专利名称：用于经调节的去同步化的刺激的装置和方法
技术领域：
本发明涉及一种用于经调节的去同步化的刺激的装置和方法。
背景技术：
当病人患有神经或精神疾病时，例如患有帕金森氏症、特发性震颤、肌张力障碍或强迫症，在大脑的局部区域(例如丘脑和基底神经节)上的神经细胞网络出现病变活动、诸如过分同步活动。在这种情况下，大量神经元建立了同步活动潜力，这就是说，参与的神经元过量同步兴奋。相反，在健康人群中位于大脑区域内的神经元兴奋的性质不同，例如以非相关方式。
在帕金森氏症患者中，病理性的同步活动使在其他大脑区域(例如在大脑皮层区域，如初级运动皮层)的神经元活动发生改变。在此，在丘脑和基底神经节区域上的病理性同步活动将其节律例如强加给大脑皮层的区域，从而最终使由这些区域控制的肌肉衍变成病理活动，例如有节律的颤抖(震颤)。
迄今为止，在药物治疗失败的情况下，过分强烈的神经元同步化的神经和精神疾病通过大脑电刺激进行医治。
发明内容
由前述背景技术，本发明提供了根据权利要求1的装置、根据权利要求16和17的其他装置以及根据权利要求18的方法。本发明具有优势的扩展和实施方案在从属权利要求中给出。
接下来，以实施例的形式结合附图对本发明进行详细说明。图中示出了 图1为操作过程中的一个实施例的用于经调节的去同步化的刺激的装置100的示意图； 图2A和2B为装置100的两个不同操作模式的示意图； 图3为操作过程中另一实施例的用于经调节的去同步化的刺激的装置300的示意图； 图4为刺激电极14的一个实施例的示意图； 图5为操作过程中具有刺激电极14的装置100的示意图； 图6为通过多个刺激接触表面而应用的特异电刺激的示意图； 图7为通过多个刺激接触表面而应用的电脉冲列的序列的示意图； 图8为一个电脉冲列的示意图； 图9为图6所示刺激的一个变化形式的示意图； 图10为图6所示刺激的另一个变化形式的示意图； 图11为操作过程中的一个实施例的用于经调节的去同步化的刺激的装置100的示意图； 图12A和12B为用于产生和应用非特异的视觉、听觉、触觉刺激和振动刺激的刺激单元的一个实施例的示意图；以及 图13为用于产生和应用听觉刺激的刺激单元的另一个实施例的示意图。
具体实施例方式图1中示意性示出了一种用于经调节的进行去同步化刺激的装置100。该装置100 由控制单元10、第一刺激单元11和第二刺激单元12构成。第一刺激单元11产生第一电刺激21，第二刺激单元12产生第二电刺激22。感觉到的第二刺激22指的是一个或多个来自视觉、听觉、触觉刺激和振动刺激组的刺激。控制单元10用于通过控制信号23和M来控制两个刺激单元11和12。
装置100特别能够用于治疗神经或精神疾病，例如帕金森氏症、特发性震颤、肌张力障碍、癫痫、由于多发性硬化症导致的震颤或其他病理性震颤、抑郁症、运动障碍、小脑疾病、强迫症、图雷特氏综合症、中风后的功能障碍、痉挛、耳鸣、睡眠障碍、精神分裂症、物质依赖、人格障碍、注意力缺陷综合症、注意力缺陷多动障碍、病态赌博、神经症、贪食症、疲劳综合症、纤维肌痛、偏头痛、丛集性头痛、一般头痛、神经痛、共济失调、抽动障碍或过度紧张以及其他病症。
前述疾病可以通过神经元的生物电通讯干扰导致，该神经元连接在一个特定回路中。在此，神经元集群持续不断地生成病变的神经元活动以及可能与此相关的病变的连通性(网状结构)。在此，大量神经元建立了同步活动潜力，这就是说，参与的神经元过量同步兴奋。另外，病变的神经元集群具有神经元的振荡活动，这就是说，该神经元节律性地兴奋。在出现神经或精神疾病的情况下，相关神经元连接的病变的节律活动的平均频率大约位于1至30Hz的范围，但是也可以在此范围之外。在健康人群中神经元兴奋的性质不同， 例如以非相关方式。
图1中示出了装置100在按照设定进行工作时的示意图。在该工作过程中，第一电刺激21作用到病人的大脑四和/或脊髓四上。在病人的大脑四和/或脊髓四中的至少一个神经元集群30具有上文所述的病变的同步神经元活动。为了产生并利用第一刺激21，可以使第一刺激单元10包括发生器单元13以及至少一个刺激电极14。发生器单元 13产生第一刺激21，该第一刺激通过适宜的连接导线传递到刺激电极14中。刺激电极14 在病人的大脑四和/或脊髓四中通过外科手术的形式这样定位，以对病变活动的神经元集群30给予第一刺激21，或者至少在大脑四和/或脊髓四的区域上、也就是使第一刺激 21由此发出经由神经系统进一步传递到病变活动的神经元集群30上。第一刺激21这样构成，即，该第一刺激抑制神经元集群30的病变的同步活动，或者干脆导致神经元集群30的去同步化。因为第一刺激21指的是治疗有效的电刺激，所以该第一刺激还被称作“特异”刺激。
第二刺激单元12产生视觉、听觉、触觉刺激和/或振动的第二刺激22。视觉或听觉的第二刺激22经由病人的眼睛或耳朵接收，并进一步传递到神经系统。触觉的第二刺激 22可以为压力和/或接触刺激，这样的刺激由位于病人皮肤中的受体来接收。对于这样的受体特别指的是Merkel细胞和Ruffini小体，这样的Merkel细胞和Ruffini小体用作是压力受体、而且特别是强度探测器；以及，上述受体还指的是Meissner小体和毛囊受体，这样的Meissner小体和毛囊受体用作是接触受体、而且特别是速度探测器。与以皮肤表面敏感度为特征的触觉第二刺激22不同的是，振动第二刺激22主要针对的是深度敏感度。振动第二刺激22可以由位于病人皮肤、肌肉、皮下组织和/或肌腱中的受体来接收。作为振动第二刺激22的受体，例如可以是能够促进震感和加速度的环层小体。
第二刺激22可以被病人有意识地察觉到，并且特别不会使病人不舒服。感觉到的的第二刺激22用于自身，也就是说没有在学习阶段(Lernphase)与第一刺激21产生下文所述的相互作用，对于神经元集群30的病态的同步神经活动没有或几乎没有产生去同步化或一致速度递减效应。因此，由第二刺激单元12所采用的第二刺激22还被称作“非特异”刺激。
为了应用第一和第二刺激21和22，可以使装置100以两种不同的操作模式进行工作。每种操作模式例如可以预先设定，或可以由控制单元10来选择。控制单元10根据所选择的操作模式来控制这两个刺激单元11和12。
在第一操作模式中，也被称作学习阶段，非特异的第二刺激22至少部分与特异的第一刺激21的应用在时间上紧密耦合而提供给病人，也就是说，第一和第二刺激21和22 在该第一操作模式中至少部分成对提供。病人的神经系统由此受到调节，也就是说，神经系统学会了，即使在没有使用特异的第一刺激21的情况下，也能够像对特异的第一刺激21那样地对非特异的第二刺激22做出反应。在第二操作模式中、即实际刺激阶段，这样运用使第一和第二刺激21和22不总是成对提供；而是在如此由第一和第二刺激21和22组成的对之间还单独应用非特异的第二刺激22。因为第二刺激22通过在第一操作模式中、也就是学习阶段实现的、对病人的神经系统的调节还达到了治疗效果，所以使对于治疗必不可少的到病人组织内的电流输入在第二操作模式中、即实际的刺激阶段得到降低。相对于通常的电大脑刺激，采用本发明装置100可以使电流输入例如减少达10倍或更多。
通过显著减少的电流输入，得到这样的优点使产生副作用的可能性显著降低。伴随使用越多的刺激电流，不仅目标区域、而且临近区域受到刺激的可能性也越大。由此就导致了一系列的、技术人员公知的、使病人局部明显不舒服的副作用。
相对于惯用的刺激方法，减少电流输入的另一个优点是对于刺激目的来说，伴随减少的电流输入还实现了发生器单元的明显更少的能量需求，该发生器单元通常植入到病人体内。因为电池的大小在尺寸上决定发生器单元的大小，所以发生器单元可以由此而设计得更小。这样使病人或相关人员由于外观原因而明显感觉更舒适。此外，还降低了发生器单元中的感染风险，该感染风险与发生器单元的大小相关。根据发生器单元的大小，在目前使用的发生器单元中感染风险占5 %，也就是说5 %的病人在植入发生器单元之后在发生器单元处、也就是包围发生器单元的组织会产生感染。通过显著减少的电流输入，最终可以使发生器大小例如这样最小化，即，使整个发生器单元能够放入到颅骨中的钻孔内。
在图2A和2B中举例示出了分别在第一和第二操作模式中应用第一和第二刺激21 和22的不同之处。在图2A中，上下分别示出第一时间段At1和第二时间段At2相对于时间t的分布，在这些时间段上产生第一操作模式中的第一刺激21和第二刺激22，并提供给病人。时间段At1和At2分别用矩形来表示。由图2A可知，在第一操作模式中，非特异第二刺激22的产生和应用与特异第一刺激21的产生和应用相关联。时间段Δ tl和Δ t2在学习阶段成对出现。病人的大脑四和/或脊髓四通过刺激21和22的成对应用而得到调节，也就是说在学习阶段之后(例如已经在两对或更多对的时间段At1和At2之后)，在没有附加的特异第一刺激21的情况下应用，非特异第二刺激22也能够产生与特异第一刺激21 —样的治疗效果。在学习阶段之前，非特异第二刺激22还不能产生治疗效果。
应用特异第一刺激21的时间段Δ、的耗时例如在30分钟和6小时之间，当然也可以在该范围之外。应用特异第二刺激22的时间段Δ t2的耗时例如在10分钟和6小时之间，当然也可以在该范围之外。例如在第一操作模式中，时间段与其各自对应的时间段At2重叠。该重叠时间At12例如可以占各个时间段At2的至少10%或20%或30%或 40%或50%或60%或70%或80%或至少90%或甚至100%。如图2A所示，在相互对应的时间段At1和At2中，时间段At2可以首先开始，当然可替换地，还可以使时间段At1先开始。在前后相邻的两对第一和第二刺激21和22之间包含一个时间间隔，该时间间隔的长度Δ tPause例如可以在3小时和M小时之间。时间段Δ、禾Π Δ t2、重叠时间Δ t12以及刺激时间间隔Atpause在刺激阶段都可以改变。学习阶段的耗时、也就是装置在第一操作模式中工作的时间可以预先设定，而且可以例如包括预设数量的成对时间段At1和At2。
接下来，对于在学习阶段中应用第一和第二刺激21和22的实施例进行说明。根据一个实施例，可以在时间段At1为6小时、At2为6. 25小时的过程中应用第一刺激21 和第二刺激22，其中，时间段At2提前于时间段At1 15分钟开始，因此两个时间段At1和 At2同时结束。在例如为6小时的时间间隔后，可以再重复这个过程。为了实现神经系统的快速学习和调节，可以使学习过程的数量、也就是第一和第二刺激21和22的成对供给数量相对于前述实施例进一步提高。由此可以使时间段At1和At2例如减少到3 和3. 125小时，其中，时间段At2提前于时间段At1 7.5分钟开始。在例如为3小时的时间间隔Δ tPause之后，可以再重新进行相耦合的刺激。
学习效果可能已经在相互耦合的第一和第二刺激21和22的两次应用之后进行调整。为了使对神经系统的调节设计得尽可能强大，并且在实际刺激阶段中使调节尽可能长久利用，例如可以在学习阶段、也就是在第一操作模式中执行10至50对应用。
在学习阶段，不是必须使每个时间段At2都与一个时间段At1相对应。例如，在一定数量的相互耦合的时间段At1和At2之后，可以插入一个时间段At1或At2，该插入的时间段没有与一个对应的时间段At2或At1耦合，并且在该插入的时间段中仅产生和应用了第一刺激21或第二刺激22。例如在第一操作模式中可以使时间段At2的至少50% 或60%或70%或80%或90%或甚至100%与一对应的时间段At1相耦合。此外，在第一操作模式中还可以使时间段At1的至少50%或60%或70%或80%或90%或甚至100% 与一对应的时间段At2相耦合。
在第一操作模式中进行的学习阶段之后，接着进行实际刺激阶段。对此，控制单元 10切换到第二操作模式中。例如在图2A中，上下分别示出时间段At1和At2相对于时间 t的分布，在这些时间段上产生并应用第二操作模式中的第一刺激21和第二刺激22。
在实际刺激阶段利用这样的事实，S卩，由于在学习阶段实现的对病人神经系统的调节，使非特异第二刺激22也具有治疗效果。与学习阶段不同的是，在此实际刺激阶段并不总是应用成对的第一和第二刺激21和22，而是总是重复地在时间段At2上仅应用第二刺激22，该第二刺激没有与第一刺激21的应用相耦合。例如在第二操作模式中，时间段
8Δ t2的至少10%或20%或30%或40%或50%或60%或70%或80%或90%没有对应于时间段At1，也就是说，总体上，时间段At1的数量在第二操作模式中小于第二时间段At2 的数量。根据一个实施例，在第二操作模式中，个别地还可以插入时间段At1，该插入的时间段没有与任何时间段△、相耦合。根据另一个实施例，例如还可以了解到，在第二操作模式中对于所有的时间段都没有时间段△、相对应。
由特异和非特异刺激21和22构成的对“P”以及单独应用的非特异刺激 “U”可以在第二操作模式中例如按照周期顺序进行处理，例如以这样的先后顺序 P-P-U-U-U-P-P-U-U-U-P-P-U-U-U-...。非特异第二刺激22单独产生的时间模式还可以是确定的、或随机的、或确定-随机混合的，例如可以选择这样的先后顺序p-p-u-u-u-p-p-u -U-U-U-U-P-P-U-U-U-P-P-U-U-P-P-U-U-U-U-U-P-P-U-U-U-· · · O 由装置100实现的刺激效应例如可以借助于测量单元进行控制。图3中示意性示出了包括这样一个测量单元15的装置300。装置300的其他组件与图1所示的装置100的组件相同。测量单元15接收到一个或多个由病人处测得的测量信号25，并能够将这些测量信号转换成电信号26，然后将电信号传递给控制单元10。特别地，通过测量单元15可以测量到被刺激的目标区域中的、或与神经元集群30连接的区域中的神经元活动；被刺激的目标区域中的神经元活动例如指的是图3示意性示出的神经元集群30的神经元活动。
测量单元15可以是植入到病人体内的一个或多个传感器。例如，脑深部电极、脑硬膜下或硬膜外电极、皮下脑电图电极和皮下或硬膜外脊髓硬膜下电极可以用作侵入式传感器。此外，待固定在周围神经上的电极也可以作为传感器使用。侵入式传感器例如可以是相同的电极14，这种电极也可以为第一刺激21的应用而使用。
测量信号25可以在提供特异第一刺激21之间的时间间隔中、而且特别还可以是在单独提供非特异第二刺激22的过程中被接收。只要对目标集群30的神经元活动进行测量，就能够计算出在定点的场电位的典型频率范围内的病变波的振幅，也就是说，例如对于不能运动的帕金森病人，能够计算出在Beta频率范围在10和30Hz之间的综合效率。在有效的刺激作用下使这个振幅降低。如果在第二操作模式中单独应用的非特异第二刺激22 的刺激效果减弱，并且测量振幅超过预设额定值，那么可以在第一操作模式中进行下一个学习阶段。然后再次在第二操作模式中进行实际刺激。
医生可以为每个病人单独设置临界值。可替换地，可以选择典型值作为用于临界值的预先设定值，例如，振幅的平均值加上两倍的频谱区域上的标准差，没有频率峰值，而且例如在70Hz以上。
对于侵入式传感器附加地或可替换地，还可以采用一个或多个非侵入式传感器， 例如脑电图(EEG)-电极，脑磁图(MEG)-传感器和肌电图(EMG)-电极。此外，例如还可以通过一个加速计来测量震颤频率范围内的病变振荡活动或运动衰退(在整体运动减弱的情况下)。如果超过震颤活动的预设值，或低于平均每小时活动(不包括晚上时间)的临界值，那么例如在第一操作模式中开始下一个学习阶段。
还可以考虑，使用两个用于控制第二操作模式的临界值。例如可以设定两个临界值4和As，利用这两个临界值对于由测量单元15测量到的、神经元集群30的病变神经元活动的振幅进行比较。临界值怂可以大于临界值As，并且示出这两个极限值的更近似值。如果Beta带活动的振幅超过值Α。那么由第二操作模式切换到第一操作模式，并进行新的学习阶段。
如果在第二操作模式中Beta带活动的振幅超过更精确的临界值As，那么并不切换到第一操作模式，而是使装置300保持在实际刺激阶段，但是要应用更多的由特异第一刺激21和非特异第二刺激22构成的对“P”。对此，例如可以略过仅由非特异刺激“U”构成的部分序列(-U-U-U-U-U-)，而跳跃到下一节具有由特异和非特异的刺激21和22构成的对 “P”的序列中。只要在第二操作模式中例如一定百分比的第二刺激22与第一刺激21共同应用，那么在超过临界值As时，对“P”的百分比就会增大到一定的百分比。作为示例，在第二操作模式中，第二刺激22作为对“P”与第一刺激21的共同应用占30%。在超过临界值 As时，该百分比例如可以增加20%至50%。随后，一旦Beta带活动的振幅再次低于另一个预设的临界值，那么百分比就再次返回到第二模式中的例如之前的30%。
病人还可以通过外部病人编程设备来控制从第二操作模式到第一操作模式的过渡。也就是说，如果例如震颤或运动衰减太强烈，那么病人可以在这个小的可手持的外部设备上按下按键。根据预先定义的模式，然后将控制单元10从第二操作模式切换到第一操作模式，也就是切换到新的学习阶段。在此预先定义的模式表示到第一操作模式的切换已经通过病人的第一次按键来完成。当然还可以由医生对装置100或300进行设定，首先根据每个预设时间间隔的按键的较少次数、例如每半小时3次按键，来实现到第一操作模式的切换。
为进行治疗控制，使装置100或300记录下按键的次数和时间点。医生能够通过由医生设定的外部编程设备读取到上述信息。
此外还可以在一个预设的时间段之后，从第二操作模式再切换到第一操作模式、 即学习阶段。对于这种切换模式，借助于测量单元15的治疗控制并不是必要的，也就是说， 这种切换模式既能够在装置100中实现，也能够在装置300中实现。
为了产生非特异第二刺激22，第二刺激单元12例如可以包括扬声器、光源(或图像源)和/或振动器。一般来说，第二刺激22应该足够强，从而能够使病人有意识地察觉到。然而这些刺激不能被觉得例如令人不舒服地强烈、有刺激性、甚至分散注意力。作为声音的第二刺激22例如可以是蜂鸣、嗡嗡声或旋律，这样的声音在时间段△ t2上由扬声器产生。如果采用视觉信号作为第二刺激22，那么这样的刺激例如可以是抽象的或具体的模式，这样的模式在时间段上或者是静态的，或者是随时间变化的，例如随风摆动的花、 在水中游的鱼、飞翔的鸟、冉冉升起的太阳等。触觉刺激或振动刺激可以是具有病人所察觉到的频率的振动，在时间段上该频率通过机械振动器产生。能够被察觉的振动刺激的频率可以在10至160Hz的范围内，或者此外还可以在触觉刺激的过程中具有明显较小的频率，例如小于1Hz。还可以采用触觉刺激和振动刺激的混合形式。触觉刺激和振动刺激例如可以由病人自己选择认为舒服的程度。此外，通过振动器还可以在时间段At2上对病人的皮肤产生轻微、舒适的按摩效果。
非特异第二刺激22可以从每个时间段Δ t2的开始到结束针对病人持续地进行处理。可替换地，在时间段At2上还可以包括应用间隔，例如在时间段At2上，可以使在确定的时间间隔内的第二刺激22通过其间的应用间隔进行处理。这样的时间模式还可以进行变化，例如随机的、或确定的、或随机-确定混合的。可以理解为，在每个时间段At2的至少60%或70%或80%或90%的时间上应用第二刺激22。CN 102186536 A
说明书
7/13 页 作为特异第一刺激21采用去同步的电刺激信号、或者至少使病变神经元的一致率降低的电刺激信号。第一刺激21可以借由刺激电极14而传递到病人的大脑四或脊髓四上，该刺激电极例如可以具有一个或两个或多个刺激接触表面，这些刺激接触表面在植入之后与大脑四或脊髓四的组织形成接触，并经由这些刺激接触表面应用第一电刺激21。
图4中示意性和示例性示出了一个刺激电极14。该刺激电极14由一个绝缘电极轴50和至少一个、例如两个或多个刺激接触表面构成，这些刺激接触表面插入到电极轴50 中。在本实施例中，刺激电极14包括四个刺激接触表面51、52、53、54。电极轴50和刺激接触表面51至M可以由一种生物相容性的材料制成。
此外，刺激接触表面51至M是导电的，例如由一种金属制成，并且在植入之后直接与神经组织形成电接触。在本实施例中，每个刺激接触表面51至M都可以由单独的引线55进行控制，并且能够经由引线55输送所接收到的测量信号。作为替换方案，还可以使两个或多个刺激接触表面51至M连接到同一根引线55上。
在图4中，刺激接触表面51至M设置成行和列。此外，刺激接触表面51至M设计成矩形。这种设计方案仅作为示例来理解。可替换这些方案地，还可以使刺激电极14包括任意数量N(N = 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12…)的刺激接触表面，这些刺激接触表面可以相互任意设置，并且具有任意的形状。
除了刺激接触表面51至54，电极14还具有参照电极56，该参照电极的表面可以大于刺激接触表面51至M的表面。参照电极56在神经组织的刺激过程中用于产生参照电压。可替换地，还可以采用刺激接触表面51至M中的一个以实现该目的。也就是说，可以在各个刺激接触表面51至M与参照电极56 (或者发生器单元13的外壳)之间是单极刺激，或者可以在不同的刺激接触表面51至M之间是双极刺激。
除了作为刺激电极的功能之外，电极14还可以在装置300的内部用作测量单元 15。在这种情况下，通过至少一个刺激接触表面51至M来接收测量信号。
刺激接触表面51至M能够通过电线或通过遥测连接与发生器单元13形成连接。
刺激接触表面51至M的多数量实现了，大脑四或脊髓四的不同区域通过各个刺激接触表面51至M而分别收到刺激。出于这个目的，例如可以使每个刺激接触表面51 至M通过各自的一根连接导线55与发生器单元13连接。这样就实现了，发生器单元13 对于每个单独的刺激接触表面51至M都产生一个确定的第一刺激21。刺激接触表面51 至M可以这样植入到病人体内，即，使应用在组织上的第一刺激21经由神经导线继续传递到位于大脑四和/或脊髓四中的不同的目标区域上。紧接着，借助于装置100或300，可以对大脑四和/或脊髓四中的不同的目标区域在相同的刺激时间段△、上、用可能不同的和/或时间错置的第一刺激21进行刺激。
由于刺激接触表面51至M的多数量，不仅使大脑四和/或脊髓四的不同的区域都能受到刺激，而且还可以采用其他刺激形式，作为其他刺激形式在使用过程中例如仅实现单独的刺激接触表面。根据一种设计方案，具有病变的同步和振荡活动的神经元集群 30借由刺激电极14对第一刺激21进行处理，该第一刺激在该神经元集群30中使受刺激的神经元的神经元活动的相位复位，所谓的重置。通过复位使受刺激的神经元的相位独立于当前的相位值而设置在确定的相位值上，例如0°。因此，病变神经元集群30的神经元活动的相位通过有针对性的刺激而得到控制。此外，由于刺激接触表面51至M的多数量还实
11现了，病变的神经元集群30在不同的位置上受到刺激。这样实现了，病变神经元集群30的神经元活动的相位在不同的刺激位置上于不同的时间点上进行复位。结果是，由此使病变的神经元集群30细分成多个亚细胞群，其中，病变的神经元集群的神经元首先是同步的且以相同的频率和相位进行活动；在图5中示意性示出了亚细胞群，这些亚细胞群用附图标记31、32、33和34来表示。在亚细胞群31至34的内部，神经元在相位复位之后继续同步和兴奋、而且继续具有相同的病理频率，但是每个亚细胞群31至34相对于它们的神经元活动而具有这样的相位，该相位被迫受到刺激。这意味着，各个亚细胞群31至34的神经元活动在其相位复位以后继续具有大致呈正弦曲线形式的相同的病理频率、但是不同的相位。
例如可以使刺激接触表面51至M这样植在病人的大脑或脊髓组织四之上或之内，即，由刺激接触表面51应用的第一刺激21刺激亚细胞群31并且其神经元相位复位；而由刺激接触表面52应用的第一刺激21刺激亚细胞群32并且其神经元相位复位。类似地， 对于刺激接触表面53和M同样适用于亚细胞群33和34。
由于神经元之间病变的相互作用，使具有至少两个亚细胞群的通过刺激产生的状态是不稳定的，而且整个神经元集群30很快接近一个完全去同步的状态，在该状态下产生不相关的兴奋。因此，所希望的状态、也叫做完全去同步化，在经由刺激电极14应用刺激信号之后并没有立即生效，而是通常设定在几个周期之后，或是甚至在不到一个周期的病理频率之内。
一个用于解释刺激结果的原理基于最终所希望的去同步化通过神经元之间的病变的增强的相互作用才实现。在此，利用一个自调整过程，该过程负责病变的同步性。同上实现了，由于整个集群30细分成具有不同阶段的亚细胞群31至34而导致了去同步化。与此相反，没有病变的增强的相互作用就不能实现去同步化。
此外，还能够通过具有装置100或300的电刺激而实现功能失调的神经元网络连接的重新调整，从而能够产生长久保持的疗效。所获得的突触重组对于神经或精神障碍的有效治疗具有重大意义。
如果采用其他类型的刺激信号来替换能够控制受刺激神经元的相位的刺激信号， 其他类型的刺激信号例如为持续采用高频率的高频率脉冲序列，那么典型地就不能够达到上述长久保持的疗效，而致使这样的原因是必须持续地且以相对较高的电流强度进行刺激。与此相反，对于在此所述的刺激形式，需要从外界引入到神经系统中的能量是很少的， 从而实现疗效。由于相对较少的能量输入到病人体内，而且通常很快实现刺激结果，因此借助于装置100或300能够使经常利用电神经刺激来消除的感觉迟钝和麻木(痛苦的感觉) 明显减少。
为了通过病变的同步的神经元集群30的亚细胞群31至34的阶段的时间延时的复位实现整个神经元集群30的去同步化，可以以不同的方式进行。例如，使神经元的阶段复位的刺激信号可以时间错置地经由不同的刺激接触表面51至M而传递到各个受刺激的神经组织上。此外，例如可以相位错置地应用刺激信号，或者应用具有不同极性的刺激信号，从而其结果仍然能够导致不同的亚细胞群31至34的阶段的时间错置的复位。
装置100例如可以在所谓的“开环”模式下进行工作，在该模式下发生器单元13产生预设的第一刺激21，并且该第一刺激经由刺激接触表面51至M传递到神经组织上。此外，装置100还可以扩展为图3所示的装置300，该装置显示为一种所谓的“闭环”系统。装置300此外还包括测量单元15，该测量单元提供一个或多个在病人处接收的测量信号26， 并且将这些信号进一步传递到控制单元10。
借助于测量信号沈可以实现需要受到控制的刺激。对此，控制单元10根据测量单元15接收到的测量信号沈而探测到一个或多个病变特征的存在和/或形成。例如，如上文所述，可以对神经元活动的振幅或数量进行测量，将振幅或数量与一个或多个预设的临界值进行比较，然后根据比较结果选择一个确定的操作模式。发生器单元13可以这样设置，即，只要超过预设的临界值就启动一个刺激或第一操作模式。此外，例如可以根据由测量单元15接收到的测量信号沈调整第一刺激21的强度。例如可以预设一个或多个临界值，并且在测量信号沈的振幅或数量超过一个确定的临界值时，对第一刺激21的强度进行调整。
此外还提供了，由测量单元15接收到的测量信号沈直接地或者也可以在一个或多个处理步骤之后作为第一刺激使用，然后将测量信号通过发生器单元13而传递到刺激电极14中。例如可以使测量信号沈加强，并且还可以在数学计算之后(例如测量信号混合之后)通过时间延迟、和线性和/或非线性计算步骤和组合而程序化，然后传递到刺激电极14中。在此，计算模式这样选择，即，对病变的神经元活动产生抑制作用，并且使刺激信号通过减弱的病变的神经元活动同样受到阻止，或至少使该刺激信号的强度明显降低。
图6中示意性示出了一种适合上述目的的刺激方法，该刺激方法例如能够通过装置100和300其中之一来实现。在此相互叠加地示出了分别通过刺激接触表面51至M应用的第一刺激21相对于时间t的分布图。图6中示出的时间区间示出了从时间段At1截取的一部分。所示的刺激能够延伸至时间段At1的结束。
在图6所示的方法中，每个刺激接触表面51至M都周期性地在各自的组织区域上提供第一刺激21，刺激接触表面51至M定位在这些组织区域上。每个刺激接触表面51 至M的第一刺激21重复的频率f21可以在1至30Hz的范围内，特别在1至20Hz的范围或 5至20Hz的范围或10至30Hz的范围，当然还可以小于或大于这些值。
根据图6所示的技术方案实现了，第一刺激21经由各个刺激接触表面51至M以一定的时间错置在各个刺激接触表面51至M之间提供。
例如，时间上按照先后顺序、并且由不同的刺激接触表面51至讨应用的第一刺激 21的开始可以推移时间ΔΤμ+1。
在具有N个刺激接触表面的情况下，在每两个先后连续的第一刺激21之间的时间延迟ΔTj,j 例如可以在周期l/f21的N分之一的范围内。那么在图6所示的实施例(N = 4)中，时间延迟ΔΤ」,μ为lA4Xf21)。
频率f21例如可以在目标网络的病变的有节律活动的平均频率的范围内。在神经和精神病症中，上述平均频率典型地在1至30Hz的范围内，当然也可以在此范围之外。对此要注意的是，在神经和精神病症中涉及到的神经元进行同步兴奋的频率通常不是恒定的， 而当然可以是变化的，此外，对于每个病人也分别表现出差异。
作为第一刺激21，例如可以采用电流控制或电压控制脉冲。此外，第一刺激21还可以是如图7所示的由多个单独脉冲210构成的脉冲列。脉冲列21可以分别由1至100 个、特别由2至10个带电的、电荷平衡的单独脉冲210构成。脉冲列21例如用作直至20 个或更多的单独脉冲列的序列。在一个序列内部，脉冲列21以在1至30Hz范围内的频率f21进行重复。
例如，图8示出了脉冲列21，该脉冲列由三个单独脉冲210构成。这些单独脉冲 210以频率f21Q进行重复，该频率在50至500Hz的范围内、特别在100至150Hz的范围内。 单独脉冲210可以是电流控制或电压控制脉冲，该单独脉冲由起始脉冲部分211和紧接着该起始脉冲部分的、与电流方向相反的脉冲部分212组成，其中，两个脉冲部分211和212 的极性还可以相对于图8所示的极性进行互换。脉冲部分211的持续时间213在1 μ s和 450 μ s之间的范围。在采用电流控制脉冲的情况下，脉冲部分211的振幅214在OmA和25mA 之间的范围，而在采用电压控制脉冲的情况下，该振幅在0至20V的范围内。脉冲部分212 的振幅小于脉冲部分211的振幅214。对此，脉冲部分212的持续时间长于脉冲部分211的持续时间。脉冲部分211和212以理想的方式这样界定，即，由它们传递的电荷在两个脉冲部分211和212上是等量的，也就是说，图8中用阴影示出的面积是等大的。由此产生的结果是，通过单独脉冲210精确地反映出，进入到组织中的电荷数量与从组织中除去的电荷数量相同。
图8中所示的单独脉冲210的矩形形状是一个理想形状。根据产生单独脉冲210 的供电情况会产生与理想形状存在偏差的形状。
代替脉冲形式的刺激信号，使发生器单元13例如还可以产生其他形式的刺激信号，例如时间上连续的刺激模式。上述信号类型及其参数仅作为示例来理解。当然还可以采用与上文给出的信号类型及其参数不同的信号及其参数。
以不同的方式和方法可以区别于图6所示的严格周期性的刺激模式。例如，在相互按先后顺序的第一刺激21之间的时间延迟Δ Tjj1不必总是等大。当然还可以在各个第一刺激21之间选择不同的时间间隔。此外，延迟时间还可以在对病人进行治疗期间进行改变。还可以使延迟时间根据神经信号的时间而进行调整。
此外，在应用第一刺激21期间还可以设有时间间隔，在该时间间隔期间没有刺激产生。例如在图9中示出了这样的时间间隔。该时间间隔可以选择任意长，特别是周期 T21( = l/f21)的整数倍。此外，该时间间隔可以在任意数量的刺激之后出现。例如，在长度 T21的η个按先后顺序的周期期间进行一个刺激，然后在长度T21的m个周期期间没有刺激而出现时间间隔，其中，η和m为整数，例如在1至10的范围内。该示意图或者周期性地持续，或者随机地、和/或确定地、例如混乱地修正。
与图6所示的严格周期性刺激模式不同的另一个实施方案是，按时间先后顺序的各个第一刺激21可以随机地、或确定地、或随机-确定混合地变化。
此外，例如在图10中所示，在每个周期T21上(或还可以在其他的时间步骤上)， 刺激接触表面51至M应用第一刺激21的顺序都可以变化。这种变化可以是随机的、或确定的、或随机-确定混合的。
另外，在每个周期T21上(或在其他的时间间隔中)，仅采用一定数量的刺激接触表面51至M用于刺激，并且参与刺激的刺激接触表面可以在任何的时间间隔上进行变化。 而且，这种变化可以是随机的、或确定的、或随机-确定混合的。
所有上述刺激类型都可以借由装置300并且以“闭环”模式进行。关于图9所示的刺激类型，起始时间和间隔时间的长度例如能够根据控制需要而进行选择。
如已经在上文结合装置300所述，装置300的“闭环”模式可以这样设计，即，由测量单元15从发生器单元13接收到的测量信号沈直接转换成电的第一刺激21，或还可以在一个或多个处理步骤之后转换成电的第一刺激，然后由刺激电极14来应用。在这种情况下，装置300不必一定包括至少两个刺激接触表面。在这种刺激下，从病人接收到的测量信号再次传递到病人体内，这种形式的刺激还可以主要通过仅一个刺激接触表面来实现，然而还可以采用任意较多数量的刺激接触表面。
上述“闭环”模式同样能够用于具有病变同步的且振荡的神经元活动的神经元集群的去同步化。
为了产生第一刺激21，可以使测量信号沈加强，并且还可以在必要时在数学计算之后(例如在测量信号混合之后)、通过时间延迟以及线性和/或非线性的计算步骤而将测量信号用作电刺激的第一刺激21。在此，计算模式可以这样选择，即，使病变的神经元活动受到抑制，并且使刺激信号伴随减少的病变的神经元活动而同样消失，或至少明显在强度上减弱。
接下来，对线性和非线性的处理步骤进行说明，通过这样的处理步骤，使借由测量单元15获得的测量信号沈在其传递到刺激电极14中之前能够程序化。在测量信号沈的非线性处理过程中，各个受刺激的亚细胞群中的神经元活动的相位并没有复位，而是通过影响同步化的饱和过程而使病变活动的神经元集群中的同步化受到抑制。
在对由测量单元15获得的测量信号沈的线性处理过程中，例如可以对测量信号 26进行滤波、和/或加强、和/或受到时间延迟冲击，然后再使如此处理的信号传递到刺激电极14中，并由刺激接触表面来采用。作为示例，测量信号沈借助于EE6电极而被接收， 并且在目标区域上再现病理活动。与此相对应，测量信号沈是正弦波，其频率在1至30Hz 的范围内。此外，例如还可以使测量信号沈的频率为5Hz。测量信号沈可以借助于带通滤波器以5Hz范围内的波段进行滤波，并且通过加强器这样加强，即，具有适宜于电大脑刺激或脊髓刺激的电平。然后，采用这样获得的加强的正弦波用来控制刺激电极14。
如果为了刺激采用多个刺激接触表面，那么可以使测量信号沈受到图6所示的时间延迟ΔΤ“+1的冲击，然后使测量信号再作为第一刺激21而传递到对应的刺激接触表面上。根据上述实施例，替换图6所示的矩形刺激信号21还可以采用频率为5Hz的正弦波。
接下来，根据一个实施例进行说明由测量单元15获得的测量信号沈怎样进行一个非线性过程、然后作为第一刺激21而用于电大脑刺激或脊髓刺激的。正如在线性处理过程中那样，测量信号沈也可以进行滤波、和/或加强、和/或受到时间延迟冲击。
起始点是刺激信号S (t)(第一刺激)的方程
权利要求
1.一种装置(100 ；300)，其包括-用于产生电的第一刺激的第一刺激单元(11)，所述第一刺激在向病人的大脑和 /或脊髓的传输过程中抑制病人的大脑和/或脊髓中的神经元的病变的同步活动；-用于产生视觉、和/或听觉、和/或触觉、和/或振动的第二刺激0 的第二刺激单元(12)；以及-用于控制所述第一和第二刺激单元(11、12)的控制单元(10)；其中， -所述第一和第二刺激01、22)的产生以选择的方式在第一或第二操作模式中进行；以及-所述控制单元(10)这样控制所述第一和第二刺激单元(11、1 ，即，在第一操作模式中，至少60%的第二刺激0 的产生在时间上与所述第一刺激的产生相关联，而在第二操作模式中，至少60%的第二刺激0 的产生在没有产生所述第一刺激的条件下而实现。
2.根据权利要求1所述的装置(100;300)，其中，在第一操作模式中，至少80%的第二刺激0 的产生在时间上与所述第一刺激的产生相关联，和/或在第二操作模式中， 至少80%的第二刺激0 的产生在没有产生所述第一刺激的条件下而实现。
3.根据权利要求1或2所述的装置(100;300)，其中，所述第二刺激0 就其自身单独而言并没有对大脑和/或脊髓中的神经元的病变的同步活动产生抑制作用。
4.根据前述任意一项权利要求所述的装置(100；300)，其中，所述第二刺激0 能够被病人有意识地感知到。
5.根据前述任意一项权利要求所述的装置(100；300)，其中，所述第一刺激单元(11) 包括至少一个用于向病人的大脑和/或脊髓传输第一刺激的电极(14)。
6.根据前述任意一项权利要求所述的装置(300)，其中，所述装置(300)包括用于接收测量信号06)的测量单元(15)，所述测量信号反映神经元的病变的同步活动。
7.根据权利要求6所述的装置(300)，其中，在所述测量信号06)超过预设的第一临界值的情况下，所述控制单元(10)在第二操作模式中使在时间上与所述第二刺激02)的产生相关联而产生的所述第一刺激的数量增加。
8.根据权利要求6或7所述的装置(300)，其中，在所述测量信号06)超过预设的第二临界值的情况下，所述控制单元(10)从第二操作模式转换到第一操作模式中。
9.根据权利要求7和8所述的装置(300)，其中，所述第一临界值小于所述第二临界值。
10.根据权利要求6至9中任意一项所述的装置(300)，其中，所述第一刺激单元(11) 将所述测量信号06)设为第一刺激(21)，或者将所述测量信号06)在经过继续处理之后设为第一刺激01)。
11.根据前述任意一项权利要求所述的装置(100；300)，其中，所述第一刺激在第一时间段(At1)上产生，所述第二刺激02)在第二时间段(At2)上产生，其中，在第一操作模式中，至少60%的第二时间段(At2)分别与一个第一时间段(At1)在时间上重叠。
12.根据权利要求11所述的装置(100;300)，其中，各一个第一时间段(At1)与各一个第二时间段(At2)的重叠时间(At12)占第二时间段(At2)的至少10%的时间。
13.根据前述任意一项权利要求所述的装置(100；300)，其中，所述第一刺激分别为电脉冲(210)序列。
14.根据前述任意一项权利要求所述的装置(100；300)，其中，所述第一刺激单元(11) 包括多个用于向病人的大脑和/或脊髓传输所述第一刺激的刺激接触表面(51、52、 53、54)，所述第一刺激这样构成，即，在向具有病变同步且振荡的活动的神经元集群传输的过程中，所述第一刺激使神经元集群的振荡活动的相位复位。
15.根据权前述任意一项权利要求所述的装置(100；300)，其中，所述装置(100 ；300) 包括编程设备，通过所述编程设备使病人实现从第二操作模式到第一操作模式的转换。
16.一种装置(100 ；300)，其包括 -用于产生电的第一刺激的第一刺激单元(11)，所述第一刺激在向病人的大脑和 /或脊髓的传输过程中抑制病人的大脑和/或脊髓中的神经元的病变的同步活动；以及-用于产生视觉、和/或听觉、和/或触觉、和/或振动的第二刺激0 的第二刺激单元(12)，所述第二刺激能够被病人有意识地感知到；其中，-在学习阶段，所述第一和第二刺激(21、2幻在时间上相关联地传输给病人，并由此对病人的神经系统进行调节，从而导致，在没有第一刺激的情况下，所述神经系统在第二刺激0 的传输过程中产生出与在第一刺激传输时一样的反应；并且，-在紧接着学习阶段的刺激阶段，在没有第一刺激的情况下，所述第二刺激02) 至少部分地传输给病人。
17.一种装置(100 ；300)，其包括-用于产生电的第一刺激的第一刺激单元(11)，所述第一刺激在向病人的大脑和 /或脊髓的传输过程中抑制病人的大脑和/或脊髓中的神经元的病变的同步活动；以及-用于产生视觉、和/或听觉、和/或触觉、和/或振动的第二刺激0 的第二刺激单元(12)；其中，-所述第一刺激在第一时间段(At1)上产生，所述第二刺激0 在第二时间段 (At2)上产生；-所述第一和第二刺激01、22)的产生以选择的方式在第一或第二操作模式中进行；以及-在第一操作模式中，至少60%的第二时间段(At2)在时间上与一个第一时间段 (At1)至少重叠，而在第二操作模式中，至少60%的第二时间段(At2)没有与第一时间段 (At1)重叠。
18.一种方法，其中，-将电的第一刺激传输给病人的大脑和/或脊髓，其中，所述第一刺激抑制住病人的大脑和/或脊髓中的神经元的病变的同步活动；以及-将视觉、和/或听觉、和/或触觉的第二刺激0 传输给病人；其中， -所述第一和第二刺激01、22)的传输以选择的方式在第一或第二操作模式中进行；以及-在第一操作模式中，至少60%的第二刺激0 的传输在时间上与所述第一刺激的传输相关联，而在第二操作模式中，至少60%的第二刺激0 的传输在没有传输所述第一刺激的条件下而进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，在第一操作模式中，至少80%的第二刺激02)的传输在时间上与所述第一刺激的传输相关联，和/或在第二操作模式中，至少80% 的第二刺激0 的传输在没有传输所述第一刺激的条件下而进行。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中，所述第二刺激02)对于其自身的传输并没有对大脑和/或脊髓中的神经元的病变的同步活动产生抑制作用。
21.根据权利要求18至20中任意一项所述的方法，其中，所述第二刺激0 能够被病人有意识地感知到。
22.根据权利要求18至21中任意一项所述的方法，其中，接收到测量信号( )，所述测量信号反映神经元的病变的同步活动。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，在所述测量信号06)超过预设的第一临界值的情况下，在第二操作模式中使在时间上与所述第二刺激0 的传输相关联而传输的所述第一刺激的数量增加。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中，在所述测量信号06)超过预设的第二临界值的情况下，从第二操作模式转换到第一操作模式中。
25.根据权利要求23和M所述的方法，其中，所述第一临界值小于所述第二临界值。
26.根据权利要求18至25中任意一项所述的方法，其中，所述第一刺激在第一时间段(At1)上传输，所述第二刺激0 在第二时间段(At2)上传输，其中，在第一操作模式中，至少60%的第二时间段(At2)分别与一个第一时间段(At1)在时间上重叠。
全文摘要
本发明涉及一种装置(100)，包括产生电的第一刺激(21)的第一刺激单元(11)，第一刺激在向病人的大脑和/或脊髓的传输过程中抑制病人的大脑和/或脊髓中神经元的病变的同步活动；产生视觉和/或听觉和/或触觉和/或振动的第二刺激(22)的第二刺激单元(12)；以及控制第一和第二刺激单元(11、12)的控制单元(10)；其中，第一和第二刺激(21、22)的产生以选择的方式在第一或第二操作模式中进行；以及控制单元(10)这样控制第一和第二刺激单元(11、12)在第一操作模式中，至少60％的第二刺激(22)的产生在时间上与第一刺激(21)的产生相关联，而在第二操作模式中，至少60％的第二刺激(22)的产生在没有产生第一刺激(21)的条件下实现。
文档编号A61N1/36GK102186536SQ200980140942
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月17日
发明者彼得·塔斯 申请人:于利奇研究中心有限公司