专利名称：经取代的2-苯基-吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些经取代的2-苯基-吡啶衍生物，及其作为P2Y12受体拮抗剂的用 途，以治疗及/或预防与血小板聚集有关联的末梢血管，内脏血管、肝血管及肾血管，心血 管与脑血管的疾病或症状，包括人类及其它哺乳动物的血栓形成。
背景技术：
止血被指称为保持血液在血管系统中的流动性，及在血管损伤后由固体血凝块的 快速形成以防止过度血液流失的自然平衡。血管受伤害后，血管的收缩与血小板粘连立即 发生，接着为血小板的聚集，凝血阶式反应的活化作用，及最后为分解纤维蛋白系统的活化 作用。止血异常可导致过度出血或血栓形成，两者均会威胁生命状况。过去数年来，一系列破坏血小板剂已被发展出来，以不同作用机制为基础。在破坏 血小板疗法中最广泛使用的药剂为阿司匹林，其是不可逆地抑制环氧合酶-1，并影响前列 凝素途径。虽然以阿司匹林治疗并非最适宜和有效，但新治疗剂针对其作比较与判断，其仍 然是标准疗法。其它药物，例如磷酸二酯酶抑制剂二吡达莫(dipyridamole)与西洛史塔唑 (cilostazol)，以及维生素K拮抗剂(哇华灵(warfarin))，经市售，但并未显示关于此 种药物的所有期望特征。三种会阻断血小板聚集的可以静脉内方式应用的有效GPIIb/ IIIa受体拮抗剂(亚伯西玛伯(abciximab)、约伯提菲巴太(印tifibatide)及提洛飞邦 (tirofiban))可于市场上获得。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西伯拉飞邦 (sibrafiban)、克些米洛飞邦(xemilofiban)或欧玻飞邦(orbofiban))至目前为止在临床 发展上尚未成功。腺苷5’ - 二磷酸盐(ADP)为在血小板活化作用与聚集上的关键介体，会干扰两种 血小板ADP受体P2Y1与P2Y12。血小板ADP受体的拮抗剂已被确认，且显示血小板聚集与抗血栓活性的抑制。至 目前为止已知的最有效拮抗剂为噻吩吡啶类替克罗匹定(ticlopidine)、克罗匹多葛瑞 (clopidogrel)及CS-747，其已被使用于临床上作为抗血栓剂。可证实这些药物，经由其反 应性新陈代谢产物，不可逆地阻断ADP受体亚型P2Y12。一些 P2Y12 拮抗剂，例如 AR-C69931MX (肯葛瑞乐(Cangrelor))或 AZD6140 已达 到第III期临床研究。这些抑制剂是选择性血小板ADP受体拮抗剂，其会抑制ADP依赖性 血小板聚集，且于活体内有效。哌嗪基-羰基甲胺基羰基-萘基或-喹啉基衍生物已在W002/098856与WO 2004/052366中被描述为ADP受体拮抗剂。WO 2006/114774描述的是2_苯基_4_(羰基甲胺基羰基)-嘧啶衍生物，作为 P2Y12受体拮抗剂，而WO 2008/044217描述的是2-苯基-6-(羰基甲胺基羰基)-吡啶衍生 物，作为P2Y12受体拮抗剂。但是，所有这些化合物不含有任何膦酸或膦酸盐主体。
发明内容
本发明人目前已发现本发明的经取代2-苯基_吡啶衍生物，相较于本领域普通技 术人员先前已知的相应羧酸衍生物，令人惊讶地显示出显著改良的生物学性质。本发明的不同具体实施方案于下文提出i)首先，本发明是关于式I化合物
权利要求
1.一种式工化合物
2.如权利要求1的式I化合物，其也是式Ip化合物
3.如权利要求1至2中任一项的式I化合物，其中R1表示苯基，视情况被卤素、甲基、 甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代一次； 或此种化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中W表示键； 或此种化合物的盐。
5.如权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中W表示-0-； 或此种化合物的盐。
6.如权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中W表示-NR3-，R2表示烷基、羧基烷 基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、环烷基、芳基或芳烷基，且R3表示氢或烷基，或其中W表 示-NR3-，且R2与R3和带有它们的氮一起形成4至7员的杂环，其中为完成该杂环所必须的 成员各独立选自-CH2-、-CHRx-, -0-、-S-、-CO-及-NRy-，但应明了的是，该杂环不含有超过3一个选自-CHRx-、-0-、-S-、-C0-及-NRy-所组成的组的成员，Rx表示羟基、羟甲基、烷氧基 甲基或烷氧基，且Ry表示氢或烷基； 或此种化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的式I化合物，其中R4表示(C2-C4)烷氧基；或此种化合 物的盐。
8.如权利要求1或3至7中任一项的式I化合物，其中R5表示R6-OCH2O-或R7-烷 基-NH-；或此种化合物的盐。
9.如权利要求1的式I化合物，其选自下列组成的组4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰 基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4- {(R) -2- [ (6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-胺基]_3_膦酰基丙酰基}-哌 嗪-1-羧酸乙酯；4- {(R) -2- [(4,6- 二苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪羧酸 乙酯；4-{(R)-2-[(4-环丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌 嗪-1-羧酸乙酯；4-((R)-2-{[4-((R)-3-羟基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4- ((R) -2- {[4- (2-甲氧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙 酰基)_哌嗪-1-羧酸乙酯；4- ((R) -2- {[4- (2-羟基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰 基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-[(R)-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-胺基]-6-苯基-吡啶-2-羰基}-胺 基)-3-膦酰基丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-{(R)-2-[(4-苄胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌 嗪-1-羧酸乙酯；4- (-2- {[4- ((S) -3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _2_膦 酰基乙酰基)_哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -5-膦酰基戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[6- (2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰基)-哌 嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4-苯基-6- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙 酰基)_哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[6- (4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰基)-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (4-苯基-6-对-甲苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4-((R)-2-{[4-((ls2S)-2-甲氧基甲基-环丙基)_6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- ((ls2S) -2-羟甲基-环丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基一胺基} -3-膦 酰基丙酰基)-哌嗪-ι-羧酸丁酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-((R)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙酰基)-哌嗪1-羧酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3-膦酰基丙酰基)-哌嗪-1-羧酸乙酯；4-[⑶-2- {[4- ((S) -3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -3- (4-膦酰基苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；4- {(R) -2-[ (4-异丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基} _哌嗪 1-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[(4-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[ (6-苯基-4-四氢吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)_胺基]-3_膦酰基丙酰 基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-膦酸基甲基-胺 基}-乙酰基)-哌嗪-ι-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[6-苯基-(R) -4-(四氢-呋喃-3-基胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦 酰基丙酰基)-哌嗪-ι-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[(2-羟甲基-6'-苯基-3，4，5，6-四氢-2!1-[1，4']联吡啶基 -羰 基)_胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (4-环丙胺基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基} _哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (6-苯基-4-苯基胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基} _哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4-{(R)-2-[(6-苯基-4-丙胺基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基}-哌 嗪-ι-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (2-羧基-乙胺基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰 基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- ((R) -2- {[4- (3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰基)"3"甲基_哌嗪-1-羧酸乙酯；4- (R) -2- {[4- (2-甲氧基-乙氧基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _3_膦酰基丙酰 基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4- {(R) -2- [ (4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-胺基]-3-膦酰基丙酰基} _哌嗪羧 酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺 基} -4-膦酰基丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯； 或此种化合物的盐。
10.如权利要求1的式I化合物，其选自下列组成的组4-((R)-3-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡 咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((R)-3-(双-乙氧羰基氧基甲氧基-磷酰基)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡 咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-胺基} _丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；N，N ‘-双-((S)-I-乙氧羰基乙基)-2-{(R)-[4-((S)-3-甲氧基-四氢吡 咯-1-基)-6_苯基-吡啶-2-羰基]-胺基}-3_酮基-3-(4- 丁氧基-羰基-哌 嗪-1-基)-丙基-膦酸二酰胺；及4- [ (R) -2- ({6-苯基-4-[(四氢-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-2-羰基}-胺基)_3_膦 酰基丙酰基]-哌嗪-ι-羧酸丁酯； 或此种化合物的盐。
11.一种如权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐作为药剂。
12.一种医药组合物，其含有至少一种如权利要求1的式I化合物，或其药学上可接受 的盐，及一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.—种如权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐于药剂制造上的用途，该药 剂用于治疗堵塞性血管病症。
14.如权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗堵塞性血管病症。
全文摘要
本发明涉及式I化合物其中R1，R2，R4，R5，Ra，Rb，n，W及Z均如申请中所定义，其制备及其作为P2Y12受体拮抗剂的用途，以治疗及/或预防与血小板聚集有关联的末梢血管、内脏血管、肝血管、肾血管、心血管与脑血管的疾病或症状，包括在人类及其它哺乳动物中的血栓形成。
文档编号A61K31/44GK101998961SQ200980112783
公开日2011年3月30日 申请日期2009年4月9日 优先权日2008年4月11日
发明者以马利·迈耶, 伊娃·卡罗夫, 多蒂·任能博, 库尔特·希尔珀特, 弗朗西斯·胡伯勒 申请人:埃科特莱茵药品有限公司