专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及螺环酰胺衍生物、其制备方法、含有所述螺环酰胺衍生物的药物组合 物、制备所述药物组合物的方法、所述螺环酰胺衍生物在治疗中的用途和用于制备所述螺 环酰胺衍生物的中间体。
背景技术：
针对多种肺部障碍包括慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的一线治疗通过使用支气 管扩张药来实现。毒蕈碱性受体拮抗剂(抗胆碱能药)为通过降低迷走神经胆碱能水平 (即COPD中气道收缩的主要可逆成分)来发挥其效力的支气管扩张药。β -肾上腺素受体 激动剂由于其能够功能性地拮抗支气管收缩药对多种介质(包括乙酰胆碱)的应答而也是 支气管扩张药。除改善肺功能外，这些药物也改善呼吸困难(气促)、生活质量和运动耐量且减少 恶化。多项临床研究已显示抗胆碱能药和β 2-受体激动剂的联合给药比单独组分中的任意 一禾中都有效(van Noord, J. Α. , Aumann, J-L. , Janssens, Ε. , Smeets, J. J. , Verhaert, J., Disse, B. , Mueller, A. &Cornelissen, P. J. G. ,2005。"Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPDEur. Respir. J.，vol 26，pp 214-222.)。对毒蕈碱性受体和β 2_受体都具有活性 (MABAs)的单一分子就效力和副作用分布而言可向COPD患者提供好于其它单一药物的额 外益处。而且，具有双重活性的分子就使用难易性和患者依从性(patient compliance)而 言也可提供好于单独疗法共给药的益处。与两种不同化合物相比，单一药物也可从制剂的 角度而言是有益的，其也在与另一种疗法联用的情况下提供了用于三重作用疗法的潜力。
发明内容
本发明第一个方面提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.
2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中Ar选自以下任意一种
3.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中L表示包含具有至多10个碳原子的烃 基链的连接基。
4.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中W表示CR27R28CR29R3q或V和Z独立表示键、CR37R38或CR39R40CR41R42,条件是当X表示0、S或S (0)。时，m、V和Z 使环中的所有杂原子被至少两个碳原子隔开； m = 0、1、2 或 3 ； ο = 1或2 ；和R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38, R39, R40、R41 和 R42 各自独立表示氢、甲 基或氟。
5.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中Y表示C0、C0NR43、S&或SO2NR44；和R43 和R44各自独立表示氢或甲基。
6.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中R1表示Cp6烷基、C3_8环烷基、苯基、5 至6元杂芳基环、具有至多10个原子且其中至多3个独立选自N、0或S的杂原子的稠合芳 族环或具有至多10个原子且其中至多3个独立选自N、0或S的杂原子的稠合杂芳基环，其 中所述环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基如权利要求1中就R1所述。
7.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括(a)当L1表示氢时，在碱存在下使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐反应， 接着除去保护基，式(II)化合物如下
8.—种药物组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀 释剂或载体。
9.制备权利要求8的药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求1的式(I)化合物 与可药用辅料、稀释剂或载体进行混合。
10.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
11.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病或病症的药物中的用途。
12.—种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，且所述第二活性成分选自PDE4抑制剂； 趋化因子受体功能调节剂；P38激酶功能抑制剂； 糖皮质激素；和非甾类糖皮质激素受体拮抗剂。
13.治疗炎性疾病或病症或降低炎性疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需 要的患者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及二氮杂螺[5.5]十一碳烷衍生物以及相关的化合物，其作为毒蕈碱性受体拮抗剂和β2-受体激动剂用于治疗肺部障碍。
文档编号A61K31/357GK102083839SQ200980112288
公开日2011年6月1日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年2月6日
发明者安德鲁·J·罗宾斯, 安德鲁·S·利斯特, 安德鲁·贝利, 尼古拉斯·D·金顿, 巴里·J·特奥巴尔德, 理查德·J·布尔, 莉莲·阿尔卡拉兹, 蒂莫西·约翰逊, 迈克尔·J·斯托克斯 申请人:帕尔梅根治疗(协同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司