专利名称：三-环吡唑并吡啶激酶抑制剂的制作方法
三-环吡唑并吡啶激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请顺序号61/082，919 (2008年07月23日提交)、 61/116，032 (2008 年 11 月 19 日提交)、61/140，100 (2008 年 12 月 23 日提交)和 61/163，152 (2009年03月25日提交)的优先权，将这些文献的内容完整引入本文参考。
背景技术：
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过禾呈(参见 Hardie，G 禾口 Hanks，S. The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego, CA :1995)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和 H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、 糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。激酶根据它们所磷酸化的底物分类成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸 /苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基元(例如， 参见 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991， 253,407-414 ；Hiles 等人 Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人 Cell 1993，73，585-596 ； Garcia-Bustos 等人 EMBO J 1994，13，2352-2361)。丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶C- θ (PKC- θ )是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的新的钙不依赖性PKC亚家族成员。几方面证据显示rac-θ在T细胞活化中具有主要作用。在T细胞的抗原刺激时，rac-θ、而非其他PKC同种型快速从细胞质易位至T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触部位，在那里它定位于称作中心超分子活化簇(cSMAC) 的区域中的 T 细胞受体(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83-86 ；Monks 等人，1998， Nature, 395 :82-86)。已经报道I3KC- θ选择性活化转录因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶观共刺激信号，导致IL-2启动子中的⑶观响应元件(CT^8RE)活化(Baier-Bitterlich等人， 1996，Mol. Cell.Biol. ,16 :1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394-3399)。 PKC-θ在T细胞⑶共刺激中的特异性作用突出显示在研究中，其中激酶-死亡 PKC- θ突变体或反义H(C- θ的表达以剂量依赖性方式抑制⑶3/^拟8共-刺激的NF- κ B 活化，但不会抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC同种型不会观察到这一结果 (Lin 等人，2000，Mol. Cell. Biol. ,20 :2933-2940) 据报道 PKC-θ 与 SMAC 重组由其 N-末端调节结构域介导并且是T细胞活化所必需的，因为超表达的HiC- θ催化片段不会易位并且不能活化NF- κ B,而H(C- θ催化结构域-Lck膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导(Bi 等人，2001，Nat. Immunol.，2 :556-563)。PKC- θ易位于SMAC显示由大量PLC- y /DAG-独立性机制介导，涉及Vav和 PI3-激酶(Villalki等人，2002，JCB 157 :253-263)，而I3KC-θ活化需要从几种信号传导成分中输入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002， J. Immunol.，169 :365-372 ；Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627-31634)。这些人 T 细胞中的生化研究从已经证实这种镁在T细胞功能中起关键作用的HiC- θ敲除小鼠的研究平台中得到。H(C- θ -/"小鼠是健康和能育的、具有正常发育的免疫系统，但显示显著的成熟T细胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature，404 :402-407)。对TCR和TCR/Q^8共刺激的增殖响应得到抑制(> 90% )，因为存在对抗原的体内响应。与人体T细胞研究一致，转录因子AP-I 和NF- κ B活化被消除，导致I L-2产生和IL-2R增量调节严重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB, 20, 2933 ；Courdonniere, 2000,97, 3394) 更近来，在I3KC- θ -缺陷小鼠中的研究已经显示H(C- θ在自身免疫疾病的小鼠模型研发中的作用，包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD) (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人，2006 ；和Anderson等人，2006)。在这些模型中， PKC- θ -缺陷小鼠显示与自体反应的T细胞发育和效应子功能显著缺陷相关的疾病严重性显著性降低。除在T细胞活化中的作用外，据报道HiC- θ介导佛波醇酯-引起的存活信号， 它防止T细胞发生!^as-和UV-诱导的细胞凋亡(Villalki等人，2001，J. Immunol.，166 5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 :37246-37250)。这种促存活作用是所关注的，因为人已经对染色体10(10pl5)即与突变相关的区域进行了 I3KC-θ基因作图，从而导致T细胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192-196)。
toon] 体内rac-θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遇到的病原体的类型。 PKC- θ缺陷小鼠引起正常Thl和细胞毒性T细胞-介导的对几种病毒感染和原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)的应答并且有效清除这些感染(Marsland等人， 2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- θ 缺陷小鼠不能代偿正常 ι2Τ细胞对寄生虫巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)和一些过敏原的应答(Marsland等人，2004 Jalek-Ardakani等人，2004)并且不能清除单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。 在一些情况中，显然HiC- θ在T细胞活化中的要求可能被绕过并且这种情况可能涉及将来自先天性免疫系统或直接来自病原体相关分子模式(PAMPs)形式的病原体细胞的其他信号提供给T细胞(Marsland等人，2007)。 更近来，在I3KC-θ -缺陷小鼠中的研究已经显示H(C-θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括发性硬化、风湿性关节炎和炎性肠病。在所有检验的情况中，HiC-θ -缺陷小鼠显示与新发现类型T细胞Thl7细胞发育显著缺陷相关的疾病严重性显著降低 (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan 等人，2006 ；Healy 等人，2006 ；Anderson 等人，2006 ； Nagahama等人，2008)。I3KC-θ由此显示是自身免疫环境中病原体自体反应的Thl7细胞发育中必需的。这些观察结果支持如下观念靶向HiC-θ提供靶向自身免疫T细胞应答方式，从而原理许多T细胞应答(例如对病毒感染)接触。除在T细胞活化中的作用外，PKC-θ介导佛波醇酯引起的存活信号，它防止T细胞的 Fas-和 UV-诱导的细胞凋亡(Villalba 等人，2001，J. Immunol.，166 :5955-5963 ； Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。这种促存活是所关注的，因为已经对第10条染色体进行了人I3KC-θ基因作图(10ρ15)，即与导致T细胞白血病和淋巴瘤突变相关的区域(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192-196)。这些数据一起显示I3KC-θ是炎症疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病的治疗干预中的富有吸引力的靶标。因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在需求。特别地，期望研发用作
PKC-θ抑制剂的化合物，特别是对得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治疗而 、言。发明概述本发明一般提供用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物由结构式I表示
权利要求
1.由如下结构表示的化合物
2.权利要求1的化合物，由如下结构式表示
3.权利要求1或2的化合物，有如下结构式表示或其药学上可接受的盐，其中R1 为-H、卤素、-OR'、-N(R' )2、-C(0)0R'、-C(0)N(R' )2、_NR' C(O)R'、-NR' C(O) OR'、-CN, -NO2、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基团或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基团；Ii2 为-H、卤素、-CN、-N02、-OR'、-N(R' )2、-C(O)OR'、-C(0)N(R' )2、_NR' C(O) R'、-NR' C(O)OR'、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基团或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基团；环B为任选地与芳族或非芳族环稠合的6-元单环杂芳族环；且环B任选地被一个Y取代且独立地进一步任选和独立地被一个或多个J。取代；
4.权利要求3的化合物，由如下结构式表示
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基团或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基团；且R2为-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基团或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基团。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中 R2 为-H。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中 R1为-H、卤素或Cl-ClO卤代烷基。
8.权利要求1、2、3、4、5或7任一项的化合物，其中该化合物由如下结构式表示
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中环B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、批啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中环B任选地被一个Y取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中环B是吡啶基、批嗪基、嘧啶基、异喹啉基、、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中环B任选地被一个Y取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中环B为任选地被一个Y取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代的吡啶基。
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中环B为任选地被一个Y取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代的吡嗪基。
13.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、 吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、 氮杂双环戊基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、二氮杂双环己基、二氮杂双环庚基、氮杂环丁烷基、异二氢吲哚基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂双环辛基、二氮杂双环壬基、二氮杂双环癸基、硫杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环辛烷基，其中环各自任选地被一个Z取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
14.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C选自环己基、二氮杂双环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、批唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂双环庚基、 二氮杂双环辛基、喷哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，其中环各自任选地被一个Y取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
15.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C选自环己基、3，8-二氮杂双环[3. 2. 1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5 二氮杂双环庚基、二氮杂双环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、八氢批咯并[l，2-a]吡嗪基和氧杂氮杂环庚烷基，其中环各自任选地被一个Z取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
16.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基， 其中环各自任选地被一个Z取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
17.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C由选自下组的结构式表示
18.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C由选自下组的结构式表示
19.权利要求18的化合物，其中环C由如下结构式表示
20.权利要求11或12任一项的化合物，其中环C由选自下组的结构式表示
21.权利要求20的化合物，其中环C由如下结构式表示
22.权利要求20的化合物，其中环C由如下结构式表示
23.权利要求8-22任一项的化合物，其中 R1是卤素或Cl-ClO卤代烷基。
24.权利要求23的化合物，其中环B是被一个Y且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代的吡啶基。
25.权利要求对的化合物，其中 环B是被一个Y取代的吡啶基。
26.权利要求23-25任一项的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基，其被一个Z取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
27.权利要求沈的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基，其被一个Z取代。
28.权利要求8-22任一项的化合物，其中该化合物由如下结构式表示
29.权利要求观的化合物，其中环B是被一个Y取代且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代的吡啶基。
30.权利要求四的化合物，其中 环B是被一个Y取代的吡啶基。
31.权利要求观-30任一项的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基，其被一个Z取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
32.权利要求31的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基，其被一个Z取代。
33.权利要求8-22任一项的化合物，其中该化合物由如下结构式表示
34.权利要求33的化合物，其中环B是独立地和任选地和独立地被一个或多个J。取代的吡啶基。
35.权利要求34的化合物，其中 环B是吡啶基。
36.权利要求33-35任一项的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基，其被一个Z取代且独立地进一步和任选地被一个或多个Jb取代。
37.权利要求35的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基，其被一个Z取代。
38.权利要求8-22任一项的化合物，其中该化合物由如下结构式表示或其药学上可接受的盐，其中
39.权利要求38的化合物，其中该化合物由如下结构式表示
40.权利要求8-22任一项的化合物，其中该化合物由如下结构式表示或其药学上可接受的盐，其中
41.权利要求40的化合物，其中 T 是-CHNH2-或-NH-。
42.权利要求8-22任一项的化合物，其中该化合物由如下结构式表示
43.权利要求42的化合物，其中 T 是-CHNH2-或-NH-。
44.由选自表1的结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐。
45.组合物，该组合物包含权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
46.治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的方法，该方法包括对该受试者给予有效量的权利要求1-45任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
47.权利要求46的方法，其中蛋白激酶-介导的疾病是PKC介导的疾病。
48.权利要求47的方法，其中I3KC-介导的疾病是PKCθ介导的疾病。
49.权利要求48的方法，其中PKCθ介导的疾病是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖性或过度增殖性疾病。
50.权利要求49的方法，其中PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T-细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。
51.权利要求50的方法，其中PKCθ介导的疾病是自身免疫疾病。
52.权利要求51的方法，其中自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激
53.权利要求52的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
54.权利要求52的方法，其中自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
55.权利要求52的方法，其中自身免疫疾病是肠易激病。
56.权利要求49的方法，其中PKCθ介导的疾病选自T-细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的式(I)化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。本发明还提供了本发明化合物的制备方法。
文档编号A61P35/00GK102159574SQ200980136721
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者A·米勒, C·戴维斯, D·博亚尔, D·弗雷斯, G·布伦奇利, H·特温, J·斯塔德利, J-M·希门尼斯, L·塞蒂莫, P·科利尔, R·克内格特尔, S·杨 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司