专利名称：抗叶酸化合物的晶体盐形式及其制备方法
技术领域：
本申请涉及药学活性化合物的晶体盐形式和此类化合物的的制备方法。更具体来 说，本发明可以用来制备抗叶酸化合物，特别是对映异构纯的化合物。
背景技术：
叶酸是一种水溶性的维生素B，其系统命名为N- [4 (2-氨基-4-羟基-蝶啶_6_基 甲基氨基)-苯甲酰基]-L(+)_谷氨酸，其结构如式(1)所示。
权利要求
一种下式所示的抗叶酸化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物、对映异构体或前药，其中X是CHR8或NR8；Y1，Y2和Y3独立地是O或S；V1和V2独立地是O，S或NZ；Z是H，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基或烷芳基；R1和R2独立地是H，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基或烷芳基；R3是H，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；以及R4、R5、R6、R7和R8独立地是H，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，酰基， C(O) 烷基， C(O) 烯基或 C(O) 炔基，其中，所述化合物是对映异构纯的(S)对映异构体。FPA00001234433800011.tif
2.如权利要求1所述的抗叶酸化合物，其特征在于，该化合物如下式所示，或者是其药
3.如权利要求2所述的抗叶酸化合物，其特征在于，该化合物如下式所示，或者是其药
4.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，X+是碱金属阳离子。
5.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述抗叶酸化合物是二钠盐或二 钾盐的形式。
6.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述化合物的(S)对映异构体的对 映异构纯度至少约为90%。
7.如权利要求1所述的抗叶酸化合物，其特征在于，该化合物如下式所示其中，该化合物是晶体盐，是对映异构纯的(S)对映异构体，其中X+是抗衡离子。
8.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，X+是碱金属阳离子。
9.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述抗叶酸化合物是二钠盐的形式。
10.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述抗叶酸化合物是二钾盐的形式。
11.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述化合物的(S)对映异构体的 对映异构纯度至少约为75%。
12.如权利要求11所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述化合物的(S)对映异构体的对映异构纯度至少约为90%。
13.如权利要求11所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述化合物的(S)对映异构体的 对映异构纯度至少约为99%。
14.如权利要求3所述的抗叶酸化合物，其特征在于，该化合物为晶体的 ⑶-2- {4- [2- (2,4- 二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]-苯甲酰氨} -4-亚甲基-戊二酸的碱 金属盐，所述化合物的(S)对映异构体的对映异构纯度至少约为95%。
15.如权利要求14所述的抗叶酸化合物，其特征在于，所述碱金属选自钠、钾、及其组
16.化合物(3)-2-{4-[2-(3，4-二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]苯甲酰氨}_4_亚甲 基戊二酸二钠盐，其中所述化合物是晶体。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述化合物的(S)对映异构体的对映异 构纯度至少约为95%。
18.化合物(3)-2-{4-[2-(3，4-二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]苯甲酰氨}_4_亚甲 基戊二酸二钾盐，其中所述化合物是晶体。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，所述化合物的(S)对映异构体的对映异 构纯度至少约为95%。
20.一种制备晶体盐形式的抗叶酸化合物的方法，所述晶体盐形式的抗叶酸化合物是 对映异构纯的(S)对映异构体，该方法包括a)使得6-硝基-间甲基苯甲酸与三乙基胺和氯甲酸异丁酯反应，形成下式所示的产物；0b)使步骤a)的产物与P0Cl3g应，形成下式所示的产物；c)使步骤b)的产物与4-甲氧基羰基苯甲醛反应，形成下式所示的产物；e)使步骤d)的产物环化，形成下式所示的产物；
21.下式所示的抗叶酸化合物的制备方法
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使得所述中间体 ⑶-2- {4- [2- (2,4- 二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]-苯甲酰氨} -4-亚甲基-戊二酸二甲 基酯与碱反应，形成⑶-2- {4-[2- (2,4-二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]-苯甲酰氨} -4-亚 甲基-戊二酸。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使得(S)-2-{4-[2-(2， 4- 二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]-苯甲酰氨} -4-亚甲基-戊二酸与碱金属碱反应，形 成⑶-2- {4- [2- (2,4- 二氨基-喹唑啉-6-基)-乙基]-苯甲酰氨} -4-亚甲基-戊二酸 碱金属盐。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，加入碱，直至pH值至少约为10。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过加入有机溶剂使得盐沉淀。
26.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述制备的抗叶酸化合物的(S)对映异构 体的对映异构纯度至少约为75%。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述制备的抗叶酸化合物的(S)对映异构 体的对映异构纯度至少约为90%。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述制备的抗叶酸化合物的(S)对映异构 体的对映异构纯度至少约为99%。
29.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的抗叶酸化合物以及药学上可接受的载体。
30.一种对选自异常细胞增生、炎症、哮喘或关节炎的病症进行治疗的方法，所述方法 包括将权利要求1所述的化合物给予需要治疗的对象。
全文摘要
本发明提供了制备下式所示的抗叶酸化合物的制备方法。本发明的方法可以特别有效地用来制备具有改进的生物利用率的化合物，制备特别适合用于药物组合物的化合物。根据本发明的方法制备的化合物能够有效地用来治疗多种病征，包括异常细胞增生，炎症、哮喘和关节炎。
文档编号A61K31/517GK101981014SQ200980112515
公开日2011年2月23日 申请日期2009年4月7日 优先权日2008年4月7日
发明者H·K·平普拉斯卡, K·霍瓦兹, M·列别杰夫 申请人:切尔西治疗公司