影。所施用的剂量通常低 于中毒范围，并提供高对比度影像。所述化合物期待能够以无毒水平被施用。剂量的确定 是以放射性标记成像领域熟练技术人员已知的方式进行。参见，例如，London等人的美国 专利 No. 5，969，144。所述化合物可以使用已知技术被施用。参见，例如，London等人的美国专利 No. 5，969，144。所述化合物可以在掺入有其它成分的组合物中被施用，所述其它成分例如 可用于配制诊断组合物的那些类型的成分。根据进行本发明使用的化合物最优选是以高纯 度使用的。参见Elmalch等人的美国专利No. 5，853，696。在所述化合物被施用于受试者(例如，人受试者)之后，受试者内存在的该化合物 可以通过适宜技术来显像并定量，以便表明所选择的NNR亚型的存在、数量和功能性。除了 人以外，所述化合物亦可施用于动物，例如小鼠、大鼠、马、狗和猴。SPECT和PET成像可以 使用任何适宜技术和装置进行。参见Villemagne等人，In =Arneric等人(编)Neuronal Nicotinic Receptors :Pharmacology and Therapeutic Opportunities,235-250(1998) 以及Elmalch等人的美国专利No. 5，853，696。该放射标记的化合物以高亲和力结合到选择性NNR亚型(例如，α 4 β 2)，并且优 选显示出对其它烟碱性胆碱能受体亚型(例如，与肌肉和神经节有关的那些受体亚型)可 以忽略不计的非特异性结合。这样，所述化合物可用作用于在受试者体内使烟碱性胆碱能 受体亚型非侵袭性成像的药剂，特别是在脑内用于与多种CNS疾病和障碍相关的诊断。在一个方面，所述诊断组合物可被用于诊断受试者例如人类患者的疾病的方法 中。该方法包括给该患者施用经过可检测标记的本文所述的化合物，并检测该化合物与所 选NNR亚型(例如，α 4 β 2受体亚型)的结合。使用诊断工具例如PET和SPECT的本领 域的熟练技术人员可使用本文所述的放射标记化合物来诊断多种病症和障碍，包括与中枢 和自主神经系统的功能障碍有关的病症和障碍。此类障碍包括多种CNS疾病和障碍，包括 阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症。可以被治疗的这些和其它典型疾病和障碍包括 Bencherif等人的美国专利No. 5，952，339中所述的那些。在另一方面，该诊断组合物可被用于监测受试者例如人类患者的选择性烟碱受体亚型的方法中。该方法包括给该患者施用经过可检测标记的本文所述的化合物，并检测该 化合物与所选烟碱受体亚型即α 4 β 2受体亚型的结合。警体结合本发明化合物可在针对与NNR亚型，特别是α 4β 2受体亚型结合的化合物的结合 测定法中用作参比配体。为此目的，本发明化合物优选用放射性同位素部分例如3H或14C标 记。此类结合测定法的实施例详述于下文。VI.药物组合物尽管可能以原料活性化学品(bulk active chemical)的形式施用本发明化合物， 优选的是以药物组合物或制剂的形式施用该化合物。因此，在一个方面，本发明涉及药物组 合物，其包含本发明化合物以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明另 一方面提供制备药物组合物的方法，其包括将本发明化合物与一种或多种药学可接受的载 体、稀释剂或赋形剂混合。施用本发明化合物的方式可以不同。本发明化合物优选口服施用。优选的用于口 服施用的药物组合物包括片剂、胶囊剂、胶囊性片剂(caplets)、糖浆剂、溶液剂和混悬剂。 本发明药物组合物可以以修饰释放剂型提供例如定时释放片剂和胶囊剂。该药物组合物还可通过注射施用，即经静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内 和脑室内施用。静脉内施用是优选的注射方法。注射用的适宜载体是本领域公知的，并且 包括5%葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。该组合物亦可使用其它手段施用，例如直肠施用。用于直肠施用的组合物例如栓 剂是本领域已知的。该化合物亦可经吸入施用，例如呈气雾剂的形式；局部施用，例如呈洗 剂的形式；经皮施用，例如使用透皮贴剂(例如通过使用从Novartis和Alza Corporation 商业获得的技术)，经粉末注入，或经颊、舌下或鼻内吸收。药物组合物可以被配制成单位剂量形式，或者呈多剂量或亚单位剂量形式。本文所述药物组合物的施用可以是间断性的，或者是以渐变的、连续的、恒定的或 受控的速率施用。该药物组合物可以被施用于温血动物，例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、 猫、兔、马、狗、猪、牛或猴；但有利地被施用于人类。本发明化合物可用于治疗多种障碍和病 症，并且由此可用于与多种用于治疗或预防这些障碍的其它治疗剂组合使用。因此，本发明 的一个实施方案涉及与其它治疗剂组合来施用本发明化合物。例如本发明化合物可用于与 下列物质组合使用其它NNR配体(例如伐尼克兰)、抗氧化剂(例如自由基清除剂)、抗菌 剂(例如青霉素抗生素)、抗病毒剂(例如核苷类似物，如齐多夫定和阿昔洛韦)、抗凝血剂 (例如华法林)、抗炎剂(例如NSAID)、解热剂、镇痛药、麻醉剂(例如用于手术)、乙酰胆碱 酯酶抑制剂(例如多奈哌齐和加兰他敏)、抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平和 喹硫平)、免疫抑制剂(例如环孢菌素和甲氨蝶呤)、神经保护剂、留族化合物(例如留体激 素)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松(predisone)和氢化可的松)、维生素、矿物质、营 养制品、抗抑郁药(例如丙米嗪、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、舍曲林、文拉法辛和度洛西 汀)、抗焦虑剂(例如阿普唑仑和丁螺环酮)、抗惊厥药(例如苯妥英和加巴喷丁)、血管扩 张剂(例如哌唑嗪和西地那非)、情绪稳定剂(例如丙戊酸盐和阿立哌唑)、抗癌药(例如 抗增殖剂)、抗高血压剂(例如阿替洛尔、可乐定、氨氯地平(amlopidine)、维拉帕米和奥美 沙坦)、轻泻药、粪便软化剂、利尿剂(例如呋塞米)、解痉药(anti-spasmotics)(例如双环维林)、抗运动障碍药和抗溃疡药(例如艾索美拉唑)。治疗剂的这种组合可以一起施用或 分开施用，并且在分开施用时，可以同时进行施用或者以任何顺序依次进行施用。选择化合 物或药剂的量以及施用的相对时机，以便获得期望的治疗作用。本发明化合物与其它治疗 剂的组合施用可以通过同时施用(1)包含两种化合物的单一药物组合物；或者(2)各自包 含一个化合物的单独的药物组合物来组合。或者，该组合可以以顺序方式分开施用，其中首 先施用一种治疗剂，接着施用另一种。此种顺序施用在时间上可以间隔较近或较远。本发明另一方面涉及组合治疗法，其包括给所述受试者施用治疗或预防有效量的 本发明化合物以及一种或多种其它治疗剂，所述其它治疗剂包括化学治疗剂、放射治疗剂、 基因治疗剂、或者免疫疗法用剂。VII.实施例提供以下合成和分析实施例以说明本发明，并且不应解释为限制本发明。在这些 实施例中，所有的份和百分数是以重量计，除非另有指明。反应产率以摩尔百分数报告。实施例1 对受体位点的结合的测定化合物对相关受体位点的结合和功能是根据PCT W02008/057938中描述的技术测 定的。以nM报告的抑制常数(Ki值)是从IC5tl值使用Cheng等人，Biochem. Pharmacol. 22 3099(1973)的方法计算的。低的抑制常数表明本发明化合物显示对NNR结合具有高亲和 性。7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4] 壬烷和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷均显示对α4β2Ν·具有非常高的 亲和性，具有低于IOOnM的Ki值。本发明化合物对a 4 β 2NNR的选择性超过对a 7 (人肌 肉和人神经节亚型)的选择性；对于a 7，如果有任何结合或功能的话它们也显得很小(参 见表1)。因此，本发明化合物是α4β2 NNR亚型的选择性调节剂。然而，7-(3_吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的对映体在它们活化人α4β2 NNR的能力方面不同。如表1所示，(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷不同于 外消旋体和相应的S对映体，不同之处在于它是该受体的强拮抗剂(Emax = 9%的烟碱应答； EC50 = 84 μ M)。因此，该R对映体在中和高胆碱能张力(hypercholinergic tone)方面是 特别有效的，从而治疗与高胆碱能张力有关的病症和障碍，例如抑郁症和焦虑症。表权利要求
7 (3 吡啶基) 1，7 二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其中所述酸是琥珀酸或草酸。
2.权利要求1的盐，其中7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷比所述酸的化学计 量(摩尔比)是1 2至2 1。
3.权利要求1的盐，其中7-(3_吡啶基)-1，7_二氮杂螺[4.4]壬烷比所述酸的化学计 量(摩尔比)是1 1。
4.(R)-7-(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其中所述酸是盐酸、草 酸、(R)-扁桃酸、苯甲酸、对溴苯甲酸、对羟基苯甲酸、半乳糖二酸(粘酸)或(+)_ 二-0， 0'-对甲苯甲酰基-D-酒石酸。
5.(S)-7-(3-吡啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其中所述酸是盐酸、草 酸、(S)-扁桃酸、苯甲酸、对溴苯甲酸、对羟基苯甲酸、半乳糖二酸(粘酸)或(-)-二-0， 0'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸。
6.权利要求4或5的盐，其中7-(3_吡啶基)-1，7_二氮杂螺[4.4]壬烷比所述酸的化 学计量(摩尔比)是1 2至2 1。
7.权利要求4或5的盐，其中7-(3_吡啶基)-1，7_二氮杂螺[4.4]壬烷比所述酸的化 学计量(摩尔比)是1 1。
8.权利要求7的盐，其中所述酸是对羟基苯甲酸。
9.(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的单对羟基苯甲酸盐。
10.(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的单对羟基苯甲酸盐。
11.(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷或其盐，其基本上不含(S)-7-(3-吡 啶基)-1，7_ 二氮杂螺[4.4]壬烷或其盐。
12.(R)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的酸式盐，其基本上呈结晶形式。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物，以及一种或多种药学可接受 的载体。
14.治疗或预防CNS障碍的方法，其包括给有此需要的受试者施用有效量的权利要求 1-12任一项的化合物。
15.权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗或预防CNS障碍的药物中的用途。
16.用于治疗或预防CNS障碍的权利要求1-12要求保护的化合物。
17.权利要求14-16的方法、用途或化合物，其中所述障碍选自抑郁症、焦虑症、双相性 精神障碍、躁狂症、月经前烦躁不安、惊恐性障碍、贪食症、厌食症、广泛性焦虑症、季节性情 感障碍、严重的抑郁性障碍、强迫性障碍、暴怒、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药 物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性进食和肥胖症。
18.权利要求14-16的方法、用途或化合物，其中所述障碍选自早老性痴呆(早发性阿 尔茨海默病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、阿尔茨海默病、雷维小体性痴呆、血管性 痴呆、AIDS痴呆复合征、HIV-痴呆、帕金森综合征包括帕金森病、皮克氏病、进行性核上性 麻痹、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、克-雅病、癫痫症、注意力缺陷障碍、注意 力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感性分裂症、轻度认 知损害(MCI)和与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)。
19.权利要求14-16的方法、用途或化合物，其中所述障碍是物质成瘾。
20.治疗或预防疼痛或炎症的方法，其包括给有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-12任一项的化合物。
21.权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗或预防疼痛或炎症的药物中的用途。
22.用于治疗或预防疼痛或炎症的权利要求1-12要求保护的化合物。
23.分离7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的异构体的方法，该方法包括 (i)通过与手性酸的立体异构体中的一种或两种反应转化成非对映体盐，( )通过分级结晶分离单个非对映体盐，和 (iii)通过用碱处理从该分离的盐中释出该游离碱。
24.权利要求23的方法，其中所述手性酸是(+)_二-0，0'-对甲苯甲酰基-D-酒石 酸和(-)-二 _0，0'-对甲苯甲酰基-L-酒石酸中的一种或两种。
25.制备呈基本上纯净的对映体形式的(R)-和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7_二氮杂螺 [4.4]壬烷的方法，该方法包括(i)通过与含有手性助剂的胺的纯对映体缩合使适当N保护的外消旋2-烯丙基脯氨酸 转化成一对非对映体酰胺，( )通过色谱层析或结晶的方式分离该非对映体，和 (iii)以裂解手性助剂的方式完成该合成。
26.权利要求25的方法，其中该对非对映体中间体是N-苯甲酰基-2-烯丙基脯氨酸 (R)-α-甲基苄基酰胺类。
全文摘要
已开发了制备7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的新的可放大规模的合成法，并且用琥珀酸和草酸形成7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的盐。此外，通过用L和D二-对甲苯甲酰基酒石酸拆分已使7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷分离成其立体异构体，得到高对映体纯度的(R)-和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。已制备了所得(R)-和(S)-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的许多固体盐。公开了制备外消旋体和对映体盐的方法、包含此类盐的药物组合物、以及它们的用途。所述盐可施用于易感或罹患病症和障碍例如中枢神经系统障碍的患者，以治疗和/或预防此类障碍。
文档编号A61K31/44GK101951773SQ200980105492
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年1月15日
发明者G·J·加托, G·M·达尔, I·费弗, J·A·穆诺茨, J·比沃, J·金奈斯, J·韦姆斯雷, J·马休, S·M·图勒, S·布雷宁, 解建勋 申请人:塔加西普特公司