专利名称：用于治疗的新型噻吩化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗特别是治疗患有涉及错误折叠或聚集形式蛋白质疾病的哺乳动物的新型取代的噻吩衍生物。
背景技术：
天然生物聚合物如蛋白质，通常具有有序构象如α-螺旋和β-片层 (beta-sheets)，这有助于生物聚合物的三维有序结构和特异功能。蛋白质结构对于蛋白质的功能是必要的；许多科学家已知，未折叠蛋白质可能不是功能性的。更重要的是， 近几年来更加意识到蛋白质错误折叠和错误汇集成例如淀粉样蛋白和其它病理形式的危险。错误折叠可将蛋白质从有用的改变成非功能性的、有害的或者甚至有毒的。人体的健康依赖于适当折叠的蛋白质，和淀粉样蛋白原纤维的体内沉积与许多涉及蛋白质构象的疾病有关，该疾病包括阿尔茨海默病，亨廷顿病，全身性淀粉样变性病和朊病毒病。 朊病毒病，即传染性海绵状脑病(TSE)，动物中的[例如牛海绵状脑炎(BSE)、搔痒病和慢性消耗性疾病(CWD)]和人体中的[克-雅氏病(CJD)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克 (Gerstmann-Straussler-Scheinker)疾病(GSS)、库鲁症]与正常细胞的朊病毒蛋白构象 (PrPc)转换为感染性致病性疾病相关的表示为押！^的同种型有关。蛋白质经常由于不同外部刺激导致改变其构象，导致病态的蛋白质构象改变的重要性已有详细记载。特别在使自然态不稳定的条件下，蛋白质可聚集成特征性原纤维状聚集体(已知为淀粉样蛋白原纤维)。与其自然态相比，这些富含片层的蛋白聚集体具有明显不同的构象。错误折叠的朊病毒蛋白甚至是自我繁殖(感染性的)，一种完全在错误折叠构象内编码的性质。慢性人体疾病严重影响着医疗保健体系。众所周知，迅速且准确的诊断工具对提供早期干预和治疗是必要的。象在例如阿尔茨海默病中，仅仅对症治疗是有用的，这些具有有限的疗效。目前不存在阿尔茨海默病或传染性海绵状脑病(TSEs)的死前分子诊断测试， 进行的临床诊断需要疾病进展严重。此外，还不存在有效的治疗，在例如阿尔茨海默病中的免疫治疗拥有很大希望。然而，没有捕获错误折叠蛋白质的可靠方法，监控治疗和疾病进展两者在有关大多数蛋白质错误折叠疾病的治疗中均是严重的缺点。在多项体外研究中已表明，淀粉样蛋白蚀斑、淀粉样蛋白原纤维和淀粉样蛋白状原纤维中错误折叠的蛋白质，与具有离子性或极性侧链的均低聚物、杂低聚物和聚合物中的由噻吩基、亚乙基二氧噻吩基(EDOT)、苯并噻二唑基、芴基和苯基的重复单元组成的共轭分子之间的亲合性。通过[W02005/109005]显示了胰岛素的淀粉样蛋白样原纤维与阴离子、两性离子和阳离子的聚噻吩及低聚噻吩之间的相互作用。在组织切片中已显示多种提及的低聚物和聚合物结合至淀粉样蛋白、ai3和PrP沉积[W02007/091973]。阴离子性的、更具体的是烷氧基磺酸盐衍生物，EDOT聚合物显示高的对淀粉样蛋白样原纤维的亲合性[Hamedi，M.等；Nano Lett. ； (2008) ；8，1736-1740]。此外，具有聚氧乙烯的取代聚芴和可替代的聚芴显示与体外淀粉样蛋白样原纤维强烈地结合[Tanaka，H.等；Nano Lett.； (2008)8,2858-2861]。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I)的单分散化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有涉及错误折叠或聚集形式的蛋白质疾病的哺乳动物，
权利要求
1.式(I)的单分散化合物，或者其药学上可接受的盐，其用于人或动物受试体的治疗处理，其中η为1、2、3或4 ； 各P独立地为0、1、2 ；各A为独立地选自亚噻吩基、亚苯基、亚芴基、苯并亚噻吩基、亚乙基二氧亚噻吩基、苯并亚噻二唑基和亚乙烯基的部分；所述部分任选地用1或2个基团R3取代； 各R1独立地选自H和噻吩基，任选地用1-3个基团R4取代；各R2、R3和R4独立地选自羟基、羟烷基、羟烷氧基、羟烷氧基烷基、羟基聚氧化烯基、烷氧基、烷氧基烷基、聚氧化烯基、羧基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氧基烷基、羧基聚氧化烯基、 烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烷氧基烷基、烷氧羰基聚氧化烯基、氨基、烧氨基、二烧氨基、氨烧基、烧基氨烧基、二烧基氨烧基、氨烧氧基、烧基氨烧氧基、二烧基氨烷氧基、氨基聚氧化烯基、烷氨基聚氧化烯基、二烷基氨基聚氧化烯基、氨烷氧基烷基、 烷基氨烷氧基烷基、二烷基氨烷氧基烷基、(氨基)(羧基)烷基、(烷氨基)(羧基)烷基、 (二烷氨基)(羧基)烷基、(氨基)(羧基)烷氧基、(烷氨基)(羧基)烷氧基、(二烷氨基)(羧基)烷氧基、(氨基)(羧基)烷氧基烷基、(烷氨基)(羧基)烷氧基烷基、(二烷氨基)(羧基)烷氧基烷基、(氨基)(羧基)聚氧化烯基、(烷氨基)(羧基)聚氧化烯基、 (二烷氨基)(羧基)聚氧化烯基、(烷氧羰基)(氨基)烷基、(烷氧羰基)(烷氨基)烷基、 (烷氧羰基)(二烷氨基)烷基、(烷氧羰基)(氨基)烷氧基、(烷氧羰基)(烷氨基)烷氧基、(烷氧羰基)(二烷氨基)烷氧基、(烷氧羰基)(氨基)烷氧基烷基、(烷氧羰基)(烷氨基)烷氧基烷基、(烷氧羰基)(二烷氨基)烷氧基烷基、(烷氧羰基)(氨基)聚氧化烯基、(烷氧羰基)(烷氨基)聚氧化烯基、(烷氧羰基)(二烷氨基)聚氧化烯基、酰氨基、酰氨基烷基、酰氨基烷氧基、酰氨基烷氧基烷基、酰氨基聚氧化烯基、酰烷氨基、酰烷基氨烷基、 酰烷基氨烷氧基、酰烷基氨烷氧基烷基、酰烷氨基聚氧化烯基、胼羰基、胼羰基烷基、胼羰基烷氧基、胼羰基烷氧基烷基、胼羰基聚氧化烯基、硝基、硝烷基、硝烷氧基、硝烷氧基烷基、硝基聚氧化烯基、氰基、氰烷基、氰烷氧基、氰烷氧基烷基、氰基聚氧化烯基、磺基、磺烷基、磺烷氧基、磺烷氧基烷基和磺基聚氧化烯基，或者任何两个一起采用的连接至同一噻吩环的 R2为亚烷基二氧基，任选地用磺烷基、磺烷氧基、磺烷氧基烷基或磺基聚氧化烯基取代，任何NH2基团可以任选地作为氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯或氨基甲酸9-芴基甲酯得到保护或者用生物素基部分取代；和任何烷基或亚烷基部分为C1-C6烷基或亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各A是独立地选自亚噻吩基、亚苯基和亚乙二氧亚噻吩基的部分；所述部分任选地用1或2个基团R3取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中ρ为0或1。
4.式(11)的单分散化合物，或其药学上可接受的盐
5.根据权利要求4所述的化合物，其中各R2、R3和R4独立地选自羧基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氧基烷基、羧基聚氧化烯基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烷氧基烷基、烷氧羰基聚氧化烯基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、氨烷氧基、烷基氨烷氧基、二烷基氨烷氧基、氨烷氧基烷基、烷基氨烷氧基烷基、二烷基氨烷氧基烷基、氨基聚氧化烯基、烷氨基聚氧化烯基、二烷基氨基聚氧化烯基、(氨基) (羧基)烷基、(氨基)(羧基)烷氧基、(氨基)(羧基)烷氧基烷基、(氨基)(羧基)聚氧化烯亚烷基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中各R2、R3和R4独立地选自羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、(氨基) (羧基)烷基和(氨基)(羧基)烷氧基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中各R2、R3和R4独立地选自羧基、羧烷基、烷氧羰基烷基、氨烷基、(氨基)(羧基)烷基和(氨基)(羧基)烷氧基。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中各R2独立地选自羧烷基、烷氧羰基烷基、氨烷基、(氨基)(羧基)烷基和(氨基)(羧基)烷氧基。
9.根据权利要求4-8任一项所述的化合物，其中各R4为羧基。
10.根据权利要求4-9任一项所述的化合物，其中ν为0。
11.根据权利要求4-10任一项所述的化合物，其中各ρ独立地为0或1。
12.根据权利要求4-11任一项所述的化合物，其中各u独立地为0或1。
13.根据权利要求4-12任一项所述的化合物，其中当u= ν = 0和ρ = 2时，R2不是羧乙基，优选不是羧烷基。
14.根据权利要求4所述的化合物，其选自
15.根据权利要求4-14任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐，其用于人或动物受试体的治疗处理。
16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐，其用于治疗患有涉及哺乳动物中错误折叠或聚集形式的蛋白质疾病的所述哺乳动物。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述疾病为淀粉样变性病。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中所述疾病选自由原发性淀粉样变性病、继发性淀粉样变性病、器官特异性淀粉样变性病和医原性胰岛素淀粉样变性病组成的组。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述器官特异性淀粉样变性病选自脑特异性淀粉样变性病。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中所述疾病选自由以下组成的组原发性淀粉样变性病，继发性淀粉样变性病，家族性或遗传性淀粉样变性病，2型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，传染性海绵状脑病如克-雅氏病、库鲁症、致死性家族性失眠症、 包涵体肌炎、牛海绵状脑炎和嗜刚果红血管病，心脏淀粉样变性病和医原性病症如胰岛素淀粉样变性病。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-15任一项所述的化合物，和任选的药学上可接受的缓冲液、稀释剂、赋形剂和/或载体。
22.根据权利要求21所述的组合物，其包括两种以上根据权利要求1-15任一项所述的单分散化合物的混合物。
23.一种用于治疗患有涉及错误折叠或聚集形式的蛋白质疾病的哺乳动物的方法，其包括将根据权利要求1-16任一项所述的化合物给药至所述哺乳动物。
24.一种用于治疗患有涉及错误折叠或聚集形式的蛋白质疾病的哺乳动物的方法，其包括将至少两种根据权利要求1-16任一项所述的化合物的混合物给药至所述哺乳动物。
25.根据权利要求23或M所述的方法，其中所述疾病为淀粉样变性病。
26.根据权利要求23或M所述的方法，其中所述疾病选自由原发性淀粉样变性病，继发性淀粉样变性病，器官特异性淀粉样变性病和医原性胰岛素淀粉样变性病组成的组。
27.根据权利要求23或M所述的方法，其中所述器官特异性淀粉样变性病选自脑特异性淀粉样变性病。
28.根据权利要求23或M所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组原发性淀粉样变性病，继发性淀粉样变性病，家族性或遗传性淀粉样变性病，2型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，传染性海绵状脑病如克-雅氏病、库鲁症、致死性家族性失眠症、 包涵体肌炎、牛海绵状脑炎和嗜刚果红血管病，心脏淀粉样变性病和医原性病症如胰岛素淀粉样变性病。
全文摘要
本发明涉及用于治疗与错误折叠和聚集的蛋白质有关的疾病的新型的取代噻吩衍生物。
文档编号A61P25/00GK102256959SQ200980151290
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月19日 优先权日2008年10月17日
发明者A·荷兰德, L·乔纳森, P·奥斯伯格 申请人:比奥克罗密克斯药业有限公司