专利名称：新的雌激素受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及为雌激素受体配体且选对雌激素受体β亚型(isoform)有优先选择 性的化合物，涉及制备所述化合物的方法，以及涉及使用所述化合物治疗与雌激素受体有 关疾病的方法，所述疾病如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、认知障碍、骨质疏松症、血液甘 油三酯水平升高、动脉粥样硬化、子宫内膜异位、尿失禁、自身免疫病、肺癌、结肠癌、乳癌、 子宫癌和前列腺癌。
背景技术：
雌激素受体(ER)是一种参与到基因表达上调和下调的配体活化哺乳动物转录 因子。雌激素受体的天然激素为β-17-雌二醇(Ε2)和密切相关的代谢产物。雌二醇结 合至雌激素受体会引起所述受体二聚化，接着该二聚体结合至DNA上的雌激素响应元件 (ERE，s)。所述ER/DNA复合物募集其他转录因子，所述其他转录因子使ERE下游的DNA转 录成为mRNA，所述mRNA最终被翻译为蛋白质。或者，ER与DNA的相互作用可间接通过其他 转录因子，最明显的是通过fos和jun。由于大量基因的表达受雌激素受体调节，且由于雌 激素受体在多种细胞类型中表达，因此通过结合天然激素或合成ER配体调节雌激素受体 可对生物体的生理学和病理生理学有重大影响。过去相信仅有一种雌激素受体。但发现了第二种亚型(ER- β )。尽管“经典"ER- α 和最近发现的ER-β均广泛分布于不同组织中，但它们却具有明显不同的细胞类型和组织 分布。因此，具有ER-α或ER-β选择性的合成配体可保留雌激素的有益效果，同时降低不 想要的副作用风险。雌激素对女性的性发育很重要。另外，雌激素在保持骨密度、调节血脂水平方面起 到重要作用，并且似乎具有神经保护作用。因此，绝经后女性雌激素量的降低与多种疾病有 关，所述疾病如骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁症和认知障碍。相反，某些类型的增殖疾病 如乳癌和子宫癌以及子宫内膜异位受雌激素刺激，因此抗雌激素剂(即雌激素拮抗剂)具 有预防和治疗这些类型的疾病的作用。已证实了天然雌激素17 β _雌二醇对治疗多种形式的抑郁症有效，并提出雌激素 的抗抑郁活性可通过调节色氨酸羟化酶活性及随后的5-羟色胺合成而介导(参见，例如 Lu N Z，Shlaes T A，Cundlah C，Dziennis S E,Lyle R E，Bethea C L, "Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs. Endocrine 11:257_267， 1999)。天然雌激素的多效性使其不能广泛和较长期使用，因为这会增加对乳腺、子宫和卵 巢的增殖作用的风险。对雌激素受体ERi3的鉴定提供了一种方法，藉此来鉴定更有选择性 的雌激素试剂，在不存在通过ER α介导的增殖作用的情况下，所述雌激素试剂具有需要的 抗抑郁活性。因此，表明具有ERi3选择性的治疗剂在治疗抑郁症中是可能特别有效的。某些苯并呋喃化合物本身是从以下文献中已知的European Journal of Organic Chemistry,2005, (12),2481-2490 ；Australian Journal of Chemistry 1999,52(8),767-774 ；Bulletin de la Societe Chimique de France,1974,(9,-10 pt. 2),2225-2232 ； 禾口 Comptes Rendus des Seances de 1 ‘ Academie des Sciences, Serie C :Sciences Chimiques, 1967，265 (5)，320-323。这些文献中均没有公开所述化合物具有任何生物活性。已知某些苯并呋喃对雌激素受体具有生物活性，参见Anti-cancer Drug Design 1991，6 (5)，417-426 ；DE 4117512 ；WO 03/051860 ；和 W02007/047204。本领域中需要的是能够产生与雌激素替代疗法相同的正面响应、而没有负面副作 用的化合物。还需要对身体的不同组织具有选择性作用的类雌激素化合物。本发明使用的化合物为雌激素受体配体，因而可以用于治疗或预防多种与雌激素 功能相关的疾病，包括骨丢失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜异位、子宫纤维瘤病、 潮热、LDL胆固醇水平升高、心血管病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子女性型乳 房、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、抑郁、自身免疫病、肺癌、结肠癌、乳癌、子宫 癌和前列腺癌。
发明内容
本发明人发现某些苯并呋喃化合物具有有价值的生物活性。这些化合物包括式 (I)的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂化物或盐；包括这种酯或酰胺的盐，以及这种酯、 酰胺或盐的溶剂化物
权利要求
1. 一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，包括
2.式(I)的化合物或其可药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，包括此类酯或酰胺的盐，和此 类酯、酰胺或盐的溶剂化物
3.权利要求1或2的组合物或化合物，其中R1、R2和R5每个独立地选自氢、0R\卤素、 氰基、硝基、C1^4烷基、卤代CV4烷基、二卤代(V4烷基和三卤代(V4烷基。
4.权利要求3的组合物或化合物，其中R1、R2和R5每个独立地选自氢、羟基、卤素、氰 基、甲基和三氟甲基。
5.上述权利要求中任一项的组合物或化合物，其中R3选自ORa和N(Rb)2，其中每个Rb 独立地选自氢、C1^4烷基和C3_6环烷基。
6.权利要求5的组合物或化合物，其中R3代表羟基。
7.上述权利要求中任一项的组合物或化合物，其中R4代表氢、0RA、卤素、氰基、硝基、 CV4烷基、卤代CV4烷基、二卤代Cy烷基或三卤代Cy烷基。
8.权利要求7的组合物或化合物，其中R4代表氢、羟基、卤素、氰基、甲基或三氟甲基。
9.权利要求1至4中任一项的组合物或化合物，其中R3和R4—起代表-NH-CH = N-、-NH-N = CH-或-CH-CH-NH-基团。
10.上述权利要求中任一项的组合物或化合物，其中R6选自C3_6环烷基、C3_6环烷基-C"烷基、C3_6环烷基-C"烯基、苯基、联苯基、苯基-C ( = CH2)-和C5_7杂环基，其中所 述苯基、联苯基、苯基-C( = CH2)-或C5,杂环基为未被取代的或在环上被1或2个取代基 取代，每个取代基选自ORa ；卤素；氰基；和任选地被1至3个卤原子取代的Cy烷基或CV4烷氧基。
11.权利要求10的组合物或化合物，其中R6为芳香基团。
12.权利要求10或11的组合物或化合物，其中R6为任选地被取代的苯基或C5杂环基。
13.上述权利要求中任一项的组合物或化合物，其中R7、R9和Rltl每个独立地选自氢、 ORa、卤素、氰基、CV4烷基、卤代Cy烷基、二卤代Ci_4烷基和三卤代Ci_4烷基。
14.权利要求13的组合物或化合物，其中R7、R9和Rki每个独立地选自氢、羟基、卤素、 氰基、甲基和三氟甲基。
15.上述权利要求中任一项的组合物或化合物，其中Ra选自氢、CV4烷基、C3_6环烷基、 环烷基-C 1-4焼基、本基禾口节基。
16.权利要求15的化合物或组合物，其中Ra代表氢或Cy烷基。
17.权利要求1的组合物或权利要求2的化合物，其中Ra代表CV4烷基或氢；R1、! 2禾Π R5每个独立地选自氢、0RA、卤素、氰基、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基； R3代表ORa或N(Rb) 2，其中每个Rb独立地代表氢或CV4烷基； R4代表以上对R1、R2和R5提及的优选基团之一；或 R3和R4 —起代表-NH-N = CH-基团；R6代表苯基或C5杂环基基团，其可以是未被取代的，或者可以在环上被1个或2个取 代基取代，每个取代基选自ORa ；卤素；氰基；和任选地被1至3个卤原子取代的Cy烷基或CV4烷氧基；并且R7> R9和Rki每个独立地代表氢、0Ra、卤素、氰基、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基。
18.权利要求17的组合物或化合物，其中R1、R2和R5中至少一个代表氢；R3代表ORa； 或R3和R4 —起代表-NH-CH = N-、-NH-N = CH-或-CH = CH-NH-基团；R6代表任选地被氰 基取代的苯基或C5杂环基基团；且R7、R9和Rki每个独立地代表氢、羟基、卤素、氰基、甲基和 三氟甲基，R7> R9和Riq中至少一个为氢。
19.权利要求2的化合物，其为2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-7-腈；2- (2-氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；7- 二溴甲基-2-(4-羟基-苯基)-3_苯基-苯并呋喃-5-醇；[5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-7-基]-腈；2- (4-羟基-苯基)-7- (1-甲氧基-乙基)-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；7- 二氟甲基-2- (4-羟基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羟基-苯基)-3-苯基-7-乙烯基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羟基-苯基)-3-噻吩-3-基-7-三氟甲基-苯并呋喃-5-醇；7-氟-2- (1H-吲唑-5-基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；2- [7-氯-5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；3-(2，5-二氟-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3- [5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-苄腈； 2-(4-羟基-苯基)-7_甲基-3-间甲苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-2-基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-吡啶-3-基-苯并呋喃-5-醇； 2- [5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-苄腈；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (3-硝基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；5-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-7_甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-2-醛； 3_ (3，5-二氟-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3-(3，5-二氯-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (2-苯氧基-苯基)-苯并呋喃-5-醇；3-联苯-2-基-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3- (2-羟基-苯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；1-{3-[5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙酮；2-(4-羟基-苯基)-3- (3-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3-(3-乙基硫烷基-苯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-喹啉-5-基-苯并呋喃-5-醇；1-{5-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-2-基}-乙2-(4-羟基-苯基)-7-甲基_2’，3’- 二氢-[3，5’ ] 二苯并呋喃基_5_醇；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (3-三氟甲氧基-苯基)_苯并呋喃-5-醇；3-(2-氟-吡啶-3-基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3-苯并[b]噻吩-2-基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯并呋喃_5_醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (1-苯基-乙烯基)-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (1-甲基-IH-吡咯-2-基)-苯并呋喃_5_醇；3-(3，5- 二甲基-异噁唑-4-基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃_5_醇； 3- (5-氟-2-甲基-苯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3-[1-(4_氟-苯基)-乙烯基]-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 3-环丙基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (1H-吡咯-2-基)-苯并呋喃-5-醇；3-呋喃-2-基-2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻唑-5-基-苯并呋喃-5-醇；2- (4-羟基-苯基)-3- (2-甲氧基-噻唑-4-基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻唑-2-基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-3- (2-异丙基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；3- (2-乙基-苯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；(E) -3- {2- [5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-苯基}-腈；3-(2- 丁氧基-苯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇；2-(4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (2-三氟甲氧基-苯基)_苯并呋喃-5-醇；4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-7_甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-2-醛；3-((E) -2-环丙基-乙烯基)-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-5-醇； 2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-3- (3-甲基-噻吩-2-基)-苯并呋喃-5-醇； 2-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-7_甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-3-醛； 2- [5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-噻吩-3-腈； 7-溴甲基-2-(4-羟基-苯基)-3_苯基-苯并呋喃-5-醇；5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-7-腈； 5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-7-醛；7-氯-2- (4-羟基-苯基)-3-苯基-苯并呋喃-5-醇； 7-氯-2- (4-羟基-苯基)-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇； 5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-7-醛； 2- (4-羟基-苯基)-3-噻吩-3-基-7-乙烯基-苯并呋喃-5-醇；2-[7-氯-5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-苯并呋喃-3-基]-噻吩-3-腈；3-(3-氰基-呋喃-2-基)-5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-苯并呋喃-7-腈；2- [5-羟基-2- (4-羟基-苯基)-7-三氟甲基-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈；2-[2-(3-氟-4-羟基-苯基)-5_羟基-7-甲基-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈；2- (4-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2-(2，5-二氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (3-氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2-(1Η-吲唑-5-基)-7_甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2_ (3，5-二氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；2- (3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-5-醇；5-(5-甲氧基-7-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基)-IH-吲唑；2- (3-氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；2- (2-氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃-5-醇；2-(2，6- 二氟-4-羟基-苯基)-7_甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃_5_醇；2- (3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-7-甲基-3-噻吩-3-基-苯并呋喃_5_醇；2-[2-(3-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-5-羟基-7-甲基-苯并呋喃_3_基]-呋喃-3-腈；或2- [7-氟-5-羟基-2- (1H-吲唑-5-基)-苯并呋喃-3-基]-呋喃-3-腈； 或其可药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，包括此类酯或酰胺的盐，和此类酯、酰胺或盐的溶 剂化物。
20.权利要求1的药物组合物，其包含权利要求19的化合物和可药用载体。
21.权利要求1至20中任一项的组合物或化合物，其用作药物。
22.权利要求21的组合物或化合物，用于治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或 障碍的相关病症。
23.权利要求1至20中任一项的组合物或化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍的相关病症。
24.一种治疗或预防与哺乳动物的雌激素受体活性相关的疾病或障碍的方法，包括对 所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至20中任一项的组合物或化合物。
25.权利要求2至19中任一项的化合物以标记形式作为诊断剂用于诊断与雌激素受体 活性相关的疾病或障碍的相关病症的用途，或权利要求2至19中任一项的化合物或标记形 式的此类化合物用作鉴定雌激素受体配体的方法中的参考化合物的用途。
26.权利要求21至25中任一项的组合物、化合物、方法或用途，其中所述与雌激素受 体活性相关的疾病或障碍的相关病症选自骨丢失、骨折、骨质疏松症、软骨退变、子宫内膜 异位、子宫纤维瘤病、潮热、LDL胆固醇水平升高、心血管病、认知功能损害、脑变性疾病、再 狭窄、男子女性型乳房、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑、抑郁、自身免疫病、炎症、 IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳癌、子宫癌和前列腺癌。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，包括这种酯或酰胺的盐，以及这种酯、酰胺或盐的溶剂化物；与可药用载体其中R3选自ORA；-CHO；-C(O)C1-4烷基；-C(O)苯基；-O-C(O)RA；和N(RB)2；R6选自说明书中定义的确定环状基团；其余基团如说明书中定义。绝大多数所述化合物是新的。本发明还提供了此类化合物在治疗或预防与雌激素受体活性相关的疾病或障碍的相关病症中的用途。
文档编号A61K31/427GK101998852SQ200980112724
公开日2011年3月30日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月11日
发明者D·诺特伯格, E·卡林, M·温纳斯塔尔 申请人:卡罗生物股份公司