专利名称：噻吩并[2，3-d]嘧啶的亚甲基胺以及它们作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及新的芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的疾病包括可通过拮抗腺苷k2a受体来改善的神经退行性障碍和运动障碍。
背景技术：
腺苷Ah受体腺苷是由机体内的所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(Al、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G. L. Journal of Biological Chemistry，1992，267，6451)。Al 禾Π A3 偶联成抑制型G蛋白，而Ah和A2b偶联成激动型G蛋白。Ah受体主要存在于脑中，在神经元和神经胶质细胞中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，于嗅结节、下丘脑和海马等区域中为中等水平至高水平)(Rosin，D. L. ；Robeva, Α. ；Woodard，R. L. ；Guyenet，P. G.； Linden, J. Journal of Comparative Neurology，1998，401，163)。在外周组织中，Ah受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中 (Gessi, S. ；Varani, K. ；Merighi, S. ；Ongini, E. ；Bores, P. A. British Journal of WiarmacOlOgy，2000，129，2)。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体内，Ah受体与多巴胺D2受体共区域，从而暗示了脑中腺苷整合和多巴胺信号传导的重要部位(Fink, J. S. ；Weaver, D. Ri ；Rivkees, S. Α.； Peterfreund,R. Α. ；Pollack,Α. Ε. ；Adler,Ε. Μ. ；Reppert,S. Μ. Brain Research Molecular Brain Research,1992，14，186)。神经化学研究已表明，A2a受体的活化可降低D2激动剂对其受体的结合亲和力。这种D2R与A2aR的受体-受体相互作用已在大鼠的纹状体膜制备物(Ferre，S.； con Euler, G. ；Johansson, B. ；Fredholm, B. B. ；Fuxe, K. Proceedings of the National Academy of Sciences I of the United States of America, 1991,88,7238)中以及在用 A2aR 和 D2RcDNA 转染的成纤维细胞系(Salim, H. ；Ferre, S. ；Dalai, Α. ；Peterfreund, R. Α. ；Fuxe, K. ；Vincent, J. D. ；Lledo, P. Μ. Journal of Neurochemistty,2000,74,432) 中得以阐明。在体内，用Ah拮抗剂药理学阻断Ah受体可在包括小鼠、大鼠和猴在内的多种物种中导致多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的 PC 中产生有益作用(Ikeda, K. ；Kurokawa, M. ；Aoyana, S. ；Kuwana, Y. Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。此外，已发现基因阻断Ah功能的Ah敲除小鼠在其暴露于神经毒素MPTP时对运动障碍和神经化学变化不大敏感(Chen，J. F. ；Xu,K. ；I Petzer, J. P. ；Steal,R. ；Xu, Y. H.； Beilstein, M. ；Sonsalla, P. K. ；Castagnoi, K. ；Castagnoli, N. , Jr. ；Schwarsschild, Μ.A. Journal of Neuroscience, 2001,121, RCl 43)。在人类中，已发现腺苷受体拮抗剂茶碱在PD患者中产生有益效果(Mally，J.； Stone, Τ. W. Journal of the Neurological Sciences，1995，132，129)。与此相一致，最近的流行病学研究已表明，高咖啡因消耗使人不太容易患PD(Ascheric), Α. ；Zhang, S. Μ.； Hernan, Μ. Α. ；Kawachi, I. ；Colditz, G. Α. ；Speizer, F. Ε. ；ffillett, W. C. Annals of Neurology, 2001, 50, 56) 0概括地说，腺苷Ah受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello, F. ；Bastia, E. ；Ongini, E. ；Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets,2000,4,635)。A2a受体拮抗剂是用于治疗成瘾的特别有用的疗法。滥用的主要药物(阿片制剂、 可卡因、酒精等)可直接或间接调节神经元(特别是含有高水平的A2a腺苷受体的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示施用A2a受体拮抗剂可减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“The Critical Role of Adenosine A2a Receptors and Gi β y Subunits in Alcoholism and Addiction ；From Cell Biology to Behavior，，(The Cell Biology of Addiction,2006, 第 291-316 页)以及乂印！^ P. Hack 和 Macdonald J. Christie 的 “Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence Therapeutic Implications",Neurobiology, 第15卷，235-274口003))。还可参见 Alcoholism :Clinical and Experimental Research(2007),31(8),1302-1307。A2a受体拮抗剂可用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。 Clinical Genetics (2000)，58 (1)，31-40 以及其中的参考文献。A2a受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的特别有用的疗法。A2a拮抗剂已知可在多种抑郁症模型(包括强迫游泳试验和大鼠悬尾实验)中诱导活跃性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为延长引起而不是由运动刺激效果引起。 Neurology (2003) ,61(增刊 6) S82-S87。A2a受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的特别有用的疗法。A2a拮抗剂已显示可抑制体内情绪 / 焦虑反应。Neurobiology of Disease (2007), 28 (2) 197-205o
发明内容
本发明包括式A化合物以及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
权利要求
1. 一种由式A表示的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐其中
2.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1是环丙基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、_唑基、异螺唑基、吡啶基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、吡咯基、苯并呋喃基、氟代苯基或苯基，其中所述呋喃基、噻唑基、噻吩基、嘿唑基、异Pf唑基、吡啶基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、吡咯基、苯并呋喃基或苯基任选用0Η、 0C(1_4)烧基、Cl、Br、-CN> F、CHF2> OCF3> C(1_4) 烷基或环丙基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中A1是H或-C (1-4)烧基；A2是-C(H)烷基、-C(1_6)环烷基、-CH2CH20Ra、-CORa、吡啶基、金刚烷基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选用最多三个选自Cl、F、Br、0C(1_4)烷基、0CF3、Ca_4)烷基和C(O)C (1-4)焼基的取代基取代；作为另一种选择，A1和A2可与它们连接的氮合在一起形成选自如下的杂环
4.根据权利要求3所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中 R1是环丙基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、Pl唑基、异_唑基、吡啶基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、吡咯基、苯并呋喃基、氟代苯基或苯基，其中所述呋喃基、噻唑基、噻吩基、嘿唑基、 异螺唑基、吡啶基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、吡咯基、苯并呋喃基、氟代苯基或苯基任选用 OH、OCH3> Cl、Br、-CN、F、CHF2, OCF3> CH3> CH2CH3、CH (CH3) 2、C (CH3) 3 或环丙基取代；A1是H或 C (1-4)烧基；A2是C(1_4)烷基、-CH2CH2OCH3、环丙基、金刚烷基或环己基；作为另一种选择，A1和A2可与它们连接的氮合在一起形成选自如下的杂环
5.根据权利要求4所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中 R1是环丙基；呋喃基，其中所述呋喃基任选用Cl、Br、环丙基、CH3> CH2CH3、CHF2或 CH(CH3)2取代；噻唑基，其中所述噻唑基任选用CH3取代；噻吩基，其中所述噻吩基任选用 C(CH3)3或-CN取代；噁唑基；异噁唑基；吡啶基，其中所述吡啶基用-CN或Cl取代；苯并 [1,3] 二氧杂环戊烯基；吡咯基，中所述吡咯基任选用CH3取代；苯并呋喃基；氟代苯基，其中所述氟代苯基任选用F取代；或苯基，其中所述苯基用CN、Cl、0CH3、CON(CH3)2、CH(CH3)2 或OH取代；A1 是 H、-CH3 或-CH2CH3 ；A2是-CH3、-CH2CH3> -CH2CH2OCH3、环丙基、金刚烷基或环己基；作为另一种选择，A1和A2可与它们连接的氮合在一起形成选自如下的杂环
6. 一种化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，所述化合物选自
7.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
8.一种治疗患有可通过拮抗受试者体内适当细胞中的腺苷Ah受体来改善的障碍的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
9.一种预防可通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷Ah受体来改善的障碍的方法， 所述方法包括在预计会引起可通过拮抗所述受试者体内合适细胞中的腺苷Ah受体来改善的障碍的事件之前或之后，给予所述受试者预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
10.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗或预防有效剂量的根据权利要求7所述的药物组合物。
11.根据权利要求9所述的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗或预防有效剂量的根据权利要求7所述的药物组合物。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍为神经退行性障碍或运动障碍。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述障碍为神经退行性障碍或运动障碍。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。
17.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍为成瘾。
18.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍为注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
19.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍为抑郁症。
20.根据权利要求8所述的方法，其中所述障碍为焦虑症。
全文摘要
本发明涉及一种新的式A噻吩并[2，3-d]嘧啶及其治疗和预防用途，其中R1和R2在说明书中进行了定义。所治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。
文档编号A61P25/30GK102245614SQ200980151304
公开日2011年11月16日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年10月13日
发明者A·王, B·C·舒克, D·查克拉瓦蒂, J·K·巴贝 申请人:詹森药业有限公司