专利名称：杂环甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作ROCK抑制剂的新型杂环甲酰胺衍生物及其盐。
背景技术：
Rho激酶(ROCK)是作用于Rho(Rhc)是小分子GTP结合蛋白)下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经识别了两种ROCK亚型-ROCK I和ROCK II。在多种生物过程(例如细胞骨架控制、细胞生长、细胞迁移、细胞凋亡、炎症等)中都有这些酶参与。目前为止，已经报道了在循环系统疾病的病变、肿瘤浸润、骨生成、神经退行性疾病、慢性炎症疾病等中均涉及到了这些酶的参与(例如，参见，Satoh H等人，Jpn. J. Pharmacol. 79, Suppl 1,211(1999) ；Kuwahara 等人，FEBS Lett 452,314-318(1999) ；Sawada N.等人， Circulation 101，2030—2033 (2000) ；Kataoka C.等人，Hypertension. 2002 Feb, 39 (2) 245-50 ； Imamura F.等人，Jpn. J. Cancer Res. 91，811-16 (2000) ；Iton K.等人，Nat. Med. 5,221-5(1999) ；Nakajima Μ.等人，Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 30，457-63 (2003)； Sun 等人’ J. Neuroimmunol. 180,126-134(2006) ；Salminen 等人’ Biochem. Biophys. Res. Commun. 371，587-590 (2008) ；Ikeda 等人，Am. J. Physiol. 293, G911-917 (2007)； Kolavennu 等人，Diabetes 57, 714-723 (2008) ；Schaafsma 等人，Eur. J. Pharmacol. 585, 398-406(2008))，并且最近已经研究了这些酶在软骨细胞分化和神经性疼痛等中的参与情况(例如，参见Guoyan W.等人，J. Biol. Chem. 279，13205-13214(2004) ；Tatsumi S, Neuroscience. 131，491-498 (2005) ；Ito 等人，Spine，32，2070-2075 (2008))。随着人们对ROCK在体内的多种作用的认识，已经广泛研究了能够抑制这些酶作用的多种化合物(R0CK抑制剂)(例如，参见W098/06433、W000/09162、W000/78351、 W001/17562、W002/076976、EP1256574、W002/100833、W003/082808、W004/09555、 W004/24717、W004/108724、W005/03101、W005/35501、W005/35503、W005/35506、 W005/58891、W005/74642、W005/74643、W005/80934、W005/82367、W005/82890、W005/97790、 W005/100342、W005/103050、W005/105780、W005/108397、W006/09889、W006/44753、 W006/5131U W006/57270、W006/58120、W006/71458、W006/72792、W006/105081、 W006/135383、W006/136821、W007/00240、W007/06546、W007/06547、W007/12421、 W007/12422、W007/26664、W007/42321、W007/60028、W007/65916、W007/84667、 W007/125315、W007/125321、W007/142323、W008/20081、W008/11557、W008/11560、 W008/20081、W008/36540、W008/49919、W008/54599、W008/77057、W008/77550、W008/77551、 W008/77552、W008/77553、W008/77554、W008/77555、W008/77556、WO W008/79880、 W008/86047等)，并且通常认为这些ROCK抑制剂对于高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、肺纤维化、间质性肺炎、肺动脉高压、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松、银屑病、多发性硬化症、糖尿病、泌尿器官疾病(例如，膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH))、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病变、自体免疫疾病、病毒感染、心肌保护等具有治疗效果。已公开的专利申请No. WO 93/08186公开了下式的化合物
权利要求
1.式[I]所示的化合物或其可药用的盐
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中在所述化合物中，R1为氢、卤素、可以被卤素或-OH取代的-0-低级烷基、或可以被低级烷基取代的氨基； R2为被可被取代的氨基取代的环烷基、杂环基团、或氨基低级烷基； X为CH或N ；Y为N或CR3，其中R3为氢、卤素或低级烷基； Z 为-0-或-NH-。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中在所述化合物中， R1为可以被卤素或-OH取代的-0-低级烷基；R2为被-NH2、-NH-低级烷基、-Ν(低级烷基)2、-NH-SO2-低级烷基或-NH-低级烷基-SO2-低级烷基取代的环烷基； X为CH或N ；Y为N或CR3，其中R3为氢、卤素或低级烷基； Z 为-NH-。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，所述化合物为6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺。
5.一种药物组合物，包含与可药用的载体或赋形剂混合的作为活性成分的权利要求1 所述的化合物或其可药用的盐。
6.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途，所述疾病为骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼或高眼压症。
8.—种ROCK抑制剂，包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分。
9.一种治疗和/或预防ROCK相关疾病的方法，包括对需要进行该治疗的患者施用权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
10.一种治疗和/或预防ROCK相关疾病的方法，包括对需要进行该治疗的患者施用权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼和高眼压症。
11.一种用于治疗和/或预防ROCK相关疾病的药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
12. 一种用于治疗和/或预防ROCK相关疾病的药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼和高眼压症。
全文摘要
本发明涉及新型杂环甲酰胺衍生物及其盐。更具体而言，本发明涉及用作ROCK抑制剂的新型杂环甲酰胺衍生物及其盐、包含该新型杂环甲酰胺衍生物或其盐的药物组合物、使用该新型杂环甲酰胺衍生物及其盐来治疗和/或抑制与ROCK相关的疾病的方法。
文档编号A61P19/00GK102159547SQ20098013681
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月18日
发明者久保聪司, 伊藤真二, 前田纯, 寺泽武志, 渡边英之, 石井野枝, 重永信次 申请人:安斯泰来制药株式会社